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1、一.新药研发的总体趋势,趋势之一,全球药物创新投资力度继续保持快速增长全球批准上市新药有所增加中国医药工业发展势头良好,趋势之二,新药研发竞争激烈，研发投入不断增加极低的临床前成功率（5个/5000-10000个）极低的药品上市率（1个/5000-10000个）从研发到上市约需 8-12年的时间每个药品的平均研发费用约 8亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉每10个上市的药物，只有3个能够赢利大量专利药到期的压力,趋势之三.SFDA 推出一系列加强药品注册管理的重要举措,新修订的药品注册管理法（局令第28号）,新修订办法的核心,核心 鼓励创新、严格审评、规范研发强调-创新性、优越性、一致性强

2、化真实性、准确性、完整性突出公开性、公正性、公平性概括:创新药新 仿制药同 改剂型优 研究工作实,完善药品注册法规体系,新修订办法配套文件 中药注册管理补充规定(22条)药品注册现场核查管理办法(六章55条)药品注册特殊审批管理规定(22条)药品技术转让注册管理规(四章26条),健全药物研究技术指导原则体系,规范药品研发行为，提升研发整体水平“ICH”、FDA等指导原则的引入 应对药物全球同步开发，推进药品注册国际互认及标准协调工作 结合监管中发现的问题,不断提高对药品安全性的要求,药品研究技术指导原则,正式发布：79个化学药品：30个（另5个征求意见）中药：12个（另1个征求意见）生物制品：

3、26个综合学科：6个一般原则：5个,结合监管中发现的问题,为提高对药品安全性的要求,2008年结合过渡期品种的审评,相继发布的技术要求和指导原则:-化学药品注射剂基本技术要求-多组分生化药注射剂基本技术要求-已上市化学药品变更研究的技术指导原则-已上市中药变更研究的技术指导原则,国外参考指导原则,药审中心第一批国外参考指导原则上网公告（2009-09-25）全部为美国FDA发布的指导原则（含草案）,共计45个，-与创新药研发相关的指导原则28个-与仿制药研发相关的指导原则15个-与审评质量管理相关的指导原则2个,药审中心第二批国外参考指导原则上网公告（2010-01-27）均为美国FDA发布的

4、指导原则（含草案）,共计51个-原料及制备工艺相关指导原则1个-不同治疗领域指导原则34个-临床药理学及相关内容11个-临床研究进程中相关内容2个-管理程序3个,药审中心第三批国外参考指导原则上网公告（2010-11-10）均为美国FDA或欧盟发布的指导原则（含草案），共50个-不同治疗领域指导原则37个-临床研究进程中相关内容9个-与制剂相关的指导原则3个-管理程序方面1个,2009年药品注册申请受理情况,一.注册申请受理总体情况 2009年药品注册申请受理总量为6428件，其中，境内申请5128件，包括2336件新申请和2792件补充申请；境外申请1300件，包括新申请614件和补充申请6

5、86件。,表1 药品注册申请受理情况,附:2005年至2009年药品注册申请受理量比较,二.批准生产上市情况,2009年，按照新的药品注册管理办法规定，审评并批准了新药、改剂型、仿制药及进口药品注册申请共计792件，其中，化药批准上市药品548件，占80%；中药92件，占14%，且与以往相比批准数量明显降低；生物制品38件，占6%。批准境内生产药品678件，占全年批准生产上市药品的86%，进口药品114件，占14%。,表2 批准生产上市的药品,三.批准药品临床研究情况,全年共计批准1105个药品进入临床试验，其中境内申请785个，境外申请320个。批准了13个（1.1类）化药新化合物、1个（1

6、类）中药新有效单体和48个中药新处方（6类）进入临床试验。,表3 批准进入临床试验的药物,2010年1-6月 药品注册申请受理情况,-新药、按新药程序申报的注册申请:158件(包括:申报临床和申报生产)-仿制药:197件 批准:-新药、按新药程序:105件(26%)-仿制药:233件(59%)不批准率:56.3%,上述数据显示：-药品注册申报数量明显下降，特别是仿制药申报量大幅下降；-创新药和新药占批准总数的比例明显提高，-不批准率明显增高。结果表明：药品注册申报更加趋于理性，低水平重复现象明显减少，药品研发秩序逐步恢复正常，新办法实施基本实现预期目标，取得显著成效。,二.化学药品研发注册中的

7、几个关键问题,三大关键问题:强化药品注册的全过程管理 研究探索适应中国的DMF制度 积极推进药品标准的提高,关键问题之一:强化药品注册的全过程监管,注册前期-密切结合临床要求论证选题、立项的合理性,注意把握-创新药选题立项的基本思路,创新药研发目的-解决未满足的临床需求,创新药的立题,步骤一:调研-未满足的临床需求 1)对威胁生命的严重疾病,现有药物尚存在疗效和安全性问题 2)罕见疾病,尚无治疗药物 3)一般疾病,尚无治疗有效治疗药物;已有药物的疗效不理想或存在安全性问题;已有药物本身有缺陷,用药依从性差 4)影响患者预后的其他问题 5)新发现的疾病 6)对发病机制的新认识,可能需要治疗学的革

8、命性改变,例1.治疗胃食管反流性疾病(GERD)药物的研发过程例2.抗血小板药物氯吡格雷的上市例3.降血脂药物的研发历史,步骤二:确立-研发创新药的目标 1)优效:对于某种疾病已有一种或多种治疗药物有一定疗效,但疗效不强须研发优效新药基于新理论的创新药的研发目标多为优效.2)非劣效:创新药的总体疗效优于安慰剂并与已上市的疗效肯定的药物相近(非劣效),也是可以接受的.3)有效:对个别罕见病、威胁生命的难治性疾病以及某些新认识的疾病,可能尚无有效的治疗药物上市.此时,药物研发的目标可定为“有效”.这种“有效”是相对于安慰剂而言的.,4)作用机制互补:研发与现有药物作用机制互补的新药,在临床上用于联

9、合用药,以增强治疗效果和减少不良反应.5)增加临床用药的顺应性(依从性)-药物半衰期短,需每日多次给药-血药浓度波动大,引起明显的不良反应;-慢性病,需长期给药,仅有注射剂;-精神或神经疾病患者的认知功能降低-,创新药立题中存在的主要问题,误区一：没有以临床需求为导向误区二：没有考虑到临床需求的动态变化误区三：缺乏对目标市场的全面了解,误区一.没有以临床需求为导向,目前创新药物开发最大的误区：过多关注化学物质的创新,忽视临床应用价值。即没有针对临床需要解决的某个或某些具体问题进行研发。注意:如果一个治疗领域已有疗效突出、安全性好、价廉、易获的多种药物，创新药物应尽量避免选择这个适应症。,误区二

10、.没有考虑到临床需求的动态变化,注意：从目前的创新药审评技术要求和监管要求的趋势来看，未来一个创新药物在上市前的总的研发周期平均为1015年；10 15年间疾病谱的变化、临床治疗手段的变化可能很大，需要全面考虑。结论：需要对未来10 15年后的疾病谱的变化趋势、临床用药情况变化趋势做出前瞻性的预测，尽量避免开发未来会迅速萎缩的适应症市场。,误区三：缺乏对目标市场的全面了解,简单的追求常见病、大病种忽略了：-常见病、大病种虽然市场规模大，但竞争品种过多，可能已有多个垄断地位的产品。对一新品种来讲，除非在疗效等方面有明显的临床优势，否则有效市场未必大；-某些缝隙市场，属于“小领域、高增长”市场，品

11、种缺乏，反倒市场机会更大。,还要专注:目标适应症就诊率如何？产品定位如何？市场如何细分?市场独占性如何?已有治疗手段的疗效与安全性如何？已有治疗手段的治疗费用如何？目标患者对费用的敏感度如何？,注意把握-仿制药选题立项的基本思路,误导:已在国外上市已在国内上市-成为产品的立题依据 成了“基本安全、有效”的代名词,专注之一:已批准该药品上市的国家(地区)以及上市的年代-由于药品研发水平,审评标准的不均衡性,不同国家批准药品上市的条件有可能存在很大的差异;-早年研发的药品,其获准生产上市的支持性数据可能不足,特别是在未实施GLP、GCP前,研究数据的科学性、规范性、可靠性较差;,例1.富马酸XXX

12、X注射液 咪唑类缺血性脑血管疾病改善药，可改善脑功能，抑制脑梗死形成；改善脑缺血后的脑电波及恢复锥体束功能 1991年在韩国上市 仅有1篇文献报道,例2.注射用头孢XX 一代头孢,对各种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有良好的疗效,用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗。德国默克公司于1979年研发成功 后八十年代末仅在韩国及东南亚等国上市,专注之二:支持国外上市药品的临床研究数据 需要进行全面的资料查询:-原创公司-药理毒理研究资料-药理作用机制研究资料-该药品上市前、后的临床研究资料,包括药代动力学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据,特别是符

13、合GCP要求的随机、对照临床试验资料,包括安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果,统计分析问题,安全、有效性的结论,注意:-个案报道-小样本量的临床观察-专家报告 不能作为药品是否安全、有效的支持资料,专注之三:适应症问题-全面了解适应症 应获得国外上市药品的说明书;-明确临床治疗地位 需通过多种途径方式,全面了解有关适应症的现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向,目前临床认可及优先推荐的药物;-进行优势比较 应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较,了解仿制药品有何优势和特点,是否能满足临床的某中需求,明确研发的价值;,实例.氟氯西林钠阿莫西林(1:1)胶囊 原研:意大利ESSETI公司 进口

14、注册证号为X930045 有粉针剂（0.5g和1.0g）和胶囊（250mg和500mg）二种剂型 收载于英国药典,氟氯西林钠/阿莫西林复方制剂在开发初期的立题依据：氟氯西林钠-耐酸耐酶，可杀灭产-内酰胺酶金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌；阿莫西林-广谱青霉素，对多数革兰阳性菌及某些革兰阴性菌有抗菌作用。二者组成复方为利用氟氯西林杀灭产-内酰胺酶细菌的作用以及阿莫西林较为广泛的抗菌谱，旨在氟氯西林抑制-内酰胺酶的基础上充分发挥阿莫西林的抗菌活性。,因国内外抗生素多年临床使用和其他原因的变迁-革兰阳性球菌中已出现氟氯西林钠的耐药菌株，故该品抑酶活性远不如现有常用的-内酰胺酶抑制剂高。自从国际上开发出-内

15、酰胺酶抑制剂（如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素类抗生素组成的复方更已成为临床非主流处方。,CDE审评的结论:,1、对于仿制国内外已上市该类品种的注册申请-药学方面 应参考国内外新版药典中收载的质量标准，对申报药品及其使用的原料药进行全面详细的质量研究；尽可能与原研品种进行杂质和制剂学特性的对比研究。临床方面 应充分调研该品种的上市背景和目前的临床使用情况，以作为研发依据。临床试验不宜简单套用注册分类3或注册分类6的要求，而应针对组方立题和品种特点设计合理的临床试验方案，如：（1）入选标准应有明确规定，如病种的选择，应根据组方特点决定是否为产-内酰胺酶细菌引起感染的病例。（2）

16、对照药：建议选择目前临床广泛应用、公认有效的抗菌特点类似药物作为对照药。（3）疗效分析：因抗菌药物主要反映致病菌导致感染的疗效情况，故建议在ITT和PP分析基础上，需进一步分析有细菌学证据人群的疗效。为该组方的临床实际适用范围和治疗价值的评价提供数据支持。,2.对于已完成临床试验或已上市的品种，将根据其前期研究情况，以适宜的方式告知申请人继续开展相关临床研究，为后续评价提供信息。3.在该类复方制剂的临床适用范围、治疗价值和组方合理性的评价数据尚不十分充分的情况下，根据药品注册管理办法和相关审评原则，不支持目前继续开发该类复方的新剂型和新规格。,专注之四:被仿产品的研发动态 随着临床用药时间的延

17、长;暴露人群的增加;后续临床试验的进一步发展;重点观察:-无明显疗效-较大的毒性-撤市,实例:羟乙基淀粉系列产品 羟乙基淀粉是目前临床应用广泛的血容量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。羟乙基淀粉制剂至今已经历了三代产品：第一代-羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20 第二代-羟乙基淀粉200/0.5 第三代-羟乙基淀粉130/0.4,表.三代产品主要参数,羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20 存在的问题:,1.半衰期很长。烧伤等患者在应用后，药物在组织间隙存留时间长，组织渗透压长时间处于高渗而造成组织水肿长时间存在，导致一系列问题如感染、局部微循环障碍等；2.大量使用易造成肾功

18、能损害；3.变态反应发生率较高；4.抑制凝血功能等。CDE审评的结论:在当前已有更为安全有效的产品的情况下，羟乙基淀粉40/羟乙基淀粉20制剂已经不适宜继续在临床使用。请研究单位在进行相关产品研究开发时慎重考虑。,注册中期-注重风险-效益评估,药品生命周期的风险管理,风险管理应用于药品生命周期的各阶段用最小的管理成本获取最大的监管效果,风险评估,风险控制,风险交流,（药品研发与注册）,（药品生产）,（药品使用）,重点关注:强化“过程控制”与“质量源于设计”理念的引入 药品质量控制模式的变迁：,终点控制,过程控制,质量源于设计,FDA在非专利药的政策法规与技术要求中关于“质量源于设计”的倡议,Q

19、bD模式：在最初确定研发目标时就强化全盘设计的理念，通过系统的设计，预估出生产产品的质量，并严格生产过程以达到预期的药品质量。,QbD包括了以下步骤-,对新药研发与申报的影响,存在的主要问题:1)在研发过程中不够重视物料性质和工艺研究（特别是中试规模）2)申报资料中工艺研究的资料非常简单，无严格的控制参数，参数为点非范围，缺乏耐受性和粗放度 3)放大生产时未对工艺进行一系列的优化 4)难以保证大生产的药品质量与研发初期一致 5)导致分析方法与质量标准可能不再适用于实际生产的产品 申报资料与实际处方工艺不一致,注意:在药品设计与研制中突出全程控制,质量源于设计:通盘考虑、筛选优化、放大验证、确定

20、目标-药品及工艺过程控制:科学可行的制备工艺(GMP、SOP);有效的中间体的质量控制方法检验控制:药品质量标准(检验验证,终端控制),实例1.,羟乙基淀粉200/0.5原料药及制剂研究需关注的问题 原料药1、制备工艺 以支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得。,1）起始原料的控制：对玉米淀粉的来源和质量均应关注。建议通过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商。建议关注其农药残留情况、重金属情况、支化度情况（建议控制在95%以上），应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。2）水解过程的控制：关键工艺参数包括:浆液浓度、反应体系中酸浓度、反应

21、温度、反应时间等等，应结合具体制备工艺对关键工艺参数和工艺参数的控制范围进行系统的研究。分子量的控制是监测水解反应进程的重要指标。建议通过研究分子量和特性粘数之间的对应关系，确定采用特性粘数控制反应进程的可行性。,3）羟乙基化过程的控制：可通过控制物料量、碱量、羟乙基化剂量来控制取代度和取代方式，反应的温度和时间也与反应是否完全密切相关，应结合具体制备工艺进行系统的研究。4）精制过程的控制：粗品可以采用过滤、超滤、喷雾干燥或者活性炭吸附、重结晶、干燥等方式进行精制，可通过监测某些杂质的情况来控制精制过程。由于羟乙基淀粉200/0.5是通过水解、羟乙基化过程获得的一系列分子量产品的混合物，制备过

22、程的控制情况决定了产品质量情况，所以建议将生产过程及生产过程的控制作为其质量标准的附件，一并用于终产品质量的控制。,实例 2多组分生化药-依诺肝素钠药学研究的基本要求,依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过对猪肠粘膜肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得。制备工艺-猪肠粘膜肝素肝素季铵盐肝素苄酯碱解聚 酸中和醇沉淀精制脱色脱水干燥成品,增加:起始原料来源和质量的控制,1）使用已获批准上市的肝素钠作为起始原料应提供:-肝素钠原料药的批准证明文件、药品质量标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等-有关病毒灭活方法及其选择依据、病毒灭活

23、验证资料,-肝素钠原料药的杂质控制指标要明确。除应符合EP7.0和中国药典2010年版二部肝素钠的质量要求外5，还应按照国家局国食药监办2008142号文关于进一步加强肝素钠药品质量检验工作的通知中的要求，采用经过充分验证的分析方法检测多硫酸软骨素，制定合理的限度指标，并提供测定结果。-当肝素中含有过多高分子杂质，如硫酸软骨素、乙酰肝素或硫酸皮肤素等就会对肝素的解聚顺序等制备过程造成不利影响，而这些杂质可以硫酸皮肤素为指标性物质进行控制，含量应低于2.0%。,2）直接从动物组织分离提取肝素钠 除应按以上要求提供肝素钠的资料外，还应严格按照多组分生化药注射剂技术审评基本要求，从动物源头开始，严格

24、进行全过程的研究和控制，以保证最终产品的质量。,强化:工艺过程研究和验证,作为大分子多组分混和物类仿制药，在起始原料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所以本品的工艺研究和验证必须到位,并以最优的方式固化生产过程,1）应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提供充分的文献依据与试验依据，与文献不同的独创之处应重点详细说明并提供相关的研究数据。2）应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生产设备。,3）对于生产路线中各步反应条件、物料配比、中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制等应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监控方法与合理的质控指标，确定工艺关键步骤并

25、提供工艺参数控制范围。工艺关键点:-肝素季铵盐制备时,铵盐试剂的选择及投料量配比;-肝素苄酯的制备中酯化程度的控制等，可通过测定肝素苄酯或酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等;-解聚的力度控制.确定解聚用碱浓度、温度、时间、物料比的范围和要求，以便监控产品的分子量及其分布、末端结构和生物活性的变化;-精制、脱色的方法选择，程度的控制等;,重视:质量的控制和管理,应与原研药进行全面的质量对比研究。对比最好在同实验室进行同时同法比较。也可通过考察3批仿制品的质量，然后与EP7.0标准对比来确定仿制品与被仿品的质量一致性。,质量研究应全面规范，应符合相关技术要求。研究考察的范围除EP7.0已有的依诺肝

26、素钠质量标准所涉及的范围外，还应结合申报的工艺对相应的残留溶剂、残留试剂、关键中间体、副产物等潜在杂质进行研究。,重点-杂质谱研究 包括各种条件强制降解试验。鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性是保证多组分混合物药物有效性与安全性恒定的前提，故建议进行组分组成相似度的研究与控制。选择的分析方法均应按中国药典2010年版二部附录“药品质量标准分析方法验证指导原则”要求分别进行定性、限度或定量分析的方法学验证。,注意:两个重要的质控指标-分子量与分子量分布-抗a因子与抗a因子活性测定 应采用EP7.0已收载的方法，并参照生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则进行方法学验证 包括-线性、范围、

27、重现性、精密度、耐用性等考察 测定使用的标准品应与被仿制的依诺肝素钠具有同质性。,安全性研究:-过敏物质-降压物质-异常毒性等 注意:因不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取小鼠和豚鼠两种动物进行。,生化药物制备工艺控制的核心-全程控制 即：从源头到终产品，工艺过程控制与质量控制相结合。,实例 3 微生物药物质量的全程控制,制备工艺:生产菌种孢子制备种子制备发酵发酵液预处理及过滤提取及精制成品检验包装放行检验,源头控制:生产菌种(1)菌种来源、诱变、选育 诱变和筛选的手段;诱变剂的诱变处理;菌株传代的稳定性(2)菌种的特征鉴别、保藏:形态特征、培养特征、生理生化特征、细胞壁化学成分 判断生产

28、菌株的种属，明确菌株的各方面特征,过程控制:(1)发酵 培养基组成、温度、时间、质控方法，接种量等工艺参数;代谢曲线;最终发酵罐放罐控制参数等(2)提取 发酵液的预处理、提取工艺的详细过程，重点关注工艺过程除去发酵液中杂质的能力以及可能对主药质量产生的影响。(3)精制 主要中间体(滤液、解析液、脱色液、浓缩液、结晶液)的质量标准及检测方法,终端控制:质量特征化学结构不稳定、残存蛋白、同系物、异构体、降解物、致敏物质等杂质标准控制特点-异构体、高聚物、杂质吸收度、异常毒性、降压物质、抗微生物效价等储存条件-较一般化学合成药物要求苛刻有效期-较短的质量保障期限,实例 4 固体口服制剂的全程控制与工

29、艺验证,例:片剂 处方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁 制备工艺:干粉直接压片 原辅料过筛原辅料的混合与润滑剂的混合直接压片包衣,重点:各单元操作的控制,1)原辅料过筛 控制指标:-过筛的开始时间-结束时间-筛网的目数-环境的温湿度-筛网的完整性(过筛前和过筛后)关键工艺参数:粒度,2)混合 控制指标:-混合的开始时间-结束时间-环境的温湿度-含量均一性-含量-水分-密度-休止角-粒度 关键工艺参数:时间,3)压片 压片前-压片后-硬度试验-压片速度试验 控制指标:-外观-硬度-脆碎度-平均片重-片重差异-含量均匀度-崩解时间-水分关键工艺参数:压力、速度,4)包衣 对包衣混悬液进行取样

30、 控制指标:-环境温湿度-包衣处方-微生物限度对包衣样品进行取样 控制指标:-外观-厚度-长度-硬度-重量差异-平均重量-片重差异-崩解时间-水分关键工艺参数:进风温度、片床温度、转速,注册后期-强化临床研究过程监管-强化上市前生产现场的核查-强化上市前和上市后的衔接-要求体现处方工艺的规模和成熟性(重点关注),实例1.CDE发补、退审意见的案例,例1.发补意见:本品中试成品率太低,建议查找原因,并补充提供工艺验证资料-例2.退审意见:1)合成工艺中间环节控制太少;2)关键溶剂使用量不明确 例3.退审意见:本品采用过滤除菌及无菌生产工艺（万级下的局部百级无菌环境分装）来保障产品的无菌，但未进行

31、热压灭菌工艺的研究，提供的无菌生产工艺的验证资料不完全，制订的可接受的合格标准也过宽，故目前的无菌操作工艺的可行性不能保证。,例4.退审意见:外购原料质量控制对终产品的质量有重要影响，现提供制备工艺过于简单。例5.发补意见:请注意进行中试放大研究，临床研究用样品应在符合GMP条件的车间生产。例6.退审意见:样品制备场地发生变更未进行相应研究，无法确认其质量一致性。,实例2:CDE 电子刊物,关于新法规品种临床期间修改处方工艺的几点建议-药审中心审评管理与协调部,对一、二类药:此类药临床研究具有探索性强的特点，与此相适应，药学研究也就具有一定的阶段性。所以，此类新药在临床期间修改处方与工艺是符合

32、药品研究的一般规律的。如果在临床期间修改了处方与工艺，在研究时应注意根据处方工艺变更的具体情况进行必要的变更研究，以保证变更前后相关研究结果的可桥接性。并在后续的申报资料中提供与变更相关的详细研究资料。,对三、四、五类药:在申报生产时，除了一些已经过充分的研究验证基础上的、合理的微小变更（如已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)中所界定的I类变更）外，此类药品不应在临床期间对处方工艺进行修改。,对于6类(仿制药):在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究，在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床，从而避免在临

33、床期间修改处方与工艺。,首次明确生产规模问题:,对三、四、五类药:在申报临床前，研制单位就应对处方工艺进行比较深入的研究，根据处方工艺的复杂程度与既往对此类工艺的熟悉程度等进行必要的中试放大研究-工业化生产所用的工艺及流程、主要设备的操作原理等均一致-批量至少为工业化生产规模的十分之一,对于6类(仿制药)在申报临床前就应考虑到处方工艺的大生产可行性，按要求进行全面而深入的研究 在处方工艺基本成熟，保证在生产现场检查时能够顺利在生产线上生产出三批合格的样品后再申报临床,实例3.依诺肝素钠药学研究的基本要求,研究规模-应提供已研究生产的各批原料药的汇总资料（批号、批量、生产的时间与地点、质量概况等

34、）其中至少应有三批样品达到中试规模（中试生产的设备原理、生产流程等应与大生产一致，且批量不低于大生产商业批的十分之一）。,关键问题之二:研究探索适应中国的DMF制度,目前,SFDA:起草-药用原辅材料备案管理规定及其相关附件,国际上DMF制度状况,管理范围：原料药、辅料、药包材、化学中间体等，有些国家包括产品DMF管理方式：技术文档备案式管理，公开部分的信息供制剂企业选择原辅料时使用，非公开部分信息供药品当局在制剂审批和生产企业检查时使用管理特点：非强制性，自愿性质；不对DMF实施审查和批准；,国际DMF制度的特点,保护企业秘密，DMF分为公开部分和非公开部分，保护了企业的技术秘密提高审评效率

35、，药品管理部门对多个原辅材料的制剂引用有了提高效率的手段，企业通过直接引用DMF数据，减少了技术资料的重复申报动态延伸监管，可以通过技术文档对供应链实施延伸监管责任界定明确，制剂生产企业是真正责任主体，并有供应商审计责任,建立我国DMF制度的目标,我国药品DMF制度的构想,围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国的DMF系统。基本框架、管理方式和国际通用模式一致：自愿报送原则分为公开和非公开部分原则不单独进行实质审查和批准的原则按照CTD内容准备资料原则持有者授权使用原则变更控制的原则,我国药品DMF制度的基本内容,范围：包括原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品

36、的包装材料和容器。程序：按照要求提交符合CTD格式技术资料的过程。管理：CDE具体维护、操作和使用，并以相关技术指导原则规范具体品种范围的技术资料提交。使用：药品的技术审评和生产检查，制剂厂选择供应商。,中国药品注册通用技术文件,2010年9月30日 国家食品药品监督管理局发布化学药品CTD格式申报资料撰写要求 包括:-CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）-CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）-CTD格式申报资料撰写要求（原料药）-CTD格式申报资料撰写要求（制剂）,提示:重点专注-药包材研究及注册中存在的主要问题,药品包装材料和容器的组成：直接接触药品的包装材料和容器 外包装 附属

37、物（如给药器具、药棉、干燥剂等）,药品包装材料/容器的总体要求：能对原料药或制剂提供足够的保护和原料药或制剂具有良好的相容性材料本身在拟定的剂型和给药途径下 是安全的,实例1.CDE发补、退审意见案例,例1.退审意见:某片剂拟采用铝塑袋包装。但该药物易吸潮，首次服用开启后，剩余药片有吸潮的可能，但未结合产品特点选择适宜的包装材料，并未对研究结果进行综合分析.例2.退审意见:XXX氯化钠注射液补充申请拟增加五层共挤膜输液用袋包装,但未提供药品与包装袋的相容性试验资料,故现有研究资料不能支持改变包材的申请.例3.退审意见:某注射液，聚丙烯瓶装，原采用乙丙基橡胶塞，拟修订为氯丁基橡胶塞。但未提供变更

38、后的密封性研究以及新包装的稳定性研究资料.,例4.退审意见 某注射剂由玻璃瓶改为共挤输液袋包装,但忽略了生产工艺对变更后包装材料的适应性,未进行注射剂灭菌条件对包装材料的影响研究.例5.发补意见 本品包材变更后,稳定性考察设计不全面:-未考察产品同封口系统可能的相互作用-未与原包装系统下的稳定性进行对比,实例2.CDE“新药申报与审评技术”论文 化学药物包装材料(容器)的选择原则和方法的有关思考,实例3.CDE电子刊物注射剂产品直接接触药品的包装材料和容器的选择考虑,实例4.CDE“新药申报与审评技术”论文 药学研究资料综述撰写的基本考虑(二)-3.直接接触药品的包装材料或容器,实例5.CDE

39、电子刊物抗生素药物包装中丁基胶塞使用的有关问题,实例6.CDE 组织召开了“药品包材的法规、技术要求及相容性研究研讨会”(2010年7月9日)会议邀请了浙江药品包装材料检验中心、浙江省食品药品检验所药品包装材料室主任俞辉教授和美国百特公司的首席科学家Dennis Jenke先生，分别就“直接接触药品包装材料的法规和技术要求”和“药品与包装材料的相容性研究”进行了专题演讲。与会人员和专家就包材的选择，尤其是高风险品种包材的选择问题，如何从包材中获得可提取物，如何对可浸出物进行安全性评价等问题进行了深入的讨论。,总结关注点:,一.包材的合法来源及在药品贮存、运输、临床所有过程中的适用性-使用符合药

40、用要求、并已获得药品包装材料和容器注册证的包材;-包装容器的尺寸应与药品规格相匹配,不可用大体积的容器盛装小体积的药品;-输液用的塑料瓶、塑料袋必须由药品生产企业自行配套生产,不得外购;,二.包材的安全性 目前认为不合理的包材使用:-输液剂不宜采用聚氯乙烯(PVC)包材,其中的增塑剂(DEHP)可能对人的肝脏毒性和生殖毒性影响;PVC袋子吸附性强,会降低药物的含量;生产及焚化过程中会对环境产生影响.对血液制品(如红细胞保存液、血液保存液)例外.-已淘汰的包材:非易折安瓿、铅锡软膏管、软木塞产品、普通铝盖以及粉针剂的安瓿包装.-药用天然胶塞:已强制淘汰.,三.关于包材的保护作用-关注包材是否能在

41、有效期内为产品提供足够的保护，尽量避免外界因素（如光照、温度）对产品质量的影响 根据产品特点，需考虑的因素有光照、氧气的接触、溶剂的挥发、水蒸气的吸附以及微生物污染等,避光：可考虑选择不透明、棕色包装容器 防止微生物污染：保证包装容器的密封性和完整性 避免氧气以及水蒸气的渗透：要考虑包装材料的可渗透性（如LDPE瓶），封口系统的密封性等-液体制剂,应特别关注容器密封性试验是否符合要求;-液体产品采用半透性容器,加速试验应考察其失水性,还需关注选用单剂量包装/多剂量包装的合理性.,四.关于包材的相容性-药物和包材/容器之间不应发生不良的相互作用，或者即使发生了相互作用，对于包材/容器以及药物本身

42、引起的变化不至于引发安全性的担忧。eg：塑料包装材料中抗氧剂、增塑剂、催化剂、引发剂可能会有迁移的可能，尤其是对于液体制剂而言，需考虑迁移或渗出量的影响,-对含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂,应根据迁移试验结果,评价包装材料中的成分是否会渗出至药品中,引起质量变化.并根据吸附试验结果评价是否会因包材的吸附/渗出而引起药品浓度的改变,产生沉淀;-对于高风险品种(经口、鼻吸入制剂、注射剂、眼用制剂等)应特别注意相容性试验.使用丁基胶塞的头孢类注射剂必须进行相容性试验.,相互作用研究,迁移试验：考察在选定的贮存条件下，包装材料中的成份是否会渗出到产品中，具体渗出的成份以及渗出量。通常可先用提取试验

43、进行预测。提取试验：将一定量的包材（为了增加表面积，通常是切割成小块），置于制剂所用的溶媒系统中（也可选用更强的溶剂系统），在较高温度下（为了提高提取速率），放置一定时间，分析提取液中的成份。吸附试验：如需重点关注影响产品性能的防腐剂、抗氧剂、稳定剂的吸附以及主药的吸附 具体可参见药品包装材料与药物相容性试验指导原则,五.关于包材与灭菌工艺的适用性-对于无菌制剂,应根据特定的处方选择最佳灭菌方法,再选择包装材料,不能因包装材料的热不稳定性,而作为不使用具有高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由.现阶段无菌制剂通常采用的塑料材质包装容器的耐热性情况如下:塑料瓶包装一般是聚丙烯(PP),可采用过度杀灭

44、法;聚乙烯(PE)材料的塑料瓶,只能耐受残存概率法的灭菌条件;多层共挤袋(三、五层),如为聚丙烯(PP)膜,一般可采用过度杀灭法;如为聚乙烯(PE)膜,则只能耐受残存概率法的灭菌条件.,六.关于临床适应性 应重点评价所使用的包材是否能满足临床应用的需求.如果使用定量给药系统,如滴管、笔式注射剂、干粉吸入器等,须评价给药剂量的可重复性及准确性.,关键问题之三:积极推进药品标准的提高,重点关注:新版药典对杂质控制 的最新进展CDE对杂质研究 的最新要求,2010版中国药典落实了2000个品种的标准提高,1.坚持科学、实用、规范的原则;2.坚持质量可控的原则-重点解决质量标准老化,标准对产品质量不可

45、控的问题;3.坚持标准先进性的原则-淘汰落后的标准与工艺;4.坚持标准发展国际化的原则-注重新技术和新方法的应用,积极采用国外药品标准的先进方法;,2010年继续开展1676个药品标准的提高工作,重点是完成国家基本药物，包括民族药及中药注射剂等高风险品种的标准提高工作；拟将标准提高工作列入我局“十二五”规划，争取中央财政的继续支持，每年计划完成1000到2000个品种的标准提高，从而利用五到六年时间全面提升我们国家药品质量标准水平。配合医改工作和基本药物制度的实施，做好基本药物的质量保证。现已完成基本药物目录品种质量标准的评估，并根据评估结果制定了标准提高工作方案，力争于今年完成所有基本药物品

46、种的标准提高和完善工作，切实提高基本药物质量。,2010年版与2005年版二部增修订情况比较表,2010年版与2005年版药典主要项目收载情况比对表,目前有关物质研究存在的主要问题,研究基础薄弱杂质来源不清杂质检查方法缺乏针对性杂质检查结果难以评价 需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平。,关注之一:引入杂质谱的概念,Impurity Profile（杂质谱）:A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance.对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。,

47、杂质谱控制的基本要求-,杂质谱包括药物中所有杂质的种类、含量、来源及结构等信息。-通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）；-有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；-跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估杂质的可接受水平；-结合规模化生产时杂质谱的变化，评估杂质安全性风险，确立安全的杂质控制水平。,原料药的杂质谱-原料药中该药物实体之外的任何成分：各种无机杂质 来源：工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。各个反应起始物和中间体引入 不洁净的空间和包装材料引入各种有机杂质 来源：各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）工艺合成

48、的副产物 降解物-因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。-光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质 与包装材料产生的反应物,药物制剂的杂质谱-药物制剂中原料药及辅料化学实体之外的其他任何成分 各种无机杂质 来源：工艺设备的表面材料的脱落和浸出。各个原料药和辅料引入 不洁净的空间和包装材料引入各种有机杂质 来源：各个原料药和辅料引入 不洁净的工艺设备引入（清场不干净）降解物：-因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。-光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质 与包装材料产生的反应物,原料药和制剂控制杂质的各异,

49、原料药主要应控制-合成工艺中的中间体和副产物，特别是后几步合成工艺中的 降解物 药物制剂主要应控制-降解物 由原料药带入且随时间和环境的影响会不断增加的原料药的中间体和副产物 与包装材料产生的反应物,关注之二:杂质检查方法,根据主成分及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，采用适当手段将杂质的信号放大，易于辨认和定量。化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工艺过程、标准要素、综合设计、严谨研究、规范验证专属、灵敏、准确、简捷。分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充和验证。化学药物杂质研究技术指导原则,杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。在研究过程中应该高度关注:-该产品是

50、否在ICH成员国药典有无收载-其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异-进行系统的比较研究和规范的方法学验证 在此基础上，选择科学、适用、高效的检查方法。CDE电子刊物抗生素类药物杂质控制研究的技术要求,方法之一:杂质对照品的使用 杂质检查:HPLC法、TLC法、GC法 过去:采用主成分自身对照法 现在:越来越多的标准中采用已知结构的杂质对照品外标法-或用于系统适用性试验-或用于杂质定位-或用于外标法测定该杂质的含量 已知杂质与未知杂质区别控制,CDE发补实例1.枸橼酸铋雷尼替丁胶囊,CDE发补实例2.苯磺酸氨氯地平/阿伐他汀钙片,CDE电子刊物 实例.氧氟沙星系列药物有关物质控制探讨,20