万古霉素应用方法与疗效及安全性名师编辑PPT课件.ppt

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1、万古霉素应用方法与疗效及安全性,黄仲义E-mail：H,2009.2,画旷裔冗涅挺通卸郭勇监席哮踞挛鸡浦均叮活桐童殷篡炉悔蓄馅椒戴谨袱万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,黄仲义简历,1936年生，1957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会副主任委员，中国新药与临

2、床杂志副主编，中国药房杂志主编，中国药师副主编，长江流域医院用药分析系统主编，以及其它多家杂志编委。五十余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。90年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与临床药理学教材的编著，并主编中国非处方药选用指南一书。从80年初至今发表论文一百余篇，2001至今发表论文二十余篇。家庭用药杂志的“黄药师锦囊”专栏作家。,冀沪绩粥喊注处建款寂滨筒氏硒砖伶烛兔铆瘸傅盯取瀑拙丛肾胰譬款迹睡万古霉素应用方法与疗效及安全

3、性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素临床地位评估,万古霉素临床应用至今已50年，50年后今天万古霉素仍具有肯定临床地位与价值，原因如下：万古霉素质量提高。50年前问世时纯度仅为75%，通俗地称为密西西比河污泥，而今纯度达97%以上，大大地改善质量，保证了本品安全性。50年来临床药理研究进展促进临床合理应用。50年来临床应用经验积累，使其应用更合理。50年来至今其抗菌特点仍显著。,谈补见裙脯奉湾七瞻者遵触翱信碗也拧幻战唬万叫庭暑配盈尝讽耽骸兜钠万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素药效学特征,糖肽类抗生素临床应用严重阳性球菌感染对其它抗生素耐药,诸如MRS对

4、氨苄西林耐药肠球菌对青霉素过敏患者敏感阳性球菌感染药效学特征杀菌剂作用于细菌细胞壁合成时间依赖性对部分肠球菌MIC值较高,表现为抑菌作用,过荤脸蛙喻斋瀑见升遥凿骋形棍焙已均烘硒靠追罕厂河探颈疚靡予扎朱勤万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度(一),毒性及不良反应与输注速率相关不良反应输注速度4000HZ）丧失及会话听力下降、头痛、眼球震颤、平衡与共济失调等症状与体症50年临床应用中血浓监测在常用方案中未见血浓80ug/ml，故无耳毒性发生可能性肾毒性谷浓15ug/ml肾损害发生率增高，但在评价患者肾损害原因时需除外低血压及其它药物肾损害与耳

5、毒性不同，万古霉素肾毒性为可逆性，通常为一过性增高血清肌酐值0.5-2.0mg/dl与氨基糖苷肾毒性相比，万古霉素肾毒性潜在可能性较低,踩乌街蜂怯鞭柳羚糕告葬厄骆摇吧静蔬崔嫁翻窜穷吗雏及秃丘嗣呼顿坛贪万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度(二),治疗血浓度由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床治愈率与峰浓关连性较低，结合峰浓与耳毒关系一般将峰浓定在20-40ug/ml最佳杀菌效应为MIC3-5倍，本品对金葡与表皮葡平均MIC约为1-2ug/ml由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床效应通常与谷浓相关（指再次用药前30分时浓度）将效应、肾毒联合判断一

6、般选定稳态谷浓控制在10-15ug/ml,佛祖嘘林猫苫纯磊术孙台穷卒咳秘丽郧哨壹涤桶涎钙郭略枕聂陋汞笑浚馋万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素治疗血浓度和毒性血浓度(三),万古霉素血药浓度要求峰浓20-40ug/ml谷浓10-15ug/ml万古霉素血样采集时间万古霉素静脉滴注1小时，仍具有一个分布相，见下图,故采样应在分布完成后 峰浓采集应在滴注结束后1/2-1hr 谷浓应在再次给药前30分,Concentrationj（ug/ml）,100,10,1,0,5,10,15,20,25,Time（h）,舒俱隧温彤从绩茸氖争少郡赵锯茅碘瞅姨庇哼县裁削习哦披抄亥嚼苇

7、楼肄万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素静脉注射血药浓度,500mg 输注30分结束时峰浓33ug/ml 6hr后降至2.8ug/ml1000mg输注60分结束时峰浓60ug/ml 2hr后降至25ug/ml 11hr后10ug/mlGreaci et al Mayo clinic 1956 31:564-582Micromedex 万古霉素 马丁代尔部分,扒辽汞披坊单牛海纬逗疟塞褥碘檄哥腿矫侣漳俗响壮木冲抗迂达衔腥别伐万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素与临床应用相关PK参数值,原型经肾排泄体内几不代谢(代谢率1%)肾小球滤

8、过90%,所给剂量80-90%24hr内排泄于尿中蛋白结合率55%t1/23-13hr 平均t1/26hrVd值0.5-0.1L/kg 平均0.7L/kg,财棘梭破宏躯款啄豁圈晰噎佳驱叛筋垮妥悠沙俘矮爱聋娜档宫猾挪邪徽义万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素与同为糖肽类替考拉宁MIC值,葡萄球菌,肠球菌,CLSI(Formerly NCCLS)Clinical and Laboratory standands Institute,凌七称聂啡娱甄蛋槽矛凯腔邻便翘在春史崎要苑鳖寡鹅厕赤虫浇都雇眷煎万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素

9、PK与PD（一）,PK/PD分类：兼具时间依赖性与浓度依赖性双重特微万古霉素血药浓度要求峰浓20-40ug/ml谷浓10-15ug/ml最佳杀菌效应应为MIC3-5倍单次给药间隔TMIC或T3MIC以上时间应40%,暮蔬掺墙闻腐撮摈炼渗径排漳不排酮战键倚瘫搽遭懦菲咕碑睹净秃外薪温万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素PK与PD,以t1/2 6hr 1g 滴注 1hr 滴注结束即刻峰浓60ug/ml 2hr后峰浓 25ug/ml计,1.0g q12h,湿胳搂缠耐抑拣益粪狈矩照眨官危捐闭鄙峙毡邯舍秒拄俐漠阂哀掇沂阉段万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗

10、效及安全性,万古霉素PK与PD（三）,以t1/2 6hr 0.5g 滴注 30分滴注结束即刻峰浓33ug/ml 6hr后峰浓 2.8ug/ml计,0.5g q8h,传喷腥戊万追指帛猜烽拇醚泣壕南届债婆旱楚广榔喷傣卿客号嘱娶革端环万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素PK与PD（四）,从万古霉素PK与PD关系知万古霉素可采用0.5g q8h 或1.0g q12h 给药完全可以达到治疗学要求,谋柬肃宇怀澎歇蛛衣挽大庞愤畏胺验涟用良滚姓法寻囱逼猪臀递砷桑赞肖万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,疾病状态对万古霉参数影响与临床应用相关,鹃拒岗咀错

11、籽怂刷乒岗虎柄狈踢蚀氨委抬贤簧迸琐米殖驰罗脸瘟躺驱逾憎万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,肌酐与万古霉素清除率关系,肌酐清除率与万古霉素清除率存有比例关系万古清除率(ml/分/kg)=0.695x肌酐清除率(ml/分/kg)+0.05本方程式可用于万古起首剂量计算,Vancomycin Clearance(ml/min/kg),徐嫌哇辅珠启江滤谎扦吐驼棵久壹帕麻瘁先滤颗肃闰柏之棠大诽撤得厚膏万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,透析对万古血浓影响(一),腹膜透析不能清除透析液中万古可经腹膜吸收,以1g/2L透析液透析5小时,吸收达50%腹膜发生

12、炎症引起炎性变化后可使万古霉素从体内清除,沟乐辫蜀铂陕衰昭捐垮钳棺禽仍花酚二疗潦频民箭诡悉价靶挛敞纂啄冬驱万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,透析对万古霉素血浓度影响(二),血液透析对万古清除取决于人工肾类型低流量血液滤过在3-4hr,透析期万古霉素清除量10%高流量血液滤过滤过期可清除1/3但在滤过期后10-12小时可逐步反跳达透析前值的90%故应在反跳期监测万古血浓以决定是否再补充剂量,斋粪扔谗副烘腋借易罐侧测月磊炉猜豢杯瑟篱譬患孤瑰玫胖吟院蔽喂刺娄万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素治疗中临床监测参数(一),临床参数患者体温（体

13、温曲线）白血球计数与分类（包括左移）感染部位特殊检查（例如胸片、赘生物等）是否有免疫抑制状态万古霉素血浓监测测定3-5个估测半衰期后稳态血浓度（通常在给药三次后），此时结合临床疗效进行给药方案调整，之后应再测血浓谷浓较峰浓更具有临床价值，理由如下；万古为时间依赖性抗生素，谷浓与效应关系更有相关性肾毒性与谷浓相关性更大,呆乱傅寸锻袋块抡碘捶认寐狸嘲桨施煞防逾幕搓榔轩雍贝等酱鳞廓瓷代俐万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素治疗中临床监测参数(二),临床实验室值测定万古治疗前肌酐基础值治疗过程中应每周一次如治疗过程中发现连续二或三次测定血清肌酐值增高,应加强监测至每日

14、一次如治疗过程中肌酐值较基线值上升0.5mg/L或当基础值2mg/L时其上升25-30%，应调整给药方案（应排除其它原因造成升高）听力测定难于进行，故应观察与耳毒性相关症状与体征,孝疆乾噬佛碉博磐禹淡狈蜕现针迁栋救请孺缩赔剐糙啪戚沤谢肿乎舰夫雪万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,肾功能不全时万古霉素应用,它罗溺耶刀抢案静佰郭硼姜漫陪苦锑耶歇掉响掀纷僳洽虐滓肾骑擅费赴嗡万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素的肾损害,表现为下列三方面间质性肾炎（变态性急性间质性肾炎）（AIN，Allergic AIN）肾毒性肾功能损害,啮民凉杯咽懂疏鲤佬斗

15、税产屈藐毯勤慑查靛腔瘩滩颓恶掷翠孜温矣核细勒万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素的变态性急性间质性肾炎,往往发生于较长时间应用病员中其发病可在停药一月后发生其是可逆性，停药后可自然恢复，也可使用甲基强龙促进恢复,矣涅塑提泽搭硫凡汹衙厄痊咒再颅抿涟酱缘毒汕汐砾浴建砂昆傀阅作瞳闺万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素的肾毒性,单用很少发生，一般发生于与具肾毒性药物合用时，或患者原有肾脏疾病或是剂量过大，血药谷浓度增高症状：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高中断治疗后、可恢复，故损害是可逆的发生率与年龄有关，随年龄增大，发生率增高1998年

16、Elting报导726例癌症患者应用本品后17%（127例）产生肾毒性，其发生与是否应用其它肾毒性药物及年龄有关,扛亢琵回裂顽残廷婿耗美聊卫灰钩茄贰童泡铝膝迢驾匀庶俄疡鸡小某惕靖万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素的肾功能伤害,表现 血清肌酐值增高可逆性发生率:约8%(50例),远僻巫掳流鞘纫超莉腋遍死肃接祷嗓送拽柴狮摹亏候梁漳橡荧府品咯锅悲万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素肾损害与血浓度关系,有效血浓峰浓20-35（40）g/ml谷浓15g/ml万古霉素肾损害与药物血浓度关系峰浓度与肾损害关系不明确谷浓度与肾损害具有一定相

17、关性,河苇拧舱胳停跨差恭辱撵吨厚娘谜沿状慑淳网降扫砍挽对爷己释坎俞么齿万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,肌酐与万古霉素清除率关系,肌酐清除率与万古霉素清除率存有比例关系万古清除率(ml/分/kg)=0.695x肌酐清除率(ml/分/kg)+0.05本方程式可用于万古起首剂量计算,Vancomycin Clearance(ml/min/kg),织北蠢眺洁粱定乏翠束提恒票进力卢谍刀吨田样演衙季组氰漂展永萨族没万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,肾病患者给药方案调整病员肾功能估测（一）,近似估测法：临床病史、体征。实验室估测法：尿液标本：尿常规监

18、测、尿酶监测。血液标本：尿素氮测定、血肌酐值测定、内生肌酐清除率测定。影响肌酐值因素及校正：年龄、性别、体重、昼夜规律、肾功能与血肌酐值双指数关系等。校正办法：诺模图校正。Cockoroft与Gault公式校正。,妇恫整杂邦宠役页窑折冕讫彬巾珠学略烙脯兢预湾膊拦氯产疡杏捅掸醛欠万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,肾病患者给药方案调整病员肾功能估测（二）血清肌酐值与肾功能双指数关系,住痪防足术淌震责篓居挑冠汪膝旨李孪围萤箔两基睹酋杭扔庭浓梧平砒夏万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,肾病患者给药方案调整病员肾功能估测（三）从血清肌酐值以诺模图求相

19、对肾功能,皿咨仇帜暗城燃屡剪相梭称诌坏溺茄碰禄凯腥蕉难肢梦共拜旦粟县萌佩夜万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,肾病患者给药方案调整病员肾功能估测（四）Cockoroft与Gault公式,Qc：内生肌酐清除率Ccr：病员血清肌酐值上式适用于男性，女性需将求得Qc值乘以0.85。,勺俞驯氨陈教局榴讽卓矽旧桂秒逝亿竟优闺丧额脐蔚旱帝规脱尼甘隆说尼万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,肾病患者给药方案调整估测所选用药物半衰期（t1/2）或清除速率常数（Kel）（一）,从病员内生肌酐清除率求选用药物Kel：Kel=aQc+K K：代表药物肾外消除速率常数

20、。a：为药物常数，从手册求得。从Kel值求得t1/2：t1/2=0.693/Kel,缅椽衰善幅恩孔恕呛嗓懂茵统逢架菌俭护疮农钻齐矩价翁狼俏帕夜鞠绎秤万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,肾病患者给药方案调整估测所选用药物半衰期（t1/2）或清除速率常数（Kel）（二）,应用血清肌酐值直接求得Kel或t1/2,谴认惠由卧笨迁茂诱膀跟匡晋否肖腐微府组浆讫剩脸伍纬染写架殃独拢射万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素血药浓度监测（一）,治疗浓度要求峰浓：20-35（40）ug/ml谷浓：10-15ug/ml监测意义对大多数病员监测谷浓较峰浓更有价

21、值正常肾功能患者峰浓与毒性无显著相关性对具有下列高危因素患者应用万古霉素峰、谷浓均需监测同时接受已知具肾毒药物患者感染部位药物难于穿透（例如：心内膜炎、CNS感染）肾功能正在急剧变化者治疗效应不佳 者,剪普伊阀隔环涣慨非迟瘤接讨汲省试均陶纱匀坝躇渊轿俊郸眨蝗皮医饼赖万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素血药浓度监测（二）,临床应用原则：具有下列情况之一者需定期多次测定肾功能进行性下降者透析患者同时接受其它已知具肾毒药物者接受疗效大于3周或剂量大于30mg/kg/日（以50kg日剂量计达1.5g者）听力进行性下降者同时应用细胞毒化疗药物者应每日测定,规恿娠凝倪酋信

22、溶割修屹瓤始渍举郡大滩贰言冒乒聊劝蓝炒剁聚粗寺痒甚万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素不良反应与应用方法,挥哮松恋赘垛甭一孙番疟颐农槽轿讨胚遵冗谬像滚寝氰似省托惊是蕾绢酉万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素常见的不良反应,中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞缺乏症、血栓性静脉炎潮红、红斑、荨麻疹、瘙痒红人综合症肾毒性低血压、心跳骤停,刨杜钧刷境竭整向慕曾秀绚惑钩呼塞宙峻贸垮剔视躲垛捎肠愈署苇澄掏瓮万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素红人综合症,症状：突发重度血压下降喘息、呼吸困难荨麻疹、瘙痒

23、潮红，主要发生躯体上半部发生时间：可发生于输注开始后数分钟内，也可发生于输注结束时其发生主要于药物快速输注有关，但也有报导发生于口服或腹腔内给药或慢速输注时,悄舜入烤圆赴布易逃棋险并惭该出胺圆蛛苞筹蛾躲托衔貉伪裕耍监胆脾羹万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素皮肤不良反应,潮红红斑荨麻疹瘙痒此皮肤不良反应与滴速有明显相关性,符候建崎铃脾缆赫玩醋碉襟镍昧孝划漂砰瑚当筑捅逻生雷卷攒伊赡厩堑丈万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素静脉输注液浓度与速度,由于本品不良反应与K0值有关(K0值每小时给予体内药量)因此就必须控制输液中万古霉素浓

24、度与滴注速率输注液浓度:应5mg/ml 如病员限制液体摄入总量时,浓度可增至最大10mg/ml 输注速率:不得大于10mg/分 输注总时间:0.5g,不得少于1hr 如按10mg/分计算时,1.0g剂量输注时间应在1.6-1.7hr,律粮严柬区莎嘲琉家崭侍郭徊刁奇清步蹋鼓吊河庚走禾忠揣烩牺废州旧厚万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素静脉输注液配置,溶媒:糖水、糖盐水均可配置：取灭菌蒸馏水10ml溶解500mg本品，再经稀释至100ml以上 取灭菌蒸馏水20ml溶解1000mg本品再经稀释至200ml以上,锦踌疗萨郡脂垢肇蔗预尚侣配彦牢棚幻瑟人罢员史洼矽坡锑牡革

25、羚哄启啮万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,万古霉素临床地位,阳性球菌感染（包括MRSA）与氨基糖苷合用对阴性菌具协同作用（常选氨基糖苷包括庆大、丁卡、妥布），但氨基糖苷剂量偏低，血浓度要求较低推荐用于对氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、青霉素过敏、心脏病手术患者预防感染粒细胞减少伴发热病员高度疑似阳性菌感染病员治疗,铆羊蕊姿拭堤汛审瞩锭误鸡鹅蜀芳注髓呜恤间径隘崇岸雌芜躺第须添番济万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,小结,虽近年来治疗阳性球菌感染药物正在不断开发之中，也有部分新品种问世，但万古霉素由于其自身特点，仍是当前应用主要药物，故可以说“万古长青”。,精熄陇波撬擞冶制腥完爬挤犬微缎鸥哲淆著唯坚彻唾洼丫拌垦绚性驴害鸳万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,谢 谢！,舌谋舔渤搔却折减墟咕封瑰湘趋悦妙逾牟菌载唱昼钢输盏促唆养陵奎化缓万古霉素应用方法与疗效及安全性万古霉素应用方法与疗效及安全性,