10第十二章作用于肾上腺素能受体的药物杜精选文档精选文档.ppt

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1、1,基本概念：,肾上腺素受体：是能与去甲肾上腺素（norepinephrine,NE，旧称noradrenaline,NA）或肾上腺素（epinephrine,E，旧称adrenaline,AD）结合的受体的总称。,1948年Ahlquist将肾上腺素能受体分 为-受体和-受体;-受体分为1和2亚型；-受体分为1和2亚型,肾上腺素受体的分类：,2,基本概念：,肾上腺素能药物：一类作用于肾上腺素能受体的药物，分为拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。,3,拟肾上腺素药：,是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药拟交感胺和儿茶酚胺等。,其中直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体产生或型作用的药物

2、称为肾上腺素受体激动剂。,基本概念：,肾上腺素,去甲肾上腺素,多巴胺,4,肾上腺素受体激动剂的用途：,5,内源性神经递质的生物合成,去甲肾上腺素、多巴胺、肾上腺素都属于肾上腺素能神经递质，均在突触前神经细胞内生物合成,见课本 208 代谢,6,主要内容：,一、拟肾上腺素药物二、受体激动剂三、选择性受体激动剂四、肾上腺素受体激动剂的构效关系,第一节 拟肾上腺素药物,7,一、拟肾上腺素药物,第一节 拟肾上腺素药物,8,一、拟肾上腺素药物（续）,第一节 拟肾上腺素药物,9,一、拟肾上腺素药物,肾上腺素：,（R）-4-2-（甲氨基）-1-羟基乙基-1，2-苯二酚；（R）-4-(1-Hydroxy-2-

3、methylamino)ethyl-1，2-benzenediol。内源性活性物质，能兴奋心脏，收缩血管，松弛支气管平滑肌。临床上用于过敏性休克、心搏骤停的急救，控制支气管哮喘的急性发作。,10,一、拟肾上腺素药物,多巴胺：,是体内合成去甲肾上腺素及肾上腺素的前体，亦为神经递质，但因不易透过血脑屏障，主要表现为外周作用。可直接兴奋和受体，但对2受体作用较弱。,11,一、拟肾上腺素药物,盐酸麻黄碱：,化学名：为（1R，2S）-2-甲氨基-1-苯丙-1-醇盐酸盐；又称盐酸麻黄素。水溶液稳定，遇空气、日光、热不易被破坏。存在于草麻黄和中麻黄等植物中的生物碱，1887年被发现，麻黄碱能兴奋和受体，由于

4、其分子中不含儿茶酚结构，因而性质稳定，口服有效，作用持久，但作用较弱，主要用于防治支气管哮喘、鼻塞和低血压。,12,二、受体激动剂,13,盐酸可乐定：,N-（2,6-二氯苯基）-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺盐酸盐；又名氯压定。临床上主要用于原发性及继发性高血压。,二、受体激动剂,14,可乐定分子的两种互变异构体:,二、受体激动剂,去甲肾上腺素和可乐定与受体相互作用的分子构象:,去甲肾上腺素,可乐定,15,其他受体激动剂,二、受体激动剂,可乐定,16,三、选择性受体激动剂,最早使用的人工合成品，临床用于治疗支气管哮喘发作。能兴奋1和2受体。有松弛支气管平滑肌的作用，同时可兴奋心脏、加快心率，

5、产生心悸、心动过速等较强的心脏副作用。,17,三、选择性受体激动剂,1、选择性1受体激动剂,化学名为（）4-2-1-甲基-3-（4-羟基苯基）丙基氨基乙基-1,2-苯二酚盐酸盐；选择性兴奋心脏的1受体激动剂，可增加心肌收缩力和心搏量，而不影响动脉压和心率。,盐酸多巴酚丁胺,1和2受体,18,1、选择性1受体激动剂,盐酸多巴酚丁胺的合成：,19,其他选择性1受体激动剂,三、选择性受体激动剂,盐酸多巴酚丁胺,1和2受体,20,2、选择性2受体激动剂,儿茶酚胺类药物分子中氮原子上取代基的改变可以影响对不同亚型受体的亲和力。氮原子上取代基增大将减少心血管作用，而增加2受体激动作用。针对儿茶酚胺结构类药

6、物在体内易代谢分解的特点，从20世纪60年代起开发出一系列非儿茶酚胺结构的选择性2受体激动剂。,三、选择性受体激动剂,21,硫酸沙丁胺醇,化学名为1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐；又名Albutarol，舒喘灵。,2、选择性2受体激动剂,三、选择性受体激动剂,1和2受体,22,选择性比较：,盐酸多巴酚丁胺,1和2受体,1,1,2,硫酸沙丁胺醇,1,2,23,硫酸沙丁胺醇的合成：（见课本 P216）,2、选择性2受体激动剂,24,四、拟肾上腺素药的构效关系（P218）,1、必须具有苯乙胺的基本结构，如碳链延长为三个碳原子，则作用强度下降；2、多数肾上腺素受体激动剂在氨

7、基的位具有羟基，此羟基的存在，对活性有显著影响。3、苯环3，4-二羟基的存在可显著增强、激动活性，但此类具儿茶酚结构的药物常常不能口服。,25,四、拟肾上腺素药的构效关系,4、侧链氨基氢被非极性烷基取代时，基团的大小与受体的选择性有密切的关系。在一定范围内，N-取代基越大，对受体的选择性越大，相对的对受体的亲和力就越小。当氨基上的氢被比叔丁基更大的亲脂性基团取代时，则表现为1受体拮抗活性。若氨基上的两个氢均被取代，可使活性下降，毒性增大。5、侧链氨基的-碳原子上引入甲基，则由于甲基的位阻效应，阻碍单胺氧化酶（MAO）对氨基的氧化代谢脱氨，从而使药物的作用时间延长，例如麻黄碱、间羟胺的作用较持久

8、。如果引入比甲基更大的烷基，则活性下降或消失。,26,四、拟肾上腺素药的构效关系,27,第二节、抗肾上腺素药,一类能与肾上腺素能受体结合，不产生或较少产生拟肾上腺素作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或外源性肾上腺素药与受体作用的药物。分为受体阻断剂和受体阻断剂。,28,一、受体阻断剂,非选择性受体阻断剂1受体阻断剂2受体阻断剂,29,1、非选择性受体阻断剂,不可逆,可逆、短效,原因见课本P221,临床：用于治疗外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛症、手足发绀等,30,2、选择性1受体阻断剂,选择性1受体阻断剂能通过扩张血管，降低总外周血管阻力，使血压下降，而心排血量无明显变化，并较少引起心动过速副

9、作用，降压效果良好。,31,2、选择性1受体阻断剂,盐酸哌唑嗪,1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪盐酸盐，又名脉宁平，降压嗪。第一个选择性的1受体阻断剂，临床用于治疗各种病因引起的高血压和充血性心力衰竭。有、和等多种晶型。不同晶型的生物活性强度不同，其中以晶型的抗高血压作用最好，因此产品对晶型有要求。,32,盐酸哌唑嗪的合成：,2、选择性1受体阻断剂,盐酸哌唑嗪,33,其他选择性1受体阻断剂,盐酸哌唑嗪,4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉结构,半衰期增长23倍,半衰期更长,非喹唑啉结构,34,选择性2受体阻断剂,从植物萝芙木根中提取的一种吲哚生物碱，

10、常用作研究2受体的工具药，也用于治疗体位低血压、动脉硬化、男性性功能障碍。,35,二、受体阻断剂,临床上：主要用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死等心血管疾病。分为有内源性拟交感活性和无内源性拟交感活性两类。按脂溶性大小可分为亲脂性和亲水性两类。亲脂性多为非心脏选择性，如普萘洛尔、希丙洛尔，一般经肝脏代谢，易通过血脑屏障。水溶性受体阻断剂，如阿替洛尔、索他洛尔，多属心脏选择性。,36,普萘洛尔的发现,二、受体阻断剂,普萘洛尔,受体激动,第一个受体阻断剂,很强受体阻断中枢副作用及致癌,37,1、受体阻断剂的基本结构类型和常用药物,二、受体阻断剂,38,盐酸普萘洛尔,1-异丙氨基-3-(1-

11、萘氧基)-2-丙醇盐酸盐；，又名心得安。临床上用于预防心绞痛，治疗心律失常。S构型具有强效的受体阻断作用，而R构型的阻断作用很弱，对映体活性比ER为40。,二、受体阻断剂,SR,39,盐酸普萘洛尔的合成,本路线是合成芳氧丙醇胺类受体阻断剂时引入侧链的通用方法。,二、受体阻断剂,40,阿替洛尔：,目前应用的选择性最高的1受体阻断剂。能有效地治疗心绞痛、高血压和心律失常，作用快速、持久。,二、受体阻断剂,普萘洛尔,41,二、受体阻断剂,普萘洛尔,马来酸噻吗洛尔,噻吗洛尔,本品为强效非选择性受体阻断剂，作用比普萘洛尔强8倍以上。无内源性拟交感活性，临床上可用于治疗心绞痛和高血压。,42,二、受体阻断

12、剂,普萘洛尔,43,2、受体阻断剂的构效关系,二、受体阻断剂,1）基本空间结构2）芳环部分3）侧链部分4）氮取代基,44,2、受体阻断剂的构效关系,1）基本空间结构（的相似性）受体拮抗剂的基本结构要求与激动剂相似,受体激动,受体阻断剂,45,2）芳环部分（见P227）,芳香环及环上取代基的结构要求不甚严格。取代基的位置与1受体阻断作用的选择性相关。如苯环4-位取代基含烷氧基醚结构时，如美托洛尔、倍他洛尔和比索洛尔，对1受体有较高的特异性，为选择性1受体阻断剂。在苯环引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免产生抑制心脏的副作用。,2、受体阻断剂的构效关系,46,2、受体阻断剂的构效关系,3）侧链部分,侧链-位一般无取代基，如果被烷基或芳基取代后，阻断作用便减弱，且取代基越大，减弱程度越大。但-位引入甲基，可增加对2受体的选择性。,47,2、受体阻断剂的构效关系,4）N取代基,侧链氨基上取代基对受体阻断活性的影响大体上与激动剂相平行。氮原子没有任何取代的伯胺化合物活性较小，异丙基和叔丁基取代的活性最高。活性次序为叔丁基 异丙基 仲丁基,异丁基,仲戊基。烷基碳原子小于3，或烷基碳链更长，或N,N-双取代的叔胺，均使活性下降。用芳基或金刚烷类基团取代的仲胺活性全部丧失。氮原子季铵化后只有很低的活性。,48,对和受体都有阻断作用的药物,