Pharmacology Chapter 18颜光美药理学 抗精神失常药文档资料.ppt

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1、Psychiatric disorders,Psychiatric disorders are diseases associated with dysfunction of psychological activity with regard to thinking,feeling,behavior and bulesis.They can be induced by many factors.The principal psychiatric disorders seen in the clinic are schizophrenia,depression(manic-depression

2、)and anxiety.Accordingly,Neuroleptic drugs(also called antischizophrenic drugs,antipsychotic drugs,or major tranquilizers)used primarily to treat schizophrenia include antipsychotic drugs,antimanic drugs,antidepressant drugs and antianxiety drugs.,精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，包括精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症。治疗这些疾病的

3、药物统称为抗精神失常药，也称为精神药物(psychotropic drugs)。,根据其临床用途分为,抗精神病药物（antipsychotic drugs）或神经安定剂（neuroleptics）抗躁狂症药物（antimanic drugs）抗抑郁症药物（antidepressants）抗焦虑症药物（antianxiolytics）,Chlorpromazine,Chlorpromazine is the prototype of the neuroleptic agents.Depression is a disease with the symptoms of intense feelin

4、gs of sadness,hopelessness,despair,and the inability to experience pleasure in usual activities.It is different from schizophrenia.,antidepressant drugs,All clinically useful(also called thymoleptics)either directly or indirectly potentiate the actions of norepinephrine and/or serotonin in the brain

5、.According to their chemical structures,antidepressant drugs are classified as tricyclic or polycyclic antidepressants,and others.,Mechanism of antidepressants,The tricyclic and polycyclic antidepressants manage depression by blocking the uptake of norepinephrine and serotonin into the neuron.The pr

6、ototypical drug in this group is imipramine.,The selective serotonin-reuptake inhibitors,The selective serotonin-reuptake inhibitors(SSRI)are a new class of chemically unique antidepressant drugs that specifically inhibit serotonin reuptake,contrasting with the relatively nonselectively inhibition o

7、f monoamine uptake that is typical of the tricyclic antidepressants.The SSRIs cause fewer anticholinergic effects and lower cardiotoxity than do tricyclic antidepressants.,第一节 抗精神病药,抗精神病药主要用于治疗精神分裂症（schizophrenia）及其他精神失常的躁狂症状。抗精神病药也称作神经安定药（neuroleptic drugs）,主要用于治疗精神分裂症，对其他精神病的躁狂症状也有效。这类药物大多是强效多巴胺受体

8、拮抗剂，在发挥治疗作用的同时，大多数药物可引起情绪冷漠、精神运动迟缓和运动障碍等不良反应。,抗精神分裂症药分类,根据化学结构，将抗精神分裂症药分为四类：吩噻嗪类（phenothiazines）硫杂蒽类（thioxanthenes）丁酰苯类（butyrophenones）其他 这些抗精神病药大多具有相似的药理作用及其作用机制。,一、吩噻嗪类,氯丙嗪（chlorpromazine）是吩噻嗪类药物的典型代表，也是应用最广泛的抗精神病药物。氯丙嗪 chlorpromazine Chlorpromazine又名冬眠灵（wintermine），主要阻断脑内边缘系统多巴胺（dopamine，DA）受体，这是

9、其抗精神病作用的主要机制。Chlorpromazine也能阻断肾上腺素受体和M胆碱受体，因此其药理作用广泛，也是其长期应用产生严重不良反应的基础。,氯丙嗪与DA能神经元,DA能神经元并不只存在于边缘系统，如多巴胺 D2样受体也分布在黑质纹状体系统（锥体外系）以及其他区域（如下丘脑控制激素释放因子处）。因此DA受体拮抗剂chlorpromazine虽可改善精神分裂症，但长期应用也可导致锥体外系运动障碍和内分泌改变（如催乳素的释放）。同时，chlorpromazine也可以阻断与治疗作用有关的5-HT受体。尽管chlorpromazine选择性较低，但作为第一个精神安定药及抗精神失常药，目前在临床

10、治疗中发挥着巨大的作用。,DA受体分型,D1型：激活D1型受体经Gs蛋白激活Ac酶+AMPcAMP激动外周D1受体：心肌收缩、血管舒张激动中枢D1受体：作用复杂，也可能与精神病发病有关D2型：激活D2型受体经Gi蛋白抑制Ac酶-cAMP生成 开放钾通道激动中枢D2受体精神失常,药理作用及机制,（一）对中枢神经系统的作用 1.抗精神病作用 chlorpromazine对中枢神经系统有较强的抑制作用，也称神经安定作用（neuroleptic effect）。精神分裂症患者服用chlorpromazine后则显现良好的抗精神病作用，能迅速控制兴奋躁动状态，大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想等症状，

11、减轻思维障碍，使患者恢复理智，情绪安定生活自理。对抑郁无效，甚至可以使之加剧。,抗精神病作用机制,DA是中枢神经系统内一种重要的神经递质，参与人类神经精神活动的调节，其功能紊乱(亢进或减弱）均可导致严重的神经精神疾病。脑内DA能神经系统及功能、DA受体及其亚型和精神分裂的DA假说。,(1)脑内DA神经系统及其功能,人类中枢DA通路可分为4个系统黑质-纹状体系统 是锥体外系运动功能的高级中枢。各种原因减弱该系统的DA功能均可导致帕金森症。反之，系统的功能亢进时，则出现多动症。中脑-边缘系统 中脑-皮质系统 中脑-边缘系统和中脑-皮质系统主要调控人类的精神活动，前者主要调控情绪反应，后者则主要参与

12、认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控。目前认为I型精神分裂症主要与这两个DA系功能失调（亢进）密切相关。结节-漏斗系统 主要调控垂体激素的分泌。,脑内DA能神经,1中脑边缘系统通路 主要功能：与觉醒、记忆、情绪、动机行为有关 阻断：缓解精神症状2中脑皮质DA通路 主要功能：与认知、交往、应激反应有关 阻断：缓解精神症状 过度阻断：可能产生静坐不能3黑质纹状体DA通路 主要功能：主管锥体外系运动功能 过度阻断：帕金森综合征等锥体外系症状4结节漏斗DA通路 主要功能：调节某些激素的释放 阻断：催乳素分泌、促性腺激素、糖皮质激素、生长激素分泌,药理作用与应用：,1安定、抗精神病作用动物：自发活动，

13、易诱导入睡，易唤醒，大量也不麻醉，能驯服猴子人：安静，表情淡漠，对周围事物不感兴趣神经分裂患者：控制兴奋狂躁，消除幻觉、妄想，减轻思维障碍，恢复理智、安定情绪，自理生活适应证：精神分裂症、躁狂症,抗精神病机制,目前认为chlorpromazine等吩噻嗪类药物主要是通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质系统的D2样受体而发挥疗效的。但是，由于chlorpromazine对这两个通路和黑质-纹状体通路的D2样受体的亲和力几无差异，因此，在长期应用chlorpromazine的患者中，锥体外系反应的发生率较高。抗精神病药阻断中脑边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体抗精神病,2.镇吐作用,Chlorpro

14、mazine有较强的镇吐作用。小剂量时即可对抗DA受体激动剂去水吗啡(apomorphine)引起的呕吐反应，这是其阻断了延脑第四脑室底部的催吐化学感受区的D2受体的结果。大剂量的chlorpromazine直接抑制呕吐中枢。但是，chlorpromazine不能对抗前庭刺激引起的呕吐。chlorpromazine也可治疗顽固性呃逆，其机制是chlorpromazine抑制位于延脑与催吐化学感受区旁的呃逆的中枢调节部位。,2镇吐作用,强大，对各种呕吐有效（对晕动病呕吐无效），对顽固呃逆有效。机制：小量抑制延脑催吐化学感受区 大量抑制呕吐中枢,3.对体温调节的作用,Chlorpromazine对

15、下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，与解热镇痛药不同，chlorpromazine不但降低发热机体的体温，也能降低正常体温。抑制体温调节中枢体温调节失灵体温随环境温度变化而升降 氯丙嗪 解热止痛药解热+降低正常体温+,(二)对植物神经系统的作用,Chlorpromazine能阻断肾上腺素受体和M胆碱受体。阻断受体可致血管扩张、血压下降，但由于连续用药可产生耐受性，且有较多副作用，故不适合于高血压的治疗；阻断M胆碱受体作用较弱，引起口干、便秘、视力模糊。,临床应用,1.精神分裂症 主要用于治疗具有精神病性症状如幻觉、妄想、思维、行为障碍（如紧张症、刻板症等）的各种精神病，特别是急性发作和具有明显

16、阳性症状的精神分裂症患者。2.呕吐和顽固性呃逆。3.低温麻醉与人工冬眠 人工冬眠多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。,人工冬眠,人工冬眠号合剂：氯丙嗪异丙嗪哌替啶 用于：严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。,不良反应,1.常见不良反应 M 样抗胆碱能症状：视力模糊、少汗、口干、便秘、排尿困难等受体阻断症状：鼻塞、直立性BP、心率结节漏斗系统 D2 受体阻断症状：乳房肿大、闭经、性功能、生长缓慢、体重增加其他：嗜睡、无力、头晕、皮疹、肝损害，偶有粒细胞等,2锥体外系不良反应：,(1)帕金森综合征（tardive dys

17、kinesia，TD）(2)急性肌张力障碍（parkinsonism）(3)静坐不能（akathisia）(4)迟发性运动障碍（acute dystonia）（1）（3）为DAR阻断引起Ach能神经功能亢进所致，用苯海索防治（4）为长期阻断DAR导致DAR所引起,其他不良反应,3.药源性精神异常 chlorpromazine本身可以引起精神异常，如意识障碍、萎靡、淡漠、兴奋、躁动、消极、抑郁。4.惊厥与癫 少数患者用药过程中出现局部或全身抽搐，脑电有癫样放电，有惊厥或癫史者更易发生，应慎用，必要时加用抗癫药物。5.过敏反应 常见症状有皮疹、接触性皮炎。少数患者出现肝损害、黄疸，也可出现粒细胞减

18、少、溶血性贫血和再生障碍性贫血等。,其他不良反应,6.心血管和内分泌系统反应 直立性低血压，持续性低血压休克，多见于年老伴动脉硬化、高血压患者；心电图异常，心律失常。长期用药还会引起内分泌系统紊乱，如乳腺增大、泌乳、月经停止、抑制儿童生长等。7.急性中毒 一次吞服大剂量chlorpromazine后，可致急性中毒，患者出现昏睡、血压下降至休克水平，并出现心肌损害，如心动过速、心电图异常（P-R间期或Q-T间期延长，T波低平或倒置），此时应立即对症治疗。,药物相互作用与禁忌症,Chlorpromazine可以增强其他一些药物作用，如乙醇、镇静催眠药、抗组胺药、镇痛药等，联合使用时注意调整剂量。中

19、毒：口服12 g：昏睡、休克 处理：对症治疗，但不能用肾上腺素 禁忌症 禁用：癫、昏迷者、严重的肺性心脏病者、肝功能者 慎用：冠心病者、老人,其他吩噻嗪类药物,奋乃静、氟奋乃静及三氟拉嗪：见表18-1其他类药物氯普噻吨（Chlorprothixene）：又名泰尔登（Tardan）抗精神分裂症、抗幻觉、抗妄想作用弱于氯丙嗪镇静作用强有较弱抗抑郁作用适应证：焦虑或焦虑抑郁的精神分裂症各药特点见表18-1,表18-1,Table 18-1 Comparison of Characteristics in Various Phenothiazines,舒必利（Sulpiride）,疗效好，对情绪低落、

20、有抑郁症状者亦有效 不良反应少，锥体外系反应轻氯氮平（Clozapine）疗效与氯丙嗪相似，对其他药无效者亦有效 锥体外系症状轻 缺点：可引起粒细胞，不是首选药,五氟利多（Penfluridol）,疗效好 无明显镇静作用 长效：qw 锥体外系症状常见 适应证：急慢性精神分裂症、常用于慢性患者,其他药物,氯氮平 Clozapine 属于苯二氮类，为新型抗精神病药。利培酮 Risperidone 是新近研制并投入临床使用的第二代非典型抗精神病药物。该药治疗精神分裂症阳性症状如幻觉、妄想、思维障碍等以及阴性症状均有效。适于治疗首发急性患者和慢性患者。不同于其他药物的是该药对精神分裂症患者的认知功能障

21、碍和继发性抑郁亦具治疗作用。,第二节 抗躁狂症药物（antimanic drugs）,本类药主要用于治疗躁狂症，上述抗精神病药物也经常用来治疗躁狂症，此外一些抗癫药如卡马西平(carbamazepine)和丙戊酸钠(sodium valproate)抗躁狂也有效。目前临床最常用的是碳酸锂，也有枸橼酸盐。,躁狂抑郁症,躁狂抑郁症是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。表现：躁狂或抑郁反复发作 躁狂抑郁交替发作 发病机制：均有脑组织5-HT，脑NA：躁狂情绪高涨，联想敏捷，活动增多 脑NA：抑郁,碳酸锂（Lithium Carbonate）,正常人：对精神运动几无影响 躁狂症者：能控制患者情绪高涨

22、、烦躁不安、活动过度、思维、语言不能自制的躁狂表现 锂盐对躁狂症患者有显著疗效，特别是对急性躁狂和轻度躁狂疗效显著，有效率为80。用于治疗躁狂抑郁症(manic-depressive psychosis)，该病的特点是躁狂和抑郁的双相循环发生。Lithium carbonate主要用于抗躁狂，但有时对抑郁症也有效，故有情绪稳定药（moodstabilizier）之称。长期重复使用lithium carbonate不仅可以减少躁狂复发，对预防抑郁复发也有效，但对抑郁的作用不如躁狂明显。,机理：,1抑制脑内神经末梢对NA、DA的释放，促进其对NA、DA的再摄取，降低突触间隙NA、DA浓度。2抑制肌

23、醇磷酸酶，干扰磷脂肌醇的代谢。适应证：治疗躁狂症，对急性躁狂与轻度躁狂疗效好，有效率达80%。,不良反应：,胃肠症状、乏力、肌震颤、口干，连用12周后，上述症状减轻或消失 抗甲状腺作用：甲状腺功能低下、甲状腺肿 急性中毒：昏迷、震颤、癫发作等,第三节 抗抑郁症药,常用抗抑郁药为三环类：米帕明（imipramiene，丙米嗪）、地昔帕明（Desipramine）、阿米替林（Amitriptyline）、多塞平（Doxepin，多虑平）等 米帕明 药理作用与应用：正常人：安静、思睡、头晕、BP稍、口干、视力模糊 抑郁者：情绪高涨、精神振奋、连用2 3周才起效,机制,抑制脑内突触前膜对NA及（或）5

24、-HT的再摄取突触间隙NA、5-HT浓度突触传递功能抗抑郁 适应证：各种抑郁症（有效率60%80%）不良反应：阿托品样反应：口干、便秘、视力模糊、心悸等 疲乏、肌震颤、体位性BP 过敏：皮疹、粒细胞、黄疸等 禁用：前列腺肥大、青光眼患者,药物相互作用：,1中枢抑制的作用 2可乐定的降压作用 3与抗精神病药或苯海索合用，其抗胆碱作用相加 多虑平：抗焦虑作用较强、对心血管作用较弱，锥体外系症状轻，适用于老年人,其余内容（略）,本章参考及推荐阅读文献,1.Crider A M，Scheideler M A.Recent advances in the development of dopamine

25、D(3)receptor agonists and antagonists.Mini Rev Med Chem,2001，1(1):89992.Jones H M，Pilowsky L S.Dopamine and antipsychotic drug action revisited.Br J Psychiatry,2002,181:271-2753.Sawa A,Snyder S H.Schizophrenia:diverse approaches to a complex disease.Science,2002.,296(5568):692-6954.Tarsy D,Baldessar

26、ini R J,Tarazi F I.Effects of newer antipsychotics on extrapyramidal function.CNS Drugs,2002,16(1):2345,复习思考题,.简述chlorpromazine镇吐作用的特点及机制。.简述imipramine的药理作用。.Chlorpromazine的降温作用与阿司匹林的解热作用有何不同？.Chlorpromazine阻断哪些受体？产生哪些作用及不良反应？、长期应用chlorpromazine易出现那些不良反应？如何防治？.简述clozapine的作用特点。,第 18 章学习结束,END！,下一章,主菜单,前一章,