NCCN 非小细胞肺癌NSCLC指南解读精选文档文档资料.ppt

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1、2009 NCCN指南在术后NSCLC辅助治疗方面的更改,近年非小细胞肺癌辅助化疗的临床随机对照研究,1.New Engl J Med 2004;350:351-602.N Engl J Med 2005;352:2589-973.Proc ASCO 2006;24:3654.Lancet Oncology 2006;7:719-27,目前取得阳性结果的有关辅助化疗随机临床试验较多采用长春瑞滨+顺铂方案，而健择+顺铂、多西他赛+顺铂用于术后辅助化疗的临床研究不多见。虽然循证医学的证据提示这三个方案均可用于晚期NSCLC的一线治疗，但是在术后辅助化疗中的作用是否一致还缺乏强有力的证据，这点在大肠

2、癌的辅助治疗中有过先例。我们还需要更多的循证医学根据来证明这一点。,2009NCCN指南在局部晚期NSCLC的治疗方面的更改,2009 NCCN指南在晚期NSCLC一线治疗方面的更改,Flex 西妥西单抗联合顺铂/长春瑞滨(CV)与单用CV一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机,多中心的III期临床研究,NSCLC湿性b/表达EGFR,化疗+C-225,化疗,C-225 直到PD 或不能耐受毒性,ASCO 2008,Months,Overall survival(%),Pirker R,et al.Lancet 2009;373:152531,FLEX:总体生存期,CT,chemotherapy;HR

3、,hazard ratio;OS,overall survival,cetuximab联合一线化疗治疗NSCLC可能的预测指标,1Van Cutsem E,et al.N Engl J Med 2009;360:1408-14172Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;27:663-6713Cappuzzo F,et al.Ann Oncol 2008;19:717-723 4Hirsch FR,et al.J Clin Oncol 2008;26:3351-3357,CT,chemotherapy,35%的ITT 治疗人群可评价 KRAS 突变情况,KRAS

4、 突变分析,Months,Overall survival(%),KRAS wild typeCT+cetuximab(n=161)CT(n=159)KRAS mutantCT+cetuximab(n=38)CT(n=37),CI,confidence interval;CT,chemotherapy;HR,hazard ratio;OS,overall survival,KRAS 突变分析:OS,突变情况,治疗情况,CI,confidence interval;CT,chemotherapy;HR,hazard ratio;OS,overall survival,KRAS 突变分析:OS,K

5、RAS 突变分析:PFS 与 RR,突变情况,治疗情况,CI,confidence interval;CT,chemotherapy;HR,hazard ratio;OS,overall survival,EGFR 基因拷贝数:FISH 分析,CT,chemotherapy,25%的ITT 人群进行FISH 分析,CI,confidence interval;CT,chemotherapy;HR,hazard ratio;OS,overall survival,Months,Overall survival(%),FISH+CT+cetuximab(n=49)CT(n=53)FISH CT+c

6、etuximab(n=82)CT(n=95),FISH 分析:OS,FISH 情况,治疗情况,CI,confidence interval;CT,chemotherapy;HR,hazard ratio;OS,overall survival,FISH 分析:OS,FISH 分析:PFS 与 RR,FISH 情况,治疗情况,CI,confidence interval;CT,chemotherapy;HR,hazard ratio;OS,overall survival,临床标记物:第一周期出现皮疹分析,Acne-like rash defined by MedDRA guidelines,g

7、rading according to NCI-CTC toxicity guidelines,定义：痤疮样皮疹，在第1-21天出现第21天时所有患者存活单化疗组很少见出现皮疹(11 例),第一周期出现皮疹:化疗+cetuximab 发生率以及严重程度,Gatzemeier et al.JTO 2008;3(Suppl.4):S265(Abstract 8),第一周期皮疹与生存:化疗+cetuximab患者的一般情况,CT,chemotherapy;ECOG PS,Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,Gatzemeier

8、et al.JTO 2008;3(Suppl.4):S265(Abstract 8),Months,Overall survival(%),15.0 months,8.8 months,Gatzemeier et al.JTO 2008;3(Suppl.4):S265(Abstract 8),HR=0.631(95%CI:0.5150.774)p0.001,第一周期皮疹与生存,小结,FLEX研究表明，不管何种病理类型，cetuximab联合一线化疗均可带来生存获益目前的资料表明不管KRAS 突变或者EGFR基因拷贝数(FISH)联合cetuximab可以带来生存获益第一治疗周期出现的皮疹是预测

9、生存期延长(中位生存期为15个月)的临床标记物，但疗效与皮疹严重程度无关,培美曲塞的III期随机临床研究-对于非鳞癌有优势,JMDB:力比泰/顺铂 Vs.吉西他滨/顺铂一线治疗NSCLC的研究设计,随机、III期、非劣效性设计试验随机因素ECOG PS 分期 脑转移史 性别病理学类型(组织学 Vs.细胞学),两组均接受叶酸、维生素B12以及地塞米松,Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008(28).,随机分组,力比泰(n=862)500 mg/m2 IV 每3周+顺铂75 mg/m2 第1天,吉西他滨(n=863)1250 mg/m2 第1/8天+顺铂75 m

10、g/m2 第1天,主要研究终点：总生存期（HR1.176）-特定的组织学亚型分析次要研究重点：PFS与缓解率-报道了毒性分析的比较,无疾病进展时间,总的生存时间,腺癌与大细胞癌患者的PFS,腺癌与大细胞癌患者的OS,JMDB研究：组织学类型与结果,Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008(in press).,*指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者,JMDB研究：基线特征与总生存期,Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008(in press).,结论,该研究完成首要研究目的，顺铂/力比泰不劣于健择/顺铂（HR=0.94）2组方

11、案的次要研究目的结果类似亚组分析提示：腺癌与大细胞癌组中，接受顺铂/力比泰治疗的患者生存情况较优（P=0.03）鳞癌组中，接受顺铂/健择治疗的患者生存情况较优（P=0.05）,维持治疗：NSCLC新的治疗模式,维持治疗的理想特征,尝试一：继续一线两药化疗药物直到4-6个周期,Socinski MA,et al.J Clin Oncol 2002;20:13351343.Park JO,et al.J Clin Oncol 2007;25:52335239.,3-4周期后延长化疗将导致毒性累积，但没有确切的疗效(生存)优势,尝试二：一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗,T.E.Stinchco

12、mbe,and Mark A.Socinski,JTO 2009,显著延长PFS但OS的延长没有统计学意义增加了不良反应并影响了生活质量,尝试三：二线治疗的化疗药物提前应用,多西他赛显著延长PFS但OS的延长达边缘统计学意义，而培美曲赛仅对非鳞癌有意义,T.E.Stinchcombe,and Mark A.Socinski,JTO 2009,IIIB/IV期 NSCLCECOG PS 0-1既往4周期健择,泰索帝,活泰素+顺铂或卡铂,缓解率为 CR,PR,或SD随机分层因素:性别PS分期最佳缓解不含铂药物脑转移,*两组均给予B12,叶酸,地塞米松,双盲,安慰剂对照,多中心,III期临床研究,首

13、要研究终点=PFS,2:1 随机,力比泰联合BSC对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究,无疾病进展生存期(PFS),Progression-free Probability,Time(months),HR=0.60(95%CI:0.490.73)P 0.00001,总生存期(意向性治疗人群),不同组织学类型的生存期,非鳞癌(n=481),鳞癌(n=182),HR=0.70(95%CI:0.56-0.88)P=0.002,HR=1.07(95%CI:0.490.73)P=0.678,Survival Probability,Time(months),Time(months),不同组织学

14、类型的PFS,非鳞癌,鳞癌,Time(months),Time(months),Progression-free Probability,HR=0.47(95%CI:0.37-0.6)P 0.00001,HR=1.03(95%CI:0.77-1.5)P=0.896,这是第一项随机，双盲，安慰剂对照的III期临床研究提示培美曲塞维持治疗可以为晚期NSCLC患者带来生存获益晚期非鳞型NSCLC患者接受培美曲塞疗效较好培美曲塞作为维持治疗耐受性较好，累积毒性不大,小结,F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001),*含铂方案可以

15、为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞宾+顺铂,主要终点:PFS in all patients PFS in EGFR IHC+,SATURN:不可手术的 NSCLC患者中序贯使用Tarceva的III 期临床研究,主要终点PFS*:所有患者(ITT),PFS probability,1.00.80.60.40.20,081624324048566472808896,Time(weeks),HR=0.71(0.620.82)Log-rank p0.0001,*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次,F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol

16、 27:7s,2009(suppl;abstr 8001),PFS与随访时间(ITT),F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001),联合主要终点PFS*:IHC+患者,1.00.80.60.40.20,081624324048566472808896,Time(weeks),HR=0.69(0.580.82)Log-rank p0.0001,*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次,F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001),PFS p

17、robability,PFS和EGFR状态的关系,PFS probability,Log-rank p0.0001,HR=0.10(0.040.25),1.00.80.60.40.20,Time(weeks),Log-rank p=0.0185,HR=0.78(0.630.96),1.00.80.60.40.20,Time(weeks),08162432404856647280 88 96,08162432404856647280 88 96,EGFR mutation+,EGFR wild-type,Interaction p0.001,W.Brugger.et al,J Clin Onco

18、l 27:7s,2009(suppl;abstr 8020),OS:所有患者(ITT),0369121518212427303336,Time(months),OS probability,1.00.80.60.40.20,Erlotinib(n=438)Placebo(n=451),11.0,12.0,HR=0.81(0.700.95)Log-rank p=0.0088,F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001),SATURN：结论,特罗凯维持治疗比较安慰剂组：所有患者群都显示临床获益，无论组织学类型，种族或吸烟状态达

19、到了主要终点和联合主要终点，降低了29%疾病进展风险（P0.0001)提高肿瘤缓解率和疾病控制率(12%vs.5%；60.6%vs 50.8%)所有患者群都显示临床获益，无论组织学类型，种族或吸烟状态疾病控制持续12周以上的患者明显增加（40.8%vs 27.4%）无预期以外的毒副反应,F.Cappuzzo.et al,J Clin Oncol 27:7s,2009(suppl;abstr 8001),TRIBUTE研究中K-ras突变情况,接受化疗+厄罗替尼组的患者中出现K-ras突变的患者PFS与生存期最差K-ras突变可能是影响化疗联合靶向治疗疗效的一个不利因素,David A.et a

20、l.J Clin Oncol 23:5900-5909.,初治的IIIB/IV NSCLC患者 腺癌 无吸烟者 少量吸烟者 PS 02，18岁,IPASS(Iressa Pan-Asian Study),随机化,-无吸烟者：100/年支,-少量吸烟者：10 包/年并且戒烟15年以上,由AstraZeneca资助的亚洲合作研究,入组病例目标 N=1212(日本:200,中国:300,其他:712),主要终点;PFS,非劣效性 优越性,无进展生存期（PFS）,609453(74.4%),608497(81.7%),NEvents,HR(95%CI)=0.74(0.65,0.85)p0.0001,G

21、efitinib,Gefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin/paclitaxel in terms of PFS,Primary Cox analysis with covariates;HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib;ITT populationPFS,progression-free survival;ITT,intent-to-treat;HR,hazard ratio;CI,confidence interval;C/P,carbopl

22、atin/paclitaxel,Carboplatin/paclitaxel,C/P,Gefitinib,Median PFS(months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free,5.761%48%25%,5.874%48%7%,609,212,76,24,5,0,608,118,22,3,1,0,363,412,0,4,8,12,16,20,24,Months,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probabilityof PFS,Patients at risk:

23、,Mok et al 2008,生物标记物分析的分配比例,1038同意提供标本(85%),683提供标本(56%),评价:EGFR 突变:437(36%)EGFR 基因拷贝数:406(33%)EGFR 表达:365(30%),1217 随机的患者(100%),标本不可用，标本量不够，仅仅细胞学诊断，样本在他处,获取样本分析的患者可以代表整体患者人群,一般状况 65 yrs 女性 PS 0/1 不吸烟 局部晚期,疗效 HR(95%CI)for PFS OR(95%CI)for ORR,HR 1 implies greater chance of response on gefitinibOR,o

24、dds ratio;ORR,objective response rate,N(%of total known),Carboplatin/paclitaxel129(60%)85(40%)125(62%)76(38%)134(74%)46(26%),Overall261(60%)176(40%)249(61%)157(39%)266(73%)99(27%),Gefitinib132(59%)91(41%)124(60%)81(40%)132(71%)53(29%),阳性阴性高低阳性阴性,标记物EGFR 突变EGFR-基因拷贝数EGFR 表达,生物标记物可利用的患者情况,生物标记物重叠,分析3项

25、生物学指标N=329,3 项指标均阴性 N=31,EGFR 蛋白表达阳性N=242,EGFR 突变阳性N=209,高EGFR-基因拷贝数=198,3项指标均阳性N=132,25,51,13,28,15,34,85(14.0)129(21.2)74 57.4 47 36.4 6 4.7 7 5.4 394(64.8),91(14.9)132(21.7)66 50.0 64 48.8 5 3.8 3 2.3386(63.4),EGFR 突变阴性a 阳性b Exon 19 deletions Exon 21 L858R Exon 20 T790M Otherc未知d,N(%所有患者)%EGFR 突变

26、阳性,Gefitinib(n=609),Carboplatin/paclitaxel(n=608),aNo mutation detectedbEleven patients had multiple mutations and are counted more than oncecIncludes 3 patients with exon 18 G719X,5 with exon 20 S768I,and 2 with exon 21 L861Qd Patients without a tumour sample evaluable for EGFR mutation analysis,an

27、d samples which were not successfully analysed for EGFR mutation status were classified as unknown.,EGFR突变情况,EGFR突变情况与PFS,Cox analysis with covariates;HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib;ITT population,EGFR 突变阳性,EGFR突变阳性阴性,Treatment by EGFR mutation status interaction test,p0.0001,

28、HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)p0.0001No.events gefitinib,97(73.5%)No.events C/P,111(86.0%)Median PFS G,9.5 monthsMedian PFS C/P,6.3 months,HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)p0.0001No.events gefitinib,88(96.7%)No.events C/P,70(82.4%)Median PFS G,1.5 monthsMedian PFS C/P,5.5 months,132,71,31,11,3,0,129,37,7,2,1,0,1

29、08,103,0,4,8,12,16,20,24,Gefitinib,C/P,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of progression-free survival,Patients at risk:,91,4,2,1,0,0,85,14,1,0,0,0,21,58,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of progression-free survival,Gefitinib(n=91)Carboplatin/paclitaxel(n=85),Months,Months,Mok

30、et al 2008,Gefitinib(n=132)Carboplatin/paclitaxel(n=129),EGFR突变情况未知患者的PFS,HR(95%CI)=0.68(0.58,0.81)p0.0001gefitinib,268(69.4%)C/P,316(80.2%)Median PFS gefitinib,6.6 monthsMedian PFS C/P,5.8 months,386,137,43,12,2,0,394,67,14,1,0,0,234,251,0,4,8,12,16,20,24,Months,Gefitinib,C/P,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.

31、0,Probabilityof PFS,Patients at risk:,Gefitinib(n=386)Carboplatin/paclitaxel(n=394),Cox analysis with covariates;HR 1 implies a lower risk of death on gefitinib;ITT population,Mok et al 2008,EGFR 突变情况与OS,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of overall survival,28,24,20,16,12,8,4,0,Months,28,24,20,16,

32、12,8,4,0,Months,0,0,17,41,73,114,126,132,Gefitinib,Patients at risk:,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of overall survival,0,1,15,38,67,105,123,129,C/P,0,0,5,13,25,44,69,91,0,0,4,9,24,55,75,85,HR(95%CI)=0.78(0.50,1.20)No.events gefitinib,38(28.8%)No.events C/P,43(33.3%),Gefitinib(n=132)Carboplatin

33、/paclitaxel(n=129),HR(95%CI)=1.38(0.92,2.09)No.events gefitinib,52(57.1%)No.events C/P,42(49.4%),Gefitinib(n=91)Carboplatin/paclitaxel(n=85),EGFR突变阳性,EGFR突变阴性,Cox analysis with covariates;HR 1 implies a lower risk of death on gefitinib;ITT populationPost-hoc analysis of overall survival(follow-up on

34、going)by EGFR mutation status,Mok et al 2008,EGFR基因拷贝数与PFS,高EGFR-基因拷贝数,低EGFR-基因拷贝数,Treatment by EGFR-gene-copy number interaction test,p=0.0437,HR(95%CI)=0.66(0.50,0.88)p=0.0050No.events gefitinib,98(79.0%)No.events C/P,104(83.2%),Gefitinib(n=124)Carboplatin/paclitaxel(n=125),Cox analysis with covar

35、iates;HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib;ITT population,HR(95%CI)=1.24(0.87,1.76)p=0.2368No.events gefitinib,69(85.2%)No.events C/P,68(89.5%),Gefitinib(n=81)Carboplatin/paclitaxel(n=76),0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of progression-free survival,124,53,20,5,

36、1,0,125,32,5,1,1,0,87,95,Gefitinib,C/P,At risk:,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of progression-free survival,81,17,10,6,2,0,76,18,3,1,0,0,34,58,Months,Months,EGFR基因高拷贝数患者的突变状态与PFS,Cox analysis with covariates;HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinib;Post-hoc analys

37、is in ITT population,EGFR蛋白表达与PFS,EGFR 蛋白表达阳性,EGFR蛋白表达阴性,Treatment by EGFR protein expression status interaction test,p=0.2135,HR(95%CI)=0.73(0.55,0.96)p=0.0243No.events gefitinib,103(78.0%)No.events C/P,115(85.8%),Gefitinib(n=132)Carboplatin/paclitaxel(n=134),Cox analysis with covariates;HR 1 impli

38、es a lower risk of progression on gefitinib;ITT population,HR(95%CI)=0.97(0.64,1.48)p=0.8932No.events gefitinib,48(90.6%)No.events C/P,43(93.5%),Gefitinib(n=53)Carboplatin/paclitaxel(n=46),0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of progression-free survival,Months,132,48,25,9,3,0,134,3

39、4,5,2,1,0,81,108,Gefitinib,C/P,At risk:,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Probability of progression-free survival,Months,53,17,6,2,0,0,46,13,2,0,0,0,32,32,生物标记物与PFS,不同治疗和生物标记物的客观缓解率,p-values from logistic regression with covariates;OR 1 implies greater chance of response on gefitinib;ITT po

40、pulation,1.79(1.08,2.96)0.0243,0.80(0.38,1.68)0.5580,1.44(0.60,3,47)0.4146,1.49(0.92,2.42)0.1093,0.04(0.01,0.27)0.0013,2.75(1.65,4.60)0.0001,Positive,n=132 n=129,Negative,n=91 n=85,Positive,n=132 n=134,Negative,n=53 n=46,High,n=124 n=125,Low,n=81 n=76,GefitinibCarboplatin/paclitaxel,OR(95%CI):p-valu

41、e:,EGFR mutation,EGFR-gene-copy number,EGFR expression,小结,EGFR突变状态突变(+)的患者，Gef组的PFS 显著长于Crb-Pac组；在突变()的患者，Gef 组的PFS 显著短于Crb-PacEGFR基因拷贝数发现与PFS可能相关。进一步研究表明高EGFR基因拷贝和EGFR突变（+）区域重叠可能导致上述情况EGFR蛋白表达两组PFS未见差异,Rosell R et al.N Engl J Med 2009;361:958-967,对2105例患者进行EGFR突变的筛选,350 例患者有EGFR突变,296 例患者适合erlotini

42、b治疗,217例患者可以评估PFS与OS,197 例患者可以评价疗效,54 例患者由于资料不全，不适合erlotinib t治疗,164 例患者可以进行血清EGFR检测,97例患者血清有EGFR突变,217例患者接受erlotinib治疗,79 例患者未接受erlotinib治疗18 例患者在erlotinib治疗前死亡 23例患者决定不接受erlotinib治疗,(月),0,5,10,15,20,25,30,OS,PFS,Rosell R et al.N Engl J Med 2009;361:958-967,217 例接受erlotinib治疗患者-MST与PFS,217 例接受erlot

43、inib治疗患者-缓解率,Rosell R et al.N Engl J Med 2009;361:958-967,PFS与OS的多因素分析,Rosell R et al.N Engl J Med 2009;361:958-967,小 结,非小细胞肺癌(NSCLC)伴 EGFR 突变的患者治疗后疗效更好。EGFR 突变的患者中位生存期可达11个月，PFS可达5个月，缓解率可达20-30%这些新的临床结果表明EGFR 可以作为NSCLC个体化治疗的靶点,肺癌预防与筛查,NCCN专家组不建议常规采用胸部CT进行肺癌的早期筛查（3级共识）；2009版指南中指出：目前有关待剂量螺旋胸部CT是否提高肺癌

44、高危人群中早期肺癌的检出率的临床研究结果之间还并不一致，因此还需要等待相关临床研究结果。国际早期肺癌行动计划(I-ELCAP)评价了每年1次低剂量螺旋胸部CT筛查可以提高肺癌高危人群中早期肺癌的检出率，立即手术后I期肺癌患者的10年生存率高达92，而不治疗的所有I期肺癌患者均于5年内死亡。但肺癌死亡率是否会因为筛查而明显下降，目前尚不能做出肯定的结论。CT筛查的地位有待美国国家癌症研究中心支持的国家肺癌筛检试验(National Lung Screening Trial，NLST)结果。为此，NCCN专家组不推荐常规进行CT筛查。,2009版指南特别增加了关于肺癌患者日常随访、护理方面的内容,随访：建议前2年每4-6个月复查增强胸部CT，以后每年复查平扫胸部CT。为2B级共识；对于吸烟情况要详细的记录；每年注射流感疫苗，必要时注射肺炎链球菌疫苗。维持健康的体重，养成良好的生活习惯，戒酒，体格检查：包括血压、血糖、血脂监测；必要时检查骨密度；牙科检查，避免过多晒太阳。,谢 谢,