18章作用于心血管系统离子通道药物PPT文档.ppt

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1、1,Cardiac electrophysiology,The electrical activity of each excitable cardiac cell can be measured as periodic changes in the electrical potential difference between the inside and outside of the cell.The polarity,amplitude,and pattern of change of this potential difference are determined by the tra

2、nsport of ions through highly regulated membrane proteins that form a variety of transporters and channels.Both passive and active transport mechanisms are involved.,2,心肌细胞膜电位离子基础,0期：去极 快Na内流 1期：快速复极化期：K外流2期：缓慢复极化期（平台期）：Ca2+内流，K外流3期：快速复极化末期：K外流4期：静息期：排Na、Ca2+，回摄K,第18章 作用于心血管系统离子通道的药物,1.心血管系统离子通道2.作用

3、于心血管系统离子通道的药物,4,第一节.心血管系统离子通道,一.离子通道研究简史电压钳：直接测定膜电流并分析电流的离子成分 Hodgkin&keens,1963Nobel Prize膜片钳：记录膜离子单通道电流，可用于直径较小细胞 Neher&Sakmann,1991Nobel Prize,5,离子通道(ion channel)：是细胞膜上的一种特殊整合蛋白，对某些离子能选择通透，是细胞生物电活动的基础。研究离子通道的意义：研究膜离子通道的通透机制及各种药物选择性作用于药物的机制，对阐明：细胞生物电现象(心电、脑电、肌电、胃肠电图）；疾病的发生原因；疾病的防治有重要意义。,6,Ion chan

4、nels,Ion-selective channels are members of a closely related family of intrinsic cell membrane proteins.Cardiac electrophysiological behaviour can be adequately described by focusing on open and closed states of channels that are selective for Na+,Ca2+,or K+.,7,8,二.离子通道的分类、特性及生理功能,（一）分类,非门控离子通道：背景/漏

5、通道,9,（二）特性,基本特性：（1）离子选择性（selective）：通道对离子大小的选择性及电荷选择性（2）门控性（gating）静息态；激活态；失活态（3）通透性（permeation）,基本功能：产生细胞生物电现象，与细胞兴奋性直接相关。,（三）功能,10,离子通道的特性：,激活activation,失活inactivation,11,N,C,P,P,P,P,D1,D2,D3,D4,细胞外,细胞内,一.电压门控的离子通道的分子结构与功能关系,电压门控的钠、钙通道,电压感受器（voltagesensor）,亚基,S4：主导S5S6:P区,12,电压门控钠通道,钠通道：选择性允许Na跨膜通

6、过，主要功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。（内向）主要分布：心房肌、心室肌细胞和希普系统特征：（1）电压依赖性：去极化达一定水平被激活，产生内向钠电流（INa）；达到最大效应后，通道完全失活而闸门关闭（2）激活和失活速度快：1ms，10ms（3）有特异性激活剂和阻滞剂：激活剂:树蛙毒素（batrachotoxin，BTX);木藜芦毒素grayanotoxin,GTX 阻滞剂:河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）和蛤蚌毒素（saxitoxin，STX),13,心肌类钠通道分类,14,（三）电压门控钙通道,1.钙通道特征（1）电压依赖性：去极化时通道开放所需电压在各类通道不同（2）激活速度缓

7、慢（2030ms)（3）对离子选择性较低：正常状态下能选择性通透Ca2+，细胞外Ca2+下降时，也允许Na+通过是调节细胞内Ca2+浓度的主要途径。,15,钙调控理论,Ca2+内流：leak system;VDC/ROC;Na+/Ca2+exchange,Ca2+释放：以Ca2+释Ca；IP3途径,Ca2+pump:plasmic membrane;SR membrane,16,2.钙通道分类,17,L-型钙通道CaL,二氢吡啶类（DHPs）钙通道阻滞剂选择性阻滞此类钙通道，又称DHPs敏感的钙通道。（1）L-型钙电流是影响心脏兴奋-收缩耦联及血管舒缩的关键环节（2）心脏窦房结的自律性和房室结

8、的传导性也依赖于CaL,18,（四）电压门控钾通道,目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体。在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活动中起重要作用。,19,20,四.配体门控离子通道,1.乙酰胆碱激活的钾通道KAch2.钙激活钾通道KCa：高电导(BK);中电导(IK);低电导(SK);3.ATP敏感钾通道KATP 有特异性的通道开放剂和阻滞剂。开放剂：克罗卡林，二氮嗪、阿普卡林、吡那地尔；阻滞剂：格列本脲、甲苯磺丁脲,KAch、KCa、KATP：均具内向整流性内向整流性：指通过通道的电流向胞内流动比向胞外流动更容易。,21

9、,动作电位各时相的电流,22,第二节作用于心血管系统离子通道的药物,一.作用于钠通道的药物（钠通道阻滞药）局麻药、抗癫痫药和I类抗心律失常药二.作用于钾通道的药物 1.钾通道阻滞药（potassium channel blockers,PCBs)非选择性：四乙基铵（TEA），四氨基吡啶（4-AP）选择性：磺酰脲类降糖药KATP，新III类抗心律失常药IKr 2.钾通道开放药（potassium channel openers,PCOs)三.作用于钙通道的药物（钙拮抗药）,23,钾通道开放药PCOs,目前合成的钾通道开放药均作用于KATPPCOs的分类：苯并吡喃类：克罗卡林（cromakalim

10、）吡啶类：尼克地尔（nicrandil）嘧啶类：米诺地尔（minoxidil）氰胍类：吡那地尔（pinacidil）苯并噻二嗪类：二氮嗪（diazoxide）硫代甲酰胺类：RP258911，4二氢吡啶类：尼古地平（nigudipine）,通过激活血管平滑肌钾通道，产生降压和舒张平滑肌作用。,24,PCOs的临床应用,（1）高血压：吡那地尔；米诺地尔开放钾通道，使膜超极化，舒张阻力血管而降压（2）心绞痛和心梗：尼可地尔优先扩冠且能防止心肌顿抑、限制梗死面积、模拟缺血预处理。（3）心肌保护作用直接激活缺血心肌KATP通道，使膜超极化，恢复紊乱的电解质及电生理平衡，降低能耗，减轻Ca2+超载和自由基

11、损伤。（4）充血性心衰：尼可地尔（5）其他 扩张脑血管，镇咳,25,三.作用于钙通道的药物,抑制细胞外钙内流，降低细胞内Ca2+浓度。,26,钙通道阻滞药的作用方式,频率依赖性或使用依赖性：钙通道在单位时间内开放的次数越多（心率越快），维拉帕米越容易进入细胞，因尔它对钙通道的阻滞作用越强；反之，不易进入细胞，对通道的阻滞作用也越小。,27,（三）钙通道阻滞药的药理作用,1.对心脏的作用：负性肌力、负性频率、负性传导2.对平滑肌的作用：舒张3.抗动脉粥样硬化作用：a.减少钙内流，减轻Ca2+超载造成的动脉壁损害b.增加血管壁顺应性c.抑制脂质过氧化，保护内皮细胞d.降低细胞内胆固醇水平4.对红细胞和血小板结构和功能的影响5.对肾脏功能的影响：,28,Ca通道阻滞药的体内过程：首过效应，生物利用度较低临床应用1.高血压2.心绞痛3.心律失常4.脑血管疾病5.其他 支气管哮喘、偏头痛,29,心肌顿抑（myocardial stunning）：短时心肌严重缺血复灌后，尽管心肌供血正常，组织的可逆性损伤得到恢复，但局部心肌收缩功能恢复延迟。这一现象称。心肌冬眠（myocardial hibernation）在心肌缺血情况下发生的心肌收缩功能障碍，原因为冠脉流量降低，恢复冠脉供血可使人心肌收缩功能恢复。,