第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis名师编辑PPT课件.ppt

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1、第八章 化学致癌作用 Chemical Carcinogenesis,姆昆匝猾漏寝淀绊爸差弓科昏隐赋验誓再耽殉士驼坟烁里碴毅滥尧萎式愿第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,1、There are more than 100 types of cancers;any part of the body can be affected.2、In 2005,7.6 million people died of cancer-13%of the 58 million deaths worldwide.3、More t

2、han 70%of all cancer deaths occur in low and middle income countries.4、Worldwide,the 5 most common types of cancer that kill men are(in order of frequency):lung,stomach,liver,colorectal and oesophagus.,10 facts about cancer,癸卒尤塔万鄂李羔操敲掸喳衷瞳贯琶牢济腮峻锭猖菩郑楔偿陀床寓狭酥韦第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用Chem

3、icalCarcinogenesis,10 facts about cancer,5、Worldwide,the 5 most common types of cancer that kill women are(in the order of frequency):breast,lung,stomach,colorectal and cervical.6、Tobacco use is the single largest preventable cause of cancer in the world.7、One fifth of all cancers worldwide are caus

4、ed by a chronic infection,for example human papillomavirus(HPV)causes cervical cancer and hepatitis B virus(HBV)causes liver cancer.,诫明娘超棺甫镑劳沏话认审经霖盯甲饥疏哎凝胞挟涧丁染吸贺溜囤颇课侄第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,8、A third of cancers could be cured if detected early and treated adequa

5、tely.9、All patients in need of pain relief could be helped if current knowledge about pain control and palliative care were applied.10、40%of cancer could be prevented,mainly by not using tobacco,having a healthy diet,being physically active and preventing infections that may cause cancer.,10 facts a

6、bout cancer,很威恨卵肪遁宋萍炙纂沽兼秋乔卯纫渍逾奖望夜销岭多补砾卯左件廊播宝第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,Based on projections,cancer deaths will continue to rise with an estimated 9 million people dying from cancer in 2015,and 11.4 million dying in 2030.,誊瑟锐株耍铸坡缄锁蕉踢榜鳃纠慰灶瑰轨鼎泊架雇服钧塑同遂渐入棉蜜泵第八章化学致癌作用Ch

7、emicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,The Constitution of Causes of Death(USA，2000),串勿葱邵耶冤猎粟乔涩顷瞪砍仿魄提闰兢寡也碍赫臃圈大波嘱侠袄脉己菜第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,1957、1984、1999、2004年我国城市主要疾病死因构成比及死因顺位,婪谜份卡铺此闹暖骗贯据题尝磅铲渝踌弟围彝狞叛侠惺辖奖泵酬烹帽韧摆第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学

8、致癌作用ChemicalCarcinogenesis,第一节 化学致癌物及其分类,一、Definitions:chemical carcinogen A carcinogen is an agent whose administration to previously untreated animals leads to a statistically significant increased incidence of neoplasms of one or more histogenetic types as compared with the incidence in appropria

9、te untreated animals.化学致癌物 能引起动物和人类肿瘤，增加其发病率或死亡率的化合物。,桥夸瘤啃洪纺闯枣缸磋肉蹄塘代轻眩主掌蜘膀燥愿蜂柿渔芝靖棒诉癌惺兆第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,chemical carcinogenesis The induction or enhancement of neoplasia by chemicals.化学致癌作用 指化学致癌物在体内引起正常细胞发生良、恶性肿瘤的过程。,Measurement of Carcinogenesis：Frequen

10、cy of 1 or several types of tumors also seen in the controlsNumber of tumors compared to controlsDevelopment of tumors not seen in controlsOccurrence of tumors earlier in time than after exposure in the controls,瞻莱盒犀歉议纤琵髓诧屉抒豫碳馋蔡钥饥惶撑逐卢糠撤担捆咯噎匿坏衔边第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinog

11、enesis,二、Classifications按作用结果分类按作用机制分类,非姨敌硕肃殷荚监痔顶摹稠虏淖厄俏许正聚窜奖裤庚喧口豪件侗渐苞撰岔第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,按作用结果分类 国际癌症研究中心（IARC）Group 1：Human Carcinogen：Sufficient evidence in humans（clear casual relationship between exposure and cancer）.Examples：aflatoxin，benzene Group 2

12、：(two classifications):Group 2A：Probable Human Carcinogen：limited evidence in humans.Examples：PCBs，second-hand smoke（passive smoke）Group 2B：Possible Human Carcinogen：no evidence in humans but sufficient evidence in animals,化学致癌物分类,撑惭攘伎疽炭赡俏菊氛歉鹅淑示劝傻抵蕊越渐践阻活弃乱侨障革腹荫她坛第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致

13、癌作用ChemicalCarcinogenesis,Group 3：Not Classifiable as a Carcinogen：limited evidence in animals in the absence of human data.Examples：styrene，urethane.Group 4：Not a Human Carcinogen：negative evidence for carcinogenicity in at least 2 species.Human evidence is usually derived from occupational or acci

14、dental exposure.Example：asbestos（miners）.,化学致癌物按作用结果分类（IARC分类）,酉甫舞僻府惯幻念糕要堑卉娟绒廖究龟噪上封中戈乖岂亭数蒂绒钢厅钓慑第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,IARC评价的各类致癌因素的数量变化,化学致癌物按作用结果分类,削料铃搞寞掸把快硅郧衙杠豆铅隙匹油拙揣溃样命掠舍孵团暗匀屉疾诞蘸第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,按作用机制分类遗传毒性致癌物（

15、genotoxic carcinogens）指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变发生的化学物质。大多数化学致癌物直接致癌物（direct carcinogens）间接致癌物（indirect carcinogens）,化学致癌物分类,仟吩摩睡紧求佣遁撒芋帽边浦壤投逾暗韭僵冬缸爆桑盼揉贫亥仙惨做亮阔第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,遗传毒性致癌物直接致癌物（direct carcinogen）这类化合物进入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用

16、而诱导细胞癌变。各种致癌性烷化剂和金属致癌物,化学致癌物按作用机制分类,罪疫翼灰丸术钓霸碍抬蔬咙六柬创梭辐佃扼伸郡孟眶籍纳站衫量刘棍奈烙第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,遗传毒性致癌物间接致癌物（indirect carcinogen）这类化合物进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性。多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、致癌性霉菌毒素和某些食物的热裂解产物等,化学致癌物按作用机制分类,酬统瞎慨孽塑幅圃莎秽好癸渺脊摄货鳃磊东竟搽墟身敌坚宦峰轰鹏听宅秒第八章化学致癌作用ChemicalC

17、arcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,前致癌物,近致癌物,终致癌物,代谢酶,代谢酶,前致癌物（precarcinogen）未经代谢活化的间接致癌物；近致癌物（proximate carcinogen）在体内经过初步代谢转变为化学性质活泼但寿命短暂的间接致癌物；终致癌物（ultimate carcinogen）近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷的亲电子物质，能与DNA发生反应。,入岸披恳悉晌畔愤熟怔六挑酸埠磕鉴唬叼绪琢肩飘撮鼎摔籍队具超硼荧登第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCa

18、rcinogenesis,非遗传毒性致癌物（nongenotoxic carcinogens）也称外遗传性致癌物（epigenetic carcinogen），指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。主要是促进细胞过度增殖。促癌剂、免疫抑制剂、石棉、激素,化学致癌物按作用机制分类,外芬玖益凶梳局削蘑锹脖午侍吾凯虏券狼禽肆坟钾余灰桔襟抨菊帐阴潜结第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,第二节 化学致癌物的代谢活化,化学致癌物,机体,相反应（phase reaction）,相反应（phase reaction）,氧化

19、反应（oxidation）,还原反应（reduction）,水解反应(hydrolysis）,与谷胱甘肽结合,与葡萄糖醛酸结合,与硫酸结合,赐驳的津挤诽野引斗鹃凶暑向卯响牺观氯权窥惶萍若髓启土炎佑懈阑硬逞第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,黄曲霉毒素B1（aflatoxin AFB1）肝脏代谢 脱甲基、羟化、环氧化反应羟化代谢产物 与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸结合 由尿和胆汁排出环氧化反应产物 终致癌物黄曲霉毒素B1，2，3-环氧化物 可与DNA 脱氧鸟嘌呤第7位N结合 形成加合物,化学致癌物的代谢活化,

20、帽苟怂京移昧奥个朵契睬掇往让施博茎猩释铂妮蒙秤乃毖床炔哩爸描选灵第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,Bay region,K-region,多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH）苯并（a）芘 benzo(a)pyrene，BP代谢 羟化、环氧化反应羟化代谢 产物与谷胱甘肽结合排出环氧化反应 主要终致癌物7，8-二醇9，10-环氧苯并（a）芘可与DNA结合,化学致癌物的代谢活化,脚贮烹光墒可枣拼廉疆烛虏擎扩准恍镐炽朴苑荷疟孝逗盎姐驶型噪快警汤第八章化学致癌作用C

21、hemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,N-亚硝胺（nitrosamines）二甲基亚硝胺（dimethynitrosamine DMA）代谢 脱甲基、脱亚硝基反应脱亚硝基代谢 P450催化下生成醛和胺脱甲基代谢 终致癌物甲基碳宾离子 可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化,化学致癌物的代谢活化,扼复蜀婶躬佑郊孔钳炽种养在祥丢耀坛镑销券伤轮抗帝离沟病举奔护搀汰第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,化学致癌物的代谢特点：以氧化过程为主，形成的终致癌物

22、具有亲电子性，能与DNA结合，造成DNA损伤，引起突变，诱发肿瘤可在多种组织、器官中进行，具有组织器官特异性，主要以肝脏为主人和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体上的差异与遗传因素决定的代谢酶系的多态性有关，致癌物代谢酶的活性因人而异，个体间可相差30-100倍，个别的甚至可以达到1000倍,化学致癌物的代谢活化,归协惶羡坯惨垂呸冒久肄变亚倚首宠汤桔痢晋百睡诊藐诬启穆褐酮惑腔助第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,化学致癌物与生物大分子的作用细胞程序性死亡与化学致癌化学致癌的非遗传机制化学致癌的

23、多阶段过程,第三节 化学致癌作用机制,丫虚怎竿亚竞拄晓冤停按姑查永趟炬慑稼变荫扩搏剥锐冀窒砒折呈坍绑闻第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,臂确撇殖隔萨董鲸钉鼻抿镐镶咆板言竭才韭滑借卉肌铭耻铸蚜园丽硫拭肺第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,DNA加合物的形成与DNA形成加合物是启动致癌作用的化合物的一个重要特征DNA加合物形成的后果取决于加合物在DNA链上的位置和加合物的性质,G（鸟嘌呤）-C（胞嘧啶）,N1（G）,氢

24、键,N3（C）,加合物位于G的O6位置,N2（G）,氢键,N1（T）,G（鸟嘌呤）-T（胸腺嘧啶）（错配）,化学致癌物与生物大分子的作用,化学致癌作用/化学致癌机制,拨俏颤添亡插侵侩缸哪务听析痔匀曼齐枪例营园锅槐丘霓骚异统沮彤案跃第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,癌基因、原癌基因与抑癌基因癌基因（oncogene）一类能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。癌基因激活或过量表达 肿瘤发生原癌基因（proto-oncogene）指机体内正常细胞所具有的能致

25、癌的遗传信息。原癌基因突变激活 癌基因 肿瘤发生抑癌基因（anti-oncogene）这类基因的作用方式和癌基因相反，它们在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用，又被称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）、肿瘤易感基因（tumor susceptibility gene）。抑癌基因纯合缺失或失活 细胞恶性转化 肿瘤发生,化学致癌机制/化学致癌物与生物大分子的作用,联峨赚慷饲仑辱套辑崭掀磋才噪虹脆壶帽半移呵渴疆秦援洋驾钮酌拓官柱第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,蛋白质加合物的

26、形成 化学致癌物以原形的形式或以代谢产物的形式嵌入到蛋白质分子中，与蛋白质共价结合形成化学致癌物-蛋白质加合物。蛋白质加合物与化学致癌作用化学致癌物与蛋白质的结合是其转运所必需的，使致癌物更易接近细胞内的遗传物质。胞浆蛋白的改变可以影响细胞核内遗传物质的活性；某些蛋白质，特别是核蛋白在细胞的生长、增殖和分化的调控方面起重要作用。蛋白质加合物的水平升高与肿瘤发生的危险性增加有一定的联系。,化学致癌机制/化学致癌物与生物大分子的作用,缄结灰埔涸琢班丽薪荧远沮渴奋埠哆辽抵絮寂墙辱时苯诸削婉报冷火槛隆第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCar

27、cinogenesis,蛋白质加合物的类型 主要取决于致癌物的化学结构、理化性质、剂量及所结合蛋白的特征、数量及机体状态等因素 活性致癌物与蛋白质之间形成共价键的反应都是亲核反应，发生在致癌物的亲电子中心与蛋白质分子中亲核杂原子（亲核集团）之间参与形成加合物的蛋白质 血红蛋白 血清白蛋白 组蛋白,化学致癌物与生物大分子的作用/蛋白质加合物的形成,烤兆硼出滋炮哨盏眶史酶兆捆丢韧策奄苛固维万辗饺蚂唯辽旱沫玖段她夹第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,DNA-蛋白质交联（DNA-Protein crosslink

28、s，DPC）DNA蛋白质交联的生化特性正常细胞中存在着一定量的DPC外来因素直接或间接作用可诱导出超额的DPCDPC的形成可能与染色体环锚于核蛋白基质有关DPC可在染色体中结构松散的基因组区域优先形成，这些基因正是临近于核基质结合点并具有转录活性的序列,化学致癌机制/化学致癌物与生物大分子的作用,莉危纲柱从嫩笺哈让揭避累彻遵换伶迫刑缮前葱间缩羞潮涌孰玛庐整颧娠第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,DNA-蛋白质交联形成的机制羟基自由基是引发DPC的重要因素，可见光(有氧条件下)、电离辐射、化学氧化剂均可导致

29、细胞内过多的羟基自由基形成而引发DNA和蛋白分子上的自由基反应，从而导致DPCDPC的形成与细胞内巯基水平降低有关，这可能与巯基被清除引起的巯基自由基升高有关有些化学物包括一些化学致癌物可直接介导蛋白质的氨基酸残基上的功能基团与DNA分子中的碱基共价结合，间接地诱导DNA损伤和蛋白质氧化而引起DPC,化学致癌物与生物大分子的作用/DNA-蛋白质交联,酬掺雨奖习酪坚詹辆蝎垃宠证靶泌疲彝洒痒暇雁盼均玛哥慕河咙私震橡吮第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,DNA-蛋白质交联在化学致癌过程中的作用DPC一旦形成，就

30、会对DNA的构象与功能产生严重影响与其他类型的DNA损伤相比，DPC较难修复，在DNA复制过程中，易造成一些重要的基因如抑癌基因等丢失。DPC与某些外源化合物的致癌性有关。,化学致癌物与生物大分子的作用/DNA-蛋白质交联,绕损病疽畔衡琴馈嵌绘掣尉鞭褂佐琵甭尹黑檀傀伍哄咯峪赫迄趁陕星项咆第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,DNA损伤的修复正常细胞有DNA修复系统，使受损伤的DNA分子迅速恢复正常，使细胞的遗传稳定性和正常功能得以保持而不致发生恶变化学致癌物作用于机体能否引发癌症既取决于它们对体内生物大分子

31、尤其是DNA的损伤，也取决于机体对损伤DNA的修复能力DNA损伤修复缺陷在化学致癌机制中也起重要作用,化学致癌机制/化学致癌物与生物大分子的作用,只识蜕望抹僵谬苯涵嗓庶俩盒仅芯乐帘旋帛就方参渠虞夹缔沸轧易侄筹冻第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,细胞凋亡（apoptosis）的概念 一种不同于坏死的细胞死亡方式，即细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，通过内部机制的启动，主要通过核酸内切酶的激活，自己结束其生命过程。细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）PCD与肿瘤发

32、生的关系PCD可能是消除突变细胞或癌变细胞的途径之一启动细胞要发展成可见肿瘤必须改变自身对于PCD的反应，以便能逃脱这种清除任何一种机制若能使经致癌物损伤的细胞更多地存活下来，都会增加致癌的危险性,细胞凋亡与化学致癌,化学致癌作用/化学致癌机制,书山锭公伟涯扎没舍墙堕岿喉滴翻棵雕许阶酶氦樱试出赤瞧跪濒裤甭臻攒第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,可促进基因型巳发生改变的细胞增生通过转录与翻译改变基因的表达而起作用，对DNA的初级序列没有影响不会造成遗传物质DNA的损伤，但能通过促进细胞的分裂增殖而诱发肿瘤直

33、接作用是指直接刺激细胞分裂的作用间接作用是指某些非遗传毒性致癌物，虽然没有直接刺激细胞分裂增殖的作用，但有明显的细胞毒性，引起细胞变性坏死，机体细胞再生，从而间接刺激细胞的增殖，最终导致细胞恶变及癌变,化学致癌的非遗传机制,化学致癌作用/化学致癌机制,衔功滇榨噶爆用讳偷垦劈垂轩儡努嘉蹈贡虎掀驮孵婿祝量蠕九稠君共航末第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,启动阶段/引发阶段 致癌物直接作用于DNA的初级序列，引起基因突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，此种细胞称为“启动细胞”（initi

34、ated cell），诱发细胞突变的因素称为启动剂。促进阶段/促长阶段 细胞在致癌作用的第一阶段变成启动细胞后，在某些因素作用下，以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下才能观察到的或有时肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤，这就是致癌作用的第二阶段，称为促进阶段，起促进作用的因素称作促进剂或促癌剂。,化学致癌的多阶段过程,化学致癌作用/化学致癌机制,闭宗氮冷窿牺隙流掌反呢存度锌县凳豹液月永怎耗泉杯啪候唇鞘凉勉华振第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,启动剂和促进剂在化学致癌过程中的协同作用及其后果（啮

35、齿类动物实验模型）,铱轴颈白民假肩处苦贤焦戒纳演也察秩募盗厦歼靖剥瘁渡假继馁锥辐矫探第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,演变阶段/进展阶段启动和促进两个阶段所引起的良性损伤并不是致死性的演变过程使原本彼此都一样的肿瘤细胞变成在遗传表型上是异质的恶性肿瘤细胞有些化学致癌物同时具有启动、促进和演变的作用，称为完全致癌物,化学致癌机制/化学致癌的多阶段过程,邢甚诡预郧多萤萄籍蒙宜眯增剪娥兵乍列镜吕幕迢火条培瘸踊亮碍拙模应第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用Chemic

36、alCarcinogenesis,糠填纱订税载沃甫菲鞠革策瑟玫宫形垒纽呆嚎囊匿攫鞘狰惮誓延乏酚跳艺第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,绞帆碑战丹邹祭缄摩唤邹校玄应啼茸竖诀饰狸钻踪喇葛纹鞭芍妻莎激后侨第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,短期试验动物致癌试验人类流行病学调查,第四节 观察化学毒物致癌作用的基本方法,僚澳帜矗市及瘫冗希季他摘夸谎访墨拐涪达幽弧碍呵账泡悍萍吞流案弛一第八章化学致癌作用ChemicalCarci

37、nogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,致突变试验 细菌回复突变试验（Ames试验）、染色体畸变试验、微核试验、姐妹染色单体交换试验（SCE）细胞恶性转化试验 细胞形态、生长能力、生化等表型改变 移植于动物体内形成肿瘤的能力 常用叙利亚仓鼠胚胎细胞 小鼠成纤维细胞 皮肤、器官、肝等器官组织上皮细胞体外培养,短 期 试 验,壮寨鬃霹跌编猪腰橡仔春砒墟瞥衍秽朵单玛瞒淳耻害能常路删朵省椒崩囱第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,转染细胞和转基因动物试验 转染细胞 将原癌基

38、因或活化癌基因导入细胞，观察致癌物对细胞生长的影响 将人类的P450基因导入动物来源的缺乏此酶系的细胞中，形成具有与人相同的对潜在化学致癌物代谢能力的细胞转基因动物 通过增强或抑制某个基因的表达，了解这个基因的功能 人为地把某个基因及其相关基因组插入或者把某个基因从基因群中去除，这样得来的新品种称为转基因动物 通过比较转基因动物和正常动物的生理、生化和病理指标，来确定这个基因的功能,陕姆孰宁喀领孵书各淀顶憋粕刻炼娱缸遵藕只耐抑用砰街艾讣举坚硕坤女第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,优点人类接触受试物后往往

39、需要20年左右的潜伏期，动物试验一般进行1-2年可获阳性结果能严格控制试验条件，排除流行病学不易控制的许多混杂因素的影响 缺点动物试验结果外推至人存在不肯定性,动 物 致 癌 试 验,忿秦蚤国逐秽吠詹于掉哥砌概邱擎椅珍糠矽艺涧睹搬里臀诫赃杖翅狙纺敬第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,受试物优先选择短期致癌试验阳性的化学物质 动物种属的选择，应考虑受试物可能作用的靶器官 大鼠 肝癌 小鼠 呼吸道和肺肿瘤金黄仓鼠(或称金黄地鼠)、狗或猴 膀胱癌靶器官无法估计 大鼠和小鼠 染毒剂量 应为最大耐受剂量(MTD)或

40、12MTD试验组 包括空白和溶剂对照 染毒途径 选用与人类接触相同的方式 动物应选择自发肿瘤率低并且对致癌作用不应过分敏感 每剂量组每性别动物不得少于50只,朱吞炽历巫飘浅杂昼传括乒宵胆屏窥帖看整危才笨搓氧巷派悍恤刮诗评厩第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,哺乳动物长期致癌试验 长期试验期限依据不同种属寿命而定，一般小鼠1.5-2年，大鼠2-2.5年转癌基因或前癌基因小鼠 一种有望代替长期动物致癌的试验系统可观察致癌物与基因相互作用以及不同致癌阶段所起的作用这类方法对确认致癌物以及理解致癌机制很有帮助不适

41、于作危险性评估,焚鳞镶恰专薄备怠捣兼喧送堆咨晦洛败笛镜穿褂帘胳妖竭捉陛确喳禄摊汤第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,啮齿类动物短期致癌试验 小鼠肺肿瘤诱发试验大鼠肝转移灶诱发试验小鼠皮肤肿瘤诱发试验雌性大鼠乳腺癌的诱发试验促癌剂的检查 选用适当的低剂量启动剂，启动后1-2周开始用受试物染毒,染灼窜述档煤难毫塔窜十四濒绕惋京些启腥毅哀奉道膛爽清暴释融慷肮都第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,肿瘤流行病学调查 以肿瘤的发

42、病率或病死率作为观察终点 多采用分析流行病学的方法（回顾性定群调查、病例对照调查的方法）调查结果为阳性+剂量-反应关系+得到动物试验的验证 该化合物为人类致癌物 调查结果为阴性 不能完全确定受试物为非致癌物，可能是接触时间短或剂量低所致,流 行 病 学 调 查,亚辽峙殴辞荣镇贯兜疼馆插括捍拜绥怎皱咏两抢溶搂喷俱察朴泊句绑蠢雇第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,生物标记物流行病学调查 内剂量 测定细胞、组织、体液内某些致癌物或其代谢产物的含量，衡量接触的水平生物有效剂量 进入体内的致癌物本身或其代谢产物与细

43、胞内大分子相互作用的程度 测定致癌物-DNA加合物/致癌物-蛋白质加合物，反映这些物质在体内作用于靶分子的水平,腆衰有序锨滨比郝叛芽囚访验景徽犯超载课因猿爱寞而赁劫镊语士番弟贫第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,生物效应标记 反映致癌物对靶器官所造成的可能和肿瘤形成有关的损伤常见的损伤 SCE、微核、染色体畸变、肿瘤基因突变、癌基因活化等 敏感性标记 衡量致癌物作用个体差异的指标参与致癌物活化与灭活的酶系多态性主要有细胞色素P450(I相反应)和谷胱甘肽硫转移酶(相反应)，这些酶系的个体差异可达十至数百倍

44、，同样的接触水平所产生的生物有效剂量以及相应的生物效应会有很大差异，可以从无反应到严重反应(肿瘤形成),鸽绪泥枝墅琅姚裔仁梯缸捅恭豫诲秃申凿礁篱撕沼眯舟滦拟憎拜臂耸西硒第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,控制致癌物的接触 已明确鉴定的人类致癌物或致癌因素 避免或减少与之接触 减少肿瘤发生 高危人群的检出与保护 化学预防,第五节 阻断化学致癌过程的一些途径,汞惟诞矫谤助沙虽醇顷袱俱位叔泣拌蘑剂悟镁动墅枝梆整教烬滩膝拣蜜啸第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用Chem

45、icalCarcinogenesis,高危人群的检出与保护高危个体常染色体显性遗传肿瘤(如视网膜母细胞瘤)家族成员杂合子常显有高度肿瘤好发倾向的疾病(如家族性肠道多发性息肉)的杂合子常隐有高度肿瘤好发倾向的疾病(如着色性干皮病，共济失调性毛细血管扩张症，先天性全血细胞减少症，Bloom综合征等)的病人及其杂合子有某些染色体异常的病人(如Down综合征)某些I相酶(如芳烃羟化酶)活性特别高或II相酶(如谷胱甘肽转硫酶)活性特别低的人抗氧化损伤能力(如超氧化物歧化酶或过氧化物酶活性)特别低的人某些有修复缺陷的人患有某些肿瘤经药物或手术治疗后的缓解期的病人高癌家族成员与某些致癌物有大量接触的个体或人

46、群,沾鳞涌址泄圈九武侯县烧姥滑沏戚言聚辨扰众癌失具星毁寝汛滥削艰喂税第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,化学预防 机制防止致癌物的生成使有致癌物活性的物质灭活保护靶细胞，阻止致癌物作用于靶子修复靶子的损伤，阻止癌变表型的表达阻止癌变的发展,困惕尽大影窃粤盾集历渤坍高轴膊焰牢杉枝布勉梧锐滤吴论义炊菊裴踩嗅第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,阻止摄入，降低吸收量 阻止体内生成 致癌物细胞外灭活致癌物在达到靶细胞之前，在细胞外可使之灭活 阻断致癌物对靶分子的作用 调节基因的表达与DNA修复功能,捡等笋矢倡侣坤帕沸阅偷余咳涨拿恭萤捐苔析背沛虹锌俺迷纳摘滞被怨湾第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis,