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1、2023/5/6,1,性状：指生物所具有的形态、功能或生化的特点。生物世代相传的不是性状，而是决定性状的基因。变异：遗传信息在传递过程中如果基因的组成或结构发生改变，将引起生物性状的改变，即变异。基因变异是生物界普遍存在的现象。,2023/5/6,2,基因变异是人类遗传病产生的根源,生殖系突变：遗传病体细胞突变：引发肿瘤的重要因素,第 一 节,基因变异的基本概念,2023/5/6,4,基因变异：DNA的序列组成或结构在遗传信息传递过程中发生了改变，也称为基因突变。,2023/5/6,5,一、基因变异包括DNA多态性和致病突变,人体基因组中大约每隔200500bp即有一次DNA序列发生变异。人群

2、中个体间不同的身高、相貌特征的差异，其分子基础可以理解为遗传多态性。遗传多态性是指在给定的基因座位上，存在着多个（一个以上）正常等位基因，或表现为不同的单核苷酸多态性（SNP）；任何等位基因或SNP在人群中的频率大于1%。,2023/5/6,6,单核苷酸多态性（SNP）：给定人群中基因组的给定位点发现的单核苷酸变异，人群中出现的频率大于1%。拷贝数变异（CNV）：人类基因组中大小从大于1Kb到超过Mb不等的DNA片段的拷贝数变异，人群中出现的频率大于1%。,2023/5/6,7,致病突变是指那些导致人类遗传病发生的基因变异，这类基因突变主要发生在人类基因组的结构基因上；致病突变的频率通常很低。

3、发生在结构基因上的基因突变若不影响基因功能，称为中性突变。,2023/5/6,8,多态性着重说明DNA序列在人群中不同个体、不同等位基因间的差异性，而致病突变则强调遗传变异会引起基因功能的显著改变。,2023/5/6,9,二、人基因组中有多种类型的基因突变,根据DNA序列变异的物理形态及其对基因功能的影响，人类的基因变异大致可以分为：点突变大片段突变短串联重复突变拷贝数变异,2023/5/6,10,2023/5/6,11,2023/5/6,12,动态突变指DNA中的核苷酸（主要为三核苷酸）重复序列的拷贝数发生扩增而产生的突变。动态突变伴随着世代的传递而不断积累，重复序列的拷贝数逐渐增多，因此，

4、由动态突变所致的遗传病，将随着重复序列的拷贝数增多，表现出逐代增加发病率或致病严重性的特点。,2023/5/6,13,动态突变的发生是一种多步骤过程。首先包括重复拷贝数或碱基组成发生低频率的、少量的改变，从而产生相对不稳定数量的完全重复序列。随着重复拷贝数的进一步增加，这些含重复序列的等位基因将变得不稳定。在动态突变疾病的病例中,存在发病年龄与重复序列拷贝数的关系。,2023/5/6,14,脆性X综合征基因(FMR-1)的分离及其特征的研究表明，在其5非编码区有一段不稳定的DNA序列，由(CGG)n三核苷酸串联重复序列组成。在正常群体中，正常X染色体(CGG)n的拷贝数为654；高于此拷贝数而

5、又未发病者称为携带者，其拷贝数为60200；患者的为2002000。,2023/5/6,15,动态突变的类型除了三核苷酸重复扩增以外，其他类型重复碱基片段的扩增也可致病。例如,已发现脆性位点FRA16B的产生是由于一段三十三核苷酸长的富含AT的小卫星DNA重复所致。现已发现其他小卫星 DNA重复也与疾病有关，如可变数串联重复(VNTR)与糖尿病发生等。,2023/5/6,16,目前,发现有近20种遗传病和脆性位点与动态突变有关，脆性X综合征(FraX)遗传性脊髓小脑型共济失调 肌强直性肌萎缩(DM)Huntington舞蹈病(HD)脊髓小脑共济失调 I型(SCAl)脊髓小脑共济失调 III型(

6、SCA3)脆性X染色体 E(FRAXE)齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)脊髓延髓肌萎缩(SBMA)这种新突变机制的发现明确了早现和不完全外显的分子机制。,2023/5/6,17,座位异质性不同基因座位上的突变引起同一种遗传病的现象，称为座位异质性。即表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可能具有不同的基因型。由于遗传基础不同，它们的遗传方式、发病年龄、病程进展、病情严重程度、预后以及复发风险等都可能不同。,2023/5/6,18,例如,两个先天聋哑患者婚配，生出并不聋哑的孩子，原因是由于父母的聋哑基因并不在同一基因座位所致。P aaBB X AAbb 聋哑 聋哑F1 AaBb

7、正常同是先天聋哑，由不同基因所致，可见先天聋哑具有高度异质性。,2023/5/6,19,等位基因异质性：指同一基因座位上相同基因的不同突变方式可以引起不同疾病的现象。如人-珠蛋白基因突变，有的引起镰状细胞贫血，有的导致-地中海贫血。,2023/5/6,20,基因组印记哺乳类基因组中的某些等位基因可因来自父方或母方的不同而呈现差异性表达，这种现象称为基因组印记（genomic imprinting）。,2023/5/6,21,根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲代传给子代，无论携带这个性状的基因或染色体是来自父方或母方，所产生的表型效应是相同的。但是目前发现同一种染色体（或基因）的改变由于不同性

8、别的亲代传给子女时可以引起不同的疾病。某些常染色体显性遗传病的发病年龄和病情轻重似乎与传递基因亲本有关。,2023/5/6,22,例如：慢性进行性舞蹈病患者,发病年龄一般在30-50岁，但有5-10患者在20岁以前发病，且病情严重，这些患者致病基因均由父亲遗传。而母亲遗传者，子女发病年龄多在40-50岁。这种现象很难用经典的孟德尔定律来解释，也不能用性连锁遗传、线粒体遗传及多基因遗传来回答。,2023/5/6,23,近年来，揭示了一种新的遗传现象，即基因组印记，亦称遗传印记，是指来自双亲的基因或染色体存在着功能上的差异，因而子女中来自父方与来自母方的基因表达可以不同。这是由于基因在生殖细胞分化

9、过程中受到不同修饰的结果。换言之,遗传印记是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象。一些基因在精子生成过程中被印记，另一些基因在卵子生成过程中被印记，被印记了的基因，它们的表达受到抑制。,2023/5/6,24,遗传印记现象已在哺乳动物和人类中被确认，但对印记现象的机理仍然了解的很少。据推测DNA的甲基化可能是遗传印记的分子机制之一。在精子和卵子中一些基因甲基化程度不同，高度甲基化（被印记）的基因不表达或表达程度降低，当胚胎发育过程中发生去甲基化时，这些基因即开始表达。,2023/5/6,25,基因组印记的证据:（1）首先取自鼠合子的原核移植实验，如果从受精卵中移去雄性原核而代之以雌性原核

10、，结果胚胎不能正常发育；同样，如果移去雌性原核而代之以雄性原核，胚胎发育也是异常的。反之，含有来自双亲的移植原核的合子却可以正常发育。,2023/5/6,26,实验结果说明，父系基因组与母系基因组含有胚胎发育所需要的不同的信息，小鼠的正常胚胎发育需要分别来自雄性和雌性双方的一套染色体。近期的研究表明，父源的遗传信息对维持胚胎十分必要，而母源的遗传信息对于受精卵的早期发育是关键的。,2023/5/6,27,（2）人类的某些情况:如葡萄胎往往并不表现染色体的异常，但事实上含有同样两条父源性的染色体，由于缺少母源染色体，导致严重的滋养层细胞的增生，而胚胎细胞缺如；卵巢畸胎瘤通常是二倍体，然而染色体均

11、为母源性，所以也发育异常。事例表明，一些基因的表达依赖于提供这些基因来源的双亲的性别，正常的胚胎发育需要来自父母双方的平衡的一组基因。,2023/5/6,28,1984年McCrath等用人工单性生殖的方法产生了两种特殊类型的小鼠胚胎，一种小鼠胚胎的全部染色体来自雄性亲本，另一种小鼠胚胎的全套染色体全部来自雌性亲本。两类小鼠均在发育期死亡。,2023/5/6,29,单亲二体(uniparental disomy)是指一个个体具有正常的二倍体染色体，但只是继承了双亲一方的一对同源染色体，或者是来自父母一方的染色体片段被另一方的同源部分取代。,2023/5/6,30,（3）人类的某些染色体异常与畸

12、变染色体的亲缘有关。在人类中发现基因组印记的证据是对Prader-Willi综合征(PWS，又称低肌张力低智能性发育低下肥胖综合征)和Angelman综合征(AS，曾称愉快木偶综合征)两种罕见综合征的研究。,2023/5/6,31,PWS和AS的发生具有相同的病因：15号染色体长臂缺失，del(15)(q11q13)。当患儿缺失的第15号染色体来自父亲，则表现为PWS；若来自母亲，则表现为AS。即PWS患者缺失了父源的15号染色体缺失片段上的基因。AS患者缺失了母源的15号染色体缺失片段上的基因。这两种综合征缺失片段的父母来源的明显差异，提示由印记所致的相同基因的不同表达的可能性。,2023/

13、5/6,32,2023/5/6,33,PWS,AS,2023/5/6,34,2023/5/6,35,遗传印记一般发生在哺乳动物的配子形成期，而且是可以逆转的。它不是一种突变，也不是永久的变化。印记持续在一个个体的一生中，在下一代配子形成时，旧的印记可以消除，并且发生新的印记。,2023/5/6,36,2023/5/6,37,因印记效应，有些单基因遗传病的表现度和外显率受到突变基因的亲代来源的影响。如Huntington舞蹈病的基因如果由父亲传递来，则多数家系子女的发病年龄比父亲发病年龄提前，有些子女发病年龄可提前到24岁左右(多数发病年龄在3540岁之间)；如该病的致病基因由母亲传递,则其子女

14、的发病年龄与母亲的发病年龄相同。,2023/5/6,38,遗传病的基因组印记效应 疾 病 染色体定位 印记效应Huntington舞蹈病 4 父源传递发病年龄提前脊髓小脑性共济失调 6 父源传递发病年龄提前强直性肌萎缩 19 母源传递症状严重、发病提前神经纤维瘤I 17 母源传递症状加重神经纤维瘤II 22 母源传递发病年龄提前,2023/5/6,39,第 二 节基因变异的生物学效应,2023/5/6,41,一、DNA变异可使基因功能减弱,单倍型不足一个配子中全部染色体的总和为单倍体；人体二倍体细胞中成对染色体中的一条染色体的全部基因组可称做单倍型。一条染色体上紧密连锁的一组SNP位点组成的基

15、因单位称作单倍型。单倍型不足是指给定基因的两个拷贝中的一个等位基因发生突变或缺失，另一个拷贝的表达产物不足以维持正常的细胞功能。,2023/5/6,42,HDR是一种常染色体显性遗传的综合症，症状为家族性甲状旁腺低功，感觉神经性耳聋以及肾发育不良。对不同HDR家族患者的遗传分析发现关键是染色体10p一个区域（命名为HDR1）的半合子状态。进一步的研究将HDR的片段缩至包含GATA3基因的一个200kb的区域内。在患者中发现了该区域的缺失或单个核苷酸改变。有可能GATA3对甲状旁腺，听觉系统以及肾脏的胚胎发育及其重要。,2023/5/6,43,2023/5/6,44,2023/5/6,45,儿童

16、遗传性白内障HSF4基因突变；HSF4基因产物是热休克蛋白转录因子，可以调控HSP70，HSP90a和HSP27基因的表达。HSF基因的错义突变会导致HSF4蛋白的DNA结合模体发生变化，使得该蛋白与DNA分子的结合能力降低，从而下调HSP基因的转录水平。,2023/5/6,46,2023/5/6,47,2023/5/6,48,2023/5/6,49,遗传性长Q-T间期综合症抑癌基因变异相关的肿瘤发生机制：野生型等位基因拷贝存在并表达的情况下，抑癌基因编码的突变体蛋白通过抑制野生型蛋白的活性而产生显性负效应。,2023/5/6,50,二、DNA变异可使基因功能增强,转录增强作用一部分调节序列的

17、变异会增强基因转录，使基因表达水平提高，产生异常表型。一些转录因子与某些DNA特异序列结合，可抑制基因转录活性。如果该转录因子编码基因发生变异或者与之结合的DNA特异序列产生突变，都会影响其结合性能，从而使该调节基因对其调节的下游靶基因失去转录抑制作用，从而产生转录增强的效应。,2023/5/6,51,2023/5/6,52,剂量效应基因拷贝数变异是使基因功能增强的主要机制之一。基因重复可导致基因过度表达。如腓骨肌萎缩病（CMT）中的CMT1A型就是由基因重复而导致的常染色体显性遗传病。基因的剂量效应也是解释肿瘤发生机制的基本理论基础之一。,2023/5/6,53,2023/5/6,54,复杂

18、性状疾病的基本原理,2023/5/6,56,一、微效基因与数量性状位点（QTL）,（一）多因素遗传的基本模式1.累加模式多基因遗传的性状称为数量性状，控制数量性状的基因位点，称为数量性状位点（QTL）。复杂性状疾病的遗传方式属于多因素遗传，其表型受到两对或两对以上的基因控制。单个基因对表型的影响很微小，称为微效基因（minor gene）。若干对基因的作用累加在一起时，就会对表型形成一个明显的累加效应，各体之间的性状呈现出数量上的差异，数量性状的分布在群体中为正态分布，即多因素遗传的累加模式。,2023/5/6,57,例：肤色遗传 设：肤色加深基因、一般基因、,P 纯黑人 AABB AABB

19、白人,AABB 稍黑,2023/5/6,58,2023/5/6,59,多基因遗传的特点,两个极端变异（纯种）个体杂交后，子1代大部分为中间型，在环境的影响下，具有一定变异范围。AABB X aabb,2023/5/6,60,两个中间型子1代杂交后，子2代大部分为中间型，但其变异范围要比子1代广泛，也可出现极端的个体。这除环境因素外，基因的分离和组合也有作用。中间型 AaBb X AaBb在随机杂交的群体中，变异范围很广，然而大多数个体接近中间型，极端个体很少，环境与遗传因素都起作用。,2023/5/6,61,2.阈值模式数量性状的表达不仅受到两对或两对以上的基因控制，而且还受环境因素的影响。遗

20、传因素和环境因素相互作用，决定了一个个体发生多基因遗传病的可能性，即易患性的大小。,2023/5/6,62,在一个群体中，大部分个体的易患性都接近于平均值，易患性很低或很高的个体都很少。当个体的易患性达到一定的限度，个体即将患病，这个易患性的限度称为阈值。在一定的环境条件下，阈值代表患病所必需的最低的致病基因数量。,2023/5/6,63,2023/5/6,64,群体易患性平均值与阈值的关系,群体易患性平均值与阈值相距越远(越近)，则易患性平均值越低（越高）；阈值越高(越低)，发病率越低(越高)。,2023/5/6,65,（二）复杂性状疾病的易感基因 与复杂性状疾病发生相关的功能基因称为疾病易

21、感基因。,2023/5/6,66,二、环境与基因的相互作用,1.遗传率的概念与双生子研究遗传因素在决定疾病表型中所起作用的大小，称为遗传率或遗传度，即一个性状的总变异中，由遗传因素决定的部分。一般用百分率表示。遗传度高（7080%）:控制环境因素较难控制发病；遗传度低（3040%）:控制环境因素较容易控制发病。,2023/5/6,67,一些常见多基因病的遗传度,病 名 遗传度（%）群体发病率（%）唇裂腭裂 76 0.17先天性畸形足 68 0.1先天性幽门狭隘 75 0.3脊柱裂 60 0.3无脑儿 60 0.2先天性心脏病（各型）35 0.5精神分裂症 80 1.0糖尿病(青少年型)75 0.2原发性高血压 62 48冠心病 65 2.5消化性溃疡 37 4支气管哮喘 80 4,2023/5/6,68,双生子研究一项以孪生群体为对象，通过比较同卵双生子和异卵双生子的一致性状来研究多因素遗传规律的方法。,2023/5/6,69,2.环境对基因的影响诱发基因突变不利环境因素对机体的长期刺激和积累，可通过直接或间接作用于细胞内代谢途径或影响基因调控状态。环境对基因施加影响，是群体产生遗传变异，获得杂合子选择优势，增加人群适应恶劣环境的适合度。,