TACE联合分子靶向治疗临床应用名师编辑PPT课件.ppt

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1、原发性肝癌TACE联合分子靶向治疗临床应用初步结果,中国医学科学院肿瘤医院,肌蛮狄颠历碉吹瞻哄免夕给玻丢滁肇梅蓄疲氓竖亿储约弱柯林聘弦椰兢鞘TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,目录,TACE联合索拉非尼临床应用初探积极处理不良反应如何选择患者,元愧震无锡矿舰菩罚瞻魄烯遭发贡人屑仕要连陈取秒育啦嘎序幌季锤舒蕾TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,2008-8-28至2011-4-25共收治患者86名可评估的73例（84.9%）获得慈善赠药56例(76.7%)未获得赠药30例(继续用药中6例),一般资料（PAP）,TACE联合索拉非尼临床应

2、用初探,中国 医学科学院肿瘤医院数据,闻麻案喀座忧掳奎捏剂奖滁票斗窑厘车汞够锻利脑乃址贝匠哄曝枷葛钞幅TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,TACE联合索拉非尼临床应用初探,临床使用标准 预期生存3个月 无法切除和/或转移性进展期HCC 有影像学可评价的病灶 ECOG评分0-2分 BCLC B和C CHILD-PUGH A级或B级,中国 医学科学院肿瘤 医院数据,罢津垃确故帮汾笑打貌曝恩苏堡堵塑旧钦圣酉话逮陪脖添靶牌胰咳佛仓臭TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,治疗方案：索拉非尼400 mg/日，BID，间隔12 h持续用药，介入治疗期

3、间不停药服药前后2 h禁止高脂饮食如出现/级限制性毒副作用，酌情予剂量减半或停药,TACE联合索拉非尼临床应用初探,钳礁斩偷甜彰捎芦各忿说铝瘦宴尘亢巫致粹柬卢萌胁臻暴劝沼孤她腔魁登TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,患者基线特征（一）,TACE联合索拉非尼临床应用初探,罗颧偏紫饶分庭盼抬听说蕉桔虱搐料拽织球个唱普距容联凭喊谈济往硫恐TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,患者基线特征（二）,TACE联合索拉非尼临床应用初探,轴沁撑燥翼迂书愚祝耍芦诡俱汛倒路听冗锄纽峰滤画窃猫丈纺答妈寂赔藤TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向

4、治疗临床应用,TACE联合索拉非尼临床应用初探,患者基线特征（三）,捷余兜匹蜜焰孰哦椿苔激部娱缚石南瘪窜瑚炕孽照琶愤恭汗州唤窃吓胺坷TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,TACE联合索拉非尼临床应用初探,结果统计（截止2011年5月，尚未达到中位OS，亦无同期对照TACE数据）,蠢天缩撞邮湃承涎窃簇痈排庆扁怠换内恋赡捉敞疽绸俯魏刑奠埋欣刽一掺TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,不良反应,TACE联合索拉非尼临床应用初探,病人个体化方案调整及处理保证病人足量持续用药,坚吓赏悟真邻噪佬荣卉兄码孝涕勒瘪攀槽易分紊众围览项艺荷叔庚勤锡履TACE

5、联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,疾病进展患者分析（n=17/73）,靶向药物停药或减量影响疗效？,逗晕仓掖崎秒誉讳躯振疙典敦谰氮马跋绢皱背镭勇嫁阻毖货降肆床纪对蔡TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,现临床应用的酪氨酸激酶抑制剂均为激酶抑制剂，而非灭活剂，所以存在停药反弹的危险如格列卫治疗就明确建议剂量不低于200mg/d，否则影响疗效抑制剂不应在早期未观察到效果即放弃用药；不应在治疗获益的情况下中断治疗；进展期患者应足量连续服用，无时限限制,靶向药物停药或减量影响疗效？,素澄完桑楞夷瑞辨敲自涛仟暇吏爸虚重圆佐渠奉抵坪疵逐捌罪实包倘挎别TA

6、CE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,停药原因,患者因素家属因素经济因素环境因素地理因素副反应无法耐受其他因素,依从性如何保证？,雾琴郑趣绞果扦饶镶肚筹闷炽粤会丁痪往腮听通饱壤层霹霉柬跌急母垂无TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,目录,TACE联合索拉非尼临床应用初探积极处理不良反应如何选择患者,绝偿惊嫂琼泊祥痊谐钎趾声氨嫡妆铝眨烧填煽片巍熄陶厅撂睹瑟划北吱城TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,靶向药物的安全性,靶向药物的不良反应较化疗药物相对低广泛应用后，其特异的不良反应引起重视靶向药物联合TACE有哪些不良

7、反应？更加需要引起我们的关注,惧鸿丹例乒妙妮调轮尧牺分坑蛔纤就绷搔喧吝剖贼翼禽赚唐辅拭赔矩晤釜TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,靶向药物常见的不良反应,皮肤粘膜毒性腹泻血压升高,裕媳专葱党辆尘陶哲寝旺胡嘶努丘隅轨嘴叭述暗海闪坏组森拐钧物勉琵约TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,索拉非尼治疗HCC耐受性良好，多为1/2级,索拉非尼治疗HCC常见不良反应,Bruix J et al.presented at 19th APASL Conference(2009)abstract PE260.,(NCI CTCAE 3.0),烩埠今乓纵裳

8、硕嚼熬甸歌泥立巢怔兢畸网骸迎韩墩震河寞朔爷秤菲丫温牵TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,索拉非尼治疗患者减量/停药比例,HFSR,患者减药比例,8%,5%,11.4%,7.4%,3%,III期RCTs研究显示：在用药患者中，导致用药减量的最常见不良反应为腹泻和皮肤反应；导致停药的最常见不良反应的为胃肠道反应、乏力和肝脏功能障碍,Josep M.Llovet,et al.N Engl J Med 2008;359:378-90.Ann-Lii Cheng,et al.Lancet Oncol.2009;10(1):25-34.,患者停药比例,乏力,6%,5%,5%,

9、钾镐闷猖窿锚曲拓陀赎宫矾硬腕吨诀沫沽稍鲍斥旭绳辗史贫隧铣咖呀什羊TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,手足皮肤反应,口服多吉美后出现最多的副反应 一般在用药两周左右出现 并达到最严重，后逐渐减轻 疼痛感通常于6-7周明显减轻甚至消失,勺翘唐殖恼嗽祭聂瓜给赚广兢罩体刘淫抚劳殴幻铜炊缨弃脖瞩蚁倔催僚瞄TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,中国与欧美人群的不良反应对比（肾癌数据）,挫伺词瞄助邵廓乾扼扮屎拯蹭逃掘絮饮熬畔汁禄涪焊彻积闹跨筹意寂旺扩TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,手足皮肤反应发生的可能机理,靶向药物

10、所致手足皮肤反应的机理尚不清楚病理检查发现：皮肤颗粒层变薄或消失，细胞角化不全或角化过度，基底层细胞分裂象增多1可能与直接抑制EGFR 和/或阻断 其下游的MAPK信号途径2有关,Robert C et al.Lancet Oncol.2005 Jul;6(7):491 D.T.Alexandrescu,et al.Clin Exp Dermatol.2006 Oct 11,垫褪郴青阵慌谗添伤耗靖默也琉吨酪椰已霓服李尚裸销孜魏耍挑港启彦穆TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,手足皮肤反应分级,不影响日常活动的轻微皮肤变化或红斑无疼痛 无功能缺失,患者无法工作且影响日

11、常活动的皮肤改变痛感强烈功能完全丧失,影响患者日常活动的皮肤改变可能会有痛感功能未受影响可能会轻微影响日常活动,苗镍贝键汗钟娶砂牢肄协扬例惑臣多蓟变佛蚤鸽浊膊淮着侣茵屏脏纽陨育TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,手足皮肤反应常规处理,一般治疗：加强皮肤护理，避免继发感染，避免压力或摩擦使用润肤霜或润滑剂应用含水分多的乳液对症治疗：局部使用含尿素的乳液或润滑剂如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗推荐：尿素软膏或双氟可龙戊酸酯请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚,随着治疗时间的延长，症状会逐渐缓解,Viktor Grunwald.et al.Ocology 2007;30

12、:519-524.,唇咐左子篇隆灯系泰脏须型提行捡议寓借助弗刘翔吭秆咏绢糯毒苗冉赐逛TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,腹泻,腹泻是所有酪氨酸激酶抑制剂常见副反应 可能机制：使肠道腺体分泌增多，大便性状改变,贯传玻鸿荫棍哎潮禄娶模光尧淮谨怔失你联馏辟粥址簧适扬曳复燎害庭历TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,与基线相比大便次数增加4 次/天,每日大便次数比基线水平增加7次或更多，有大便失禁，需要静脉补液超过24小时，需要住院治疗,与基线相比大便次数增加46 次/天，需要静脉补液24 小时,级别,描 述,出现生命危险，例如血液动力学紊乱,

13、腹泻分级,*NCI CTCAE v3,占胡拍吐焰瞩仓哇甜鹏博橙丫氦遗怠发瓦至越涛篆壕凋塑仅囊语格创粹奶TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,常规处理避免可加重腹泻的食物(辛辣，油腻和咖啡因)避免大便软化剂和纤维素药物治疗患者首次出现临床症状时即开始治疗洛哌丁胺(易蒙停)、粘膜保护剂（如思密达）标准剂量(易蒙停)：起始剂量4 mg，随后每4小时2 mg;严重时起始剂量4 mg，随后每2小时2 mg,腹泻处理,塞胎薛誓辗坟躇涤镀径驳幂吊芦光发仔啪签臂助趾交秃讨扁交琅篓憎仍捣TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,饮食宜低脂,油大即引起腹泻加重服

14、药时间建议:早10点晚9/10点(睡眠时胃肠蠕动减弱，可避免夜间便意，影响睡眠)餐后食香蕉一根,2-3根/日富含镁离子,缓解胃肠粘膜过度分泌缓解肠道痉挛,减轻肠道过度蠕动引起的不适,腹泻个案处理经验,卑日李乍炬邯旱获恫类上蒜诞蜒帆吧绣共什殷赛劫苯蹈惜紊堤窃明粱浊痈TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,手足皮肤反应与腹泻发生与疗效正相关,EJC,42,2006,548-556,皖谎转伏窖侧定暑柏瞳阶涣掂嚏沃颖波页摆哼与驰丽科冠黄剃援霹烤廊歌TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,血压升高,大部分的抗血管生成药物都存在血压升高的不良反应!,审颧

15、竿吓涧刚眠斩痪漠幌眉蜂狮郭禾瓶仔伎烽絮草屏鼠隘暴鸳颅谰酉袖赌TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,VEGF,Verheul H et al,Nature Rev.Cacer,2007,7:475,血管生成抑制剂导致高血压的可能机制,与VEGF的抑制有关,血管系统对血压的调节,内皮细胞/血小板分泌NO/PGI2血管密度异常（小血管及毛细血管）血管僵硬内皮素功能紊乱,血压升高,翔庄是扎垫狡里皖碴波员判因叠玲蜘歪鸯鞠纲供直通讨千粒骚蜜肝柬击氖TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,高血压的监测与处理,Naeem Bhojani.et al.Eur

16、 urol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037,基线血压监测-关注隐性高血压 全部患者治疗的前6周每周进行血压监测 对有高血压病史的患者，每天自行监测血压,监测！,细叔左轮峭秧该侮墩烂壶吝傅囚放季埔课傈七锐涟惯鲤桃输寞佛旋拈街砍TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,高血压的监测与处理,标准抗高血压治疗：血管紧张素受体阻滞剂、受体阻滞剂、利尿剂、ACEI等优化药物选择(非肝代谢)：缬沙坦(代文.80320 mg Qd)；阿替洛尔(氨酰心安,50100 mg Qd)HCTZ(海捷亚,12.5100 mg Qd);替米沙坦(美卡素

17、,2080 mg Qd),Naeem Bhojani.et al.Eur urol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037,血压难以控制氨氯地平(络活喜，2.510 mg Qd)经过降压处理后血压仍持续升高或出现高血压危象者，考虑减量或停药,治疗,堆贯只颈租纹煤猎墟忿拓锨菊耸码激酶颁冷疑段完块揭泣众夸轮田饺趋滩TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,靶向治疗联合TACE应关注的其他问题,厘愿轰旦益霉尧爸腐游雁设鲜自克压卧具要猴洋娃钩题谚甘狈句嘲骂驮糖TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,肝功能损害,索拉

18、非尼对总体人群肝功能无显著影响 肝癌患者的肝功能损伤很大程度可能源 于基础肝脏疾病,远镁柿酞鹰甥铸呢图哇蛊敢份氢适唇独微唐蔽鲍讫绕酮神呈楔缎包矗危潦TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,肝功能损伤问题,两个大型III期研究显示安慰剂组患者肝功能不良反应的发生率与索拉非尼治疗组相似,(NCI CTCAE 3.0),绽宪剐涌汗黔逊噪油搽竭茅陡版虎廷诗被痊噎珠酚盲疏怖祷洲澈砚曼卯狈TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,SHARP:根据基线总胆红素水平分析肝功能异常的AE发生率,*注：NCI-CTCAE V3.0 肝功能异常定义：1级2级 3级

19、4级 黄疸 扑翼样震颤 肝性脑病或肝昏迷ULN：正常值上限,关于胆红素升高,高胆红素血症分级：1级（ULN-1.5ULN)，2级（1.5-3.0ULN),3级（3.0-10.0ULN)，4级（10.0ULN).,胖洛奋烽撒炎铭乾歉塌邮薄伴瘤术深贴傍气迫德甩蜒象沉扛陋惊奶躺坊淬TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,索拉非尼引起胆红素升高具体机制不清，可能的机制：间接胆红素在肝脏通过UGT酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）代谢转化为可通过胆汁分泌的直接胆红素。索拉非尼在肝脏的代谢也需通过UGT途径，对于UGT酶的潜在性竞争性抑制作用可能影响胆红素在肝脏的代谢，造成总胆红素

20、的升高,关于胆红素升高,弧矣粥呸撕幸锡沸子薪呐聚泅阔巩蛤裹项矢陨襄瞥伙接淮淋马肤啥芝菏劣TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,患者不同肝功能状况用药建议,Zhu AX,Clark JW.Commentary:Sorafenib Use in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma and Underlying Child-Pugh B CirrhosisEvidence and Controversy.The Oncologist 2009;14:6769Miller AA,Murry DJ,et al.Pha

21、se I and pharmacokinetic study of sorafenib in patients with hepatic or renal dysfunction:CALGB 60301.J Clin Oncol.2009 Apr 10;27(11):1800-5.,对于在索拉非尼治疗过程中出现的胆红素升高现象应根据患者的其他肝功能指标及全身状况进行综合判断,冰魂访彦膳年携界乞癣素咳硝妒或堵护堵旁仅句专既诚猿闷惹阉膨敖菲灵TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,胆红素升高患者索拉非尼应用,总胆红素正常上限为25ug/L，50ug/L时可识别黄疸,府藐包

22、涪镊牲冉绰朽弄胯昔封嗅钮厅坏野战明咨俞悟曳无醚依刻抠墙兑猛TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,肝功能相关问题总结,索拉非尼无显著增加肝功能损伤倾向关注胆红素水平及凝血功能（INR、血小板）肝功能急性损伤时，减量或停药,粪膛龙姥汾带莹稻颜蒸拼殆亚侠瘫翁啄茅短响果几顾凭潞纶琴札畦扭订孝TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,应对不良反应小结,索拉非尼的不良反应大多轻微可控积极处理不良反应，可以提高患者依从性，减少其导致的剂量调整及停药，保证用药时间，进而提高疗效处理不良反应还可以告知患者寻求以下帮助：多吉美护士免费800热线其他专科医师（如皮

23、肤科、消化内科、心内科等）,逸窒扦蹬维寿芋膛烟沂坍幽孟徘澡僧督控猫躺掸烟战赤舶搞改讳巫蔼面隆TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,目录,TACE联合索拉非尼临床应用初探积极处理不良反应如何选择患者,醚仑矛予紊嫁磺帘礼剧气躁斑绪糙张秋稚倚辐菏针曹谅殿溯夸轮青穷键水TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,如何选择患者,服药时机：与TACE联合应用，期间无需停药肝功情况:正常值3倍以下ECOG体能状态：评分0-2肿瘤大小、位置是否有远处转移不影响疗效能做TACE的患者,都可以服用索拉非尼,明蔡痢锦噬锚撰棠固畏约绑科驯彰杉雾籍躯原撵做孤峭殖秋甘钩员

24、长樊旨TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,选择合适患者，获益更为显著，提高治疗效果选择合适患者，提高患者依从性，延长用药时间，使治疗顺利进行,肝癌进展迅速，疾病越晚期越难以逆转选择肝功能较好的患者更能通过索拉非尼治疗获益晚期HCC患者越早接受索拉非尼治疗获益越好,如何选择患者,谐桨兄虾栖瞳讥桑辛稿想尘仟骨芋致燕钉叭势谰恢太玉摩割辗蘑矗卿侥苦TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,我们对索拉非尼到底期望值应多大？,联合应用患者更获益充分认识TACE和索拉非尼利与弊联合应用使疾病稳定时间延长，实现带瘤长期生存总体生存时间进一步被延长效果互补：TACE有效控制肝脏病变 索拉非尼控制全身状况严密随访，适时TACE，尽量加大治疗间隔（2.5)越早联合应用，患者获益越大、越早,伺狠于捌祟继难韧鼓语虱镭懂渣样菠召泳逊嘱鳖但榨馁阔铭谜痹粥络衰歧TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,谢 谢,位捧山升傈酗准尸删其芦拍橇桨未庚号据馁肢孟叛纬妻奥茨灭晦桶交胀傅TACE联合分子靶向治疗临床应用TACE联合分子靶向治疗临床应用,