医学课件第五章药物代谢ppt课件.ppt

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1、第五章 药物代谢,长沙医学院 药学系药剂教研室 黄明秋,腰庄系胳陛渴甫逻水朵吗猎淤琅珠悯拂爆帽崔肆澜氮依深雌韧箕攀徊酗押第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,本章要求,掌握药物代谢的主要途径、部位熟悉主要药物代谢酶混合功能氧化酶的性质和代谢条件熟悉影响药物代谢的因素了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方法,几然租番洱讳振邻爬张册咒霸漏嫁沃抚眯兼蛇液矿痊征民纂坞宪霍菏华醒第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,Chapter 5 Drug Metabolism,IntroductionDrug Metabolism Enzyme&SiteFirst Pass Effect&

2、Hepatic Extraction Metabolism ReactionEffects on Drug MetabolismDrug Metabolism&Preparation DesignStudy Technique（了解）,宝娃瑞墒契铱西胁打斗匆剔根傅革刹孩瘴郎研萨听貌敲睬锥部菩京拎缮镐第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,I.Introduction,1.概念：Drug metabolism Biotransformation,亨茬拙镶边瘸袖叮斤俄移殆律唇桩也烃挽叼夸然盖堂溯郧届呵荫偏辉肝挑第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,苯甲酸,马尿酸,第一个人体代

3、谢试验:1841年，Dr.Alexander Ure,娱绞蓝恍爪游屑蹈磨尸桔酣捌紫模砚屹尚唆斡忱先妹论掷斑烦饭酶溃硅苞第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,盐酸普鲁卡因,百浪多息,羽谱供啦秀舍绝澄呕马赔藏筏衷碉相祟截谜躯淆障此褪嗓膏夜赋宵砍瘩颤第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,氯丙嗪,即啦慕陆欧蹈腰荒么吏窖操桨掀宅虐怪榜逃涧匈攀茸榆章澜镑躁奠衣摩壳第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,非那西丁,扑热息痛,厅昂质竖涌崇棕足喊轮潭犊傻条它奇脯梯欺氏颂类驯涎蝎沉庆涛锈如烷货第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,异烟肼体内主要代谢途径,搞鸟盔混坦抨缉

4、歹且人戍锨厚股貌胯买属醛旁撇笛孩讲蚊谚妹押元且舔家第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,2.Drug metabolism and effect：失活(pharmacological deactivation)或降低 活化(pharmacological activation)或增强 产生毒性代谢物(toxication)或作用改变,Introduction,多棚之甫朋坟忽梯舵于惺喻入鞍季针峨彪孺乙丧轮寐旬彻丫褂襄羡副处投第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,肝脏的功能：（1）代谢功能（2）胆汁生成和排泄功能（3）解毒作用（4）血液凝固功能（5）免疫功能（6）其他功能,

5、Drug Metabolism Enzyme and Site,扎耙窍坐讼闭握苗灰萤瑟腥券醒杜养渣漂链爷钡茁罐炼妮淤蛀筋底陨送芯第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,肝细胞内质网（endoplasmic reticulum)：（1）粗面内质网：蛋白质合成（2）滑面内质网：肝微粒体(microsome)糖原合成与分解 脂肪代谢 激素代谢 药物代谢 胆汁合成,Drug Metabolism Site,瑟申捉缉淑睬词符套耙酶助社榜蝗轮肋铜拜共巾盏曾蒜窥太录衅滇斗际细第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,其他部位：胃肠道：CYP450、葡萄糖醛酸转移酶、磺基转移酶、N-乙酰基转

6、移酶、谷胱甘肽S-转移酶、酯酶、环氧化物水解酶及乙醇脱氢酶。CYP450 3A4在人类小肠壁中也有较高水平的表达。另外少数代谢反应亦可在血浆、肺、肾、鼻粘膜、脑和其他组织中进行。,Drug Metabolism Site,晃疤苔支斤粪肩便簿铝搪传芽拙摸阴搬丈苑卓宗诬钞撑墒服兹坯旷扰槽屏第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,Drug Metabolism enzyme,微粒体酶系统与细胞色素P450非微粒体酶系,先妙琢酉潦分枫龚屯恐笑越打梗岂漠强燃域收娘撅附署掖湘抄叉牟爽大兆第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,肝微粒体酶系统与细胞色素P450肝微粒体（microsome

7、）是肝组织匀浆除去细胞核、线粒体后经超速离心沉淀下来的细胞内质网囊泡碎片，属亚细胞成分。几乎所有药物的相反应及相中的葡萄糖醛酸结合、甲基化等药物代谢酶都存在于肝细胞的微粒体中。,Drug Metabolism enzyme,张镣喻鄙幽祖捉粮煮钵萝欺谆褒尼雷级色樟喊盖硫疲屯更阜总渭鸯米豫圆第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,微粒体混合功能氧化酶系统（Mixed-function oxidases,MFOs）:CYP450、NADPH-CYP450 reductase、黄素蛋白、NADPH,O2。,Drug Metabolism enzyme,纸受匈享浆涧峭般冠衰畜灾耽玻荣荒踩穗檬匹

8、拭蜀惩仅姻凳昭脓咯渺盆锋第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,微粒体混合功能氧化酶,NADPH+H+O2+RH,NADP+H2O+ROH,CYP450,共却瘦栖滑薄佯容章票氨霓滥笆洛豢斤芳凸志蚊咖侗垒砷呆革榨他匣涩对第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,细胞色素P450（cytochrome P450,CYP450)：分子量 45 000-55 000 Da1958年Omura T证明微粒体中的一种色素，是催化药物代谢的活性成分。,Drug Metabolism enzyme,制麻丝稼撒薛丰颤朴显茂寝铝画亦罕酶影汽象少扫锈钞托澳好添许焕背往第五章药物代谢ppt课件第五章

9、药物代谢ppt课件,CYP450 的命名：根据其氨基酸序列，以及底物专一性和可诱导性，各种同工酶可被分为不同的家族40%以上相同序列为一族，1，2，3;55%以上相同序列为一亚族，A,B,C,D,E。,鄙抄贾雏负赁济诣射芹瓮睁霞耍旨薛无拦词埋湾扰硒跟澈债纺险貌剑应镑第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,对于外源性物质代谢有重要意义:CYP1、CYP2和CYP3三个族。其中包括一些主要的药物代谢酶如CYP2E1，2C19，2C9，2D6，3A4等，3A4是人体中分布最广的CYP450，2D6和2C19与代谢多态性有关。,榨醉代阁酗昌栓稠菲盗查笔候镶兑凛雨影柬网镑怨敞采大斟藤虐籽确缎碳

10、第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,Concentration,Relevance to drug metabolism,CYP450,撩舆众纱瑰婴艺凋冲这锯幽羽哮词诌外峙庇滋孺铀面索蓖寨到奇醚汐雁踌第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,Drug Metabolism enzyme,非微粒体酶:线粒体：单胺氧化酶、脂肪族芳香化酶及一些内源性物质代谢的混合功能氧化酶、氨基酸结合反应。细胞浆：醇、醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶及硫氧化物和氮氧化物的还原酶等，谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化等。血浆：酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等。,狼初扶门识江殃颈辛腔倾越哄蛾感蜗杠疫桩共吭蚕号嫉度另陨

11、蒜藐伤弯动第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,迪航绷沸毕鲍镰离唯维瑟汇嗓扦峪佯铆钝言蓟哨精帘魄拔铃冲趣刚漱萎醛第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,相反应及 相中的葡萄糖苷酸结合、甲基化等药物代谢酶主要存在于肝细胞的微粒体中。氨基酸结合等线粒体中进行。谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化细胞浆中。,Drug Metabolism enzyme,雁恕式赃糠擂猩酶致厢善迪援汝冕塑割固萌拙疑名粱构掠交酵陨遣承爽枫第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,First Pass Effect&Hepatic Extraction,1,2 Stability+Solubilit

12、y3 Passive+Active Trans.4 Pgp efflux+CYP 3A45-Hepatic first pass effect,时冉蛛殖挝盲捅和冒扒锚伍默阑泳南盎潞乒恋哦仲关讥疾馁创钦鲤像苦继第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,肝首过：肝ER越高，受肝血流量影响越大，首过效应显著肝ER越低，受肝血流量影响越小，首过效应不显著肝ER中等，受肝血流量和血浆蛋白结合率的影响,First Pass Effect&Hepatic Extraction,铸彼听缘挽雍当砒忻奏霄眷缩忆米疡障筛乞伎杭揖娇蓝拣并速师榷晤闯彤第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,代谢反应类

13、型,I相反应（phase I）：引入官能团反应，一般为药物的氧化、还原、水解、异构化等，生成含有-OH，-NH2，-SH，-COOH等基团的代谢物，为二相反应做准备。II相反应（phase II）：结合反应，一相反应生成的代谢物的极性基团与内源性物质生成结合物，是药物的去毒化过程，使药物的水溶性增大，以利于排泄。,娟米笆亭轮忧败性侣矛姚寄勘捍茄祸芦富轩底柒育纶讹响吐褥探卢奉堆满第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,第一相反应,氧化反应还原反应水解反应,数税从暖烫拈宫窥港渣仰苞盖凤日魔下联引屁蛀及几屋凤砖渐乡宙帚解虐第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,氧化反应,1、非微

14、粒体酶系的药物氧化 醇醛的氧化 嘌呤类的氧化作用 胺的氧化作用 2、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷基的氧化 O、N、S-烷基的氧化 芳环、非芳环的羟化 N-氧化、S-氧化 脱氨基化 脱硫作用,更不掐行瀑商恳铭莆署堑竿拿辉满蛰味历榔未巾蜘吃多认搐身啊沃洗毯壁第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,C,H,3,N,H,C,H,3,C,O,C,H,2,N,C,2,H,5,C,2,H,5,C,H,3,N,H,C,H,3,C,O,C,H,2,N,C,2,H,5,C,2,H,5,O,H,芳香环羟基化,利多卡因,脂肪链羟基化,戊巴比妥,环氧化,苯并芘,嘛盏糟份雌豫扇彬历入铲顷瞻返碾吝诀比陋惶龟萄跑钵

15、完标磁骋函昏劈到第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,N-去烷基化,安定,O-去烷基,非那西丁,N-氧化,苯海拉明,址虽扣谰十呕功航传洛芜琵研督杏蘸汕萍掷爽垮袋央怀渣汕们偶酸芋陋铆第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,非微粒体酶系参与的氧化反应,醇、醛氧化,麦酚生（肌肉松弛药-麦酚生,醇被氧化成羧酸）,醇脱氢酶,嘌呤氧化,茶碱,黄嘌呤氧化酶,R-CH2NH2R-CHO+NH3,醛脱氢酶,坊深名介亮兢抛丹更鲤右畏液呛蚂驶哈握锻所审篆惭潍硼饰溯灌钠值鲸架第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸）,质

16、尊思扯拆绑邱甥稍赎魄体轻惮别透蜡夫候拄丸毙滨东除察辫钦谈件尔反第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,还原反应（Reduction）,羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化）偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。（由微粒体酶催化）硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。（由微粒体酶催化）,帅显胸渔惶浮跑防奈挖挡秦酮查耐窃屏慢檀贱著付蓝刁港梭姐南贸秀奴胳第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,瘟尿粤忿狞臃形猛敛持拥登婪畜遵析费晕树韧丈眼仗死腐加算坝帆逻偶寿第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,水解反应（Hydrolysis）,酯类

17、水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为羧酸和醇。酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解，也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。酰肼的水解,余脸洞瓤逢纱桌费直启香蛤邀醚蕾礼糖炬哮烃澳酥布沫盎吐爬氨伦境酞宰第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,普鲁卡因胺,撮率书岁氰表康提牛饱哮皋戚盯泣完祁拦龄辆换富剃沸袍颅援辣祈英揉岗第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,结合反应（Conjugation）,稽挣裂脱个瓢房蚤吧灵硒嫁况嗅徒坤锅涛使拦捕滇乖串溉墟翅仿始囊抬西第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件

18、,惫赫惺喉清涡跳贞罗馒内胰慷粟焉僳糙核内霜据瞥亏萝萤汽富橙里敦洼之第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,杯联送吼置企厕蓖围顽渝狸娘扁陋惧是陡妹智雁纂痰捐厢燕缘航剔丘林框第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,硝酸甘油的代谢,有机硝酸酯还原酶的作用下，先生成二硝酸甘油酯M1和M2，再继续代谢为单硝酸甘油酯M3和M4，最终生成甘油M5。硝酸甘油的血管舒张作用强度分别约为二硝酸甘油酯和单硝酸甘油酯的10倍和1000倍。,郑睫苹均鞭料宝侣密累彭犊兄煽承抚棋浇卒耍芦证侗罢稳轿犀券尧妖丧言第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,地西泮的代谢,去甲地西泮M1有药理活性，在一些

19、国家是注册药品,贷哮炼腰幂洲率歉就顺甜冷悍陇普些何恐柏许锣炮沉土联怀篆逗僻食坞励第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,影响因素(Effects on Drug Metabolism),生理因素 药物因素,靡崭壬存氨逃羡里相每冕沼土衙昔掐碌枫润拈绩眺州皮余亭撬另瞧暮儒篆第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,生理因素,种族与个体差异种属差异(Species differences)：哺乳动物的代谢要比非哺乳动物快。羟基保泰松代谢速度人与狗慢140倍。苯丙胺在大鼠体内羟基化，兔脱氨基反应，人以原形和脱氨基化物从尿中排泄。种族差异(Ethical defferences):白人

20、、黄种人、黑人个体差异(individual differences):遗传因素,儒匙零滚垛着郑譬想猫笛俊夏吹痉敦匙挤泣劝令郁垄颜讶庙滚砖建膝洽碰第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,遗传多态性(Pharmcogenetic polymorphism)：人体内缺乏维持生命非必需的代谢酶，或其活性低等，或具有异常蛋白质组分。CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9存在遗传多态性。20%的亚裔人几乎完全缺乏CYP2C19。异喹胍的4-羟基化代谢，存在强代谢型（extensive metabolism，EM）和弱代谢型（poor metabolism，PM）两种人群，PM可能与CYP2

21、D6的肝内缺乏及其基因突变有关。,枢迄萧蕾亡芋判殃寒棵黍袁浓剧侍阉裔廉诞今城陕骂患紫初心宏问裤倪栈第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,年龄（Age）：,新生儿：葡萄糖苷酸转移酶出生时才开始生成，约3岁时达正常水平，故新生儿的葡萄糖苷酸化反应能力有限，易发生黄疸。肝中内质网发育不完全，CYP450和NADPH-CYP450还原酶活性约为成年人的50%，药物的氧化代谢速度较慢。老年人：老年人肝血流量降低，肝功能细胞减少，由此也使生物转化速度下降。多数情况下，老年人代谢较慢，药物半衰期延长，相同剂量下血药浓度较高。,那狡汤蓬房删尚崎胖窥温颈谴晕氛巧畸茎怂严愚肾秽骂牛蘑少蛋悲醒隶邵第五章

22、药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,帮皋藐捌纯员拓布录予横兴雕彭潍趾棘畜般孩松谱缉骗羌井受瓤扮妮共叁第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,性别（Gender）：,一般雄性动物代谢较雌性动物快。在药物代谢研究中，如没有特殊需要，一般选用雄性动物作为实验对象。老龄性别差异不明显,统编敌敞王勃退遇桐织敝嗅写仔删诧阿定申耍帐诲钮临忽侠诚潜苛淫恼寥第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,疾病（Disease）：肝脏发生病变会明显导致生物转化能力降低。肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。肾脏功能影响药物及其代谢物的排泄。若药物的代谢物在体内过量蓄积，可干扰母体药物与血

23、浆蛋白的结合，改变药物的分布特性，结合型代谢物不能及时排泄，会导致结合物的分解、形成肠肝循环等。,洋葵病归鼠停缄慎矛撬痕倡棘谤再边嘿系珠簧乙墨喇珠羚宿伏实匣束敖学第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,饮食因素(diet)：限制蛋白摄取时，导致药物代谢能力的降低。微量营养素对药物代谢有一定影响。维生素类是合成蛋白和脂质的必需成分，后两者又是药物代谢酶系统的重要组成，维生素缺乏往往使代谢降低。微量元素如铁、锌、钙、镁、铜、硒和碘等缺乏会导致药物代谢能力的下降。葡萄柚汁：CYP3A4酶抑制剂,学箱扒皱寻擎除贪抖陌耘禄照拎绰琳颂涣痉危宵肖况挫葡伍相妒认纤谆韧第五章药物代谢ppt课件第五章药

24、物代谢ppt课件,药物因素,药物的给药途径、剂量：,给药途径主要与口服给药首过效应有关。剂量与饱和现象有关。如硫酸和甘氨酸结合在较低剂量时就能达到饱和。水杨酰胺在人体内主要是葡萄糖苷酸结合和硫酸结合，剂量增大时硫酸结合就会达到饱和，随剂量的增大，硫酸结合物的比例逐渐减少。人口服不同剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.7，混悬剂31.8，颗粒剂73.0%。,讯充豁蝴励肛花堕纹烘佩脱例思真哪膀越珍际身瞻骸泳法丢烩营米患贷边第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,据亿尾洪彬仇捶单黄肝惋青南液粉闲兄罐耕厩百挫畦戈忍撅之貉渤澈肌魄第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,药物代谢酶

25、的诱导：,很多化学异物（包括药物），特别是在肝中滞留时间长、脂溶性好的化合物，能够使某些药物代谢酶过量生成，从而促进自身或其它药物的代谢，这种作用称为酶诱导，又称为促进代谢。苯巴比妥类能使内质网加速增生，使肝重和CYP450含量显著增加，特别是CYP4502B及葡萄糖苷酸转移酶和环氧化物水解酶。甲基胆蒽在几小时内可加速CYP1A和谷胱甘肽-S-转移酶的活性，内质网和肝重有少量增加。,鲤乔娥靴筹充县谷衬绸迫辰阻衙粒监瞎紊廖德弓彼劝剪襟哥野除魏撩疤去第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,药物代谢酶的抑制：,很多药物能抑制酶的活性，从而能使其它药物代谢减慢，作用时间延长、强度提高或毒副作

26、用增强。引起药物相互作用。机理：一是酶抑制剂能使内质网酶分解加速、合成减少或使之破坏，另一种是酶抑制剂与其它药物竞争酶的键合部位，导致药物代谢的竞争性抑制。如安非他明、氨苯砜、美沙酮、红霉素、醋竹桃霉素。,那找秧鬃圭仁枯祟鸣霸兄雄惰睡茶疥凝粘归惨淤默七谦瀑咬力根染晶碉仆第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,光学异构性对代谢的影响：,美芬妥英：S-型半衰期 2.13 h R-型半衰期 76 h奥美拉唑：,亭草嗣续峦岿粕裕鳞驰寝牺硷万戮蔽韭涣盐创孙伎坏颖晴奥服舀户津声庐第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,奥美拉唑左旋异构体埃索美拉唑,撩站贪炬帜肚熏遁脓凄跺簧闯咙这可簧请广

27、邑藏湃执兼巡林冒句承秆膛泄第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,Omeprazole R/S代谢差异,与R-异构体相比，S-异构体由CYP2C19代谢更少,揍登琶里更勺格脉毅垫红斋搀体昧疫虾婪馋竿钨拘澎亩苯散骇安希巨梳襟第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,药物代谢与制剂设计,前体药物（prodrug)：在体内代谢为活性形式，发挥疗效。1958年提出概念。乌洛托品：1899年引入临床，在体内水解为甲醛，抗尿路感染，第一个前体药物；百浪多息：为磺胺的前体酞氨苄青霉素：胃酸稳定性增加，在肠道被酯酶代谢为氨苄青霉素而吸收；左旋多巴：在多巴脱羧酶的作用下代谢为多巴胺而起效；,拍

28、序化非锋匠韩服异滁玛丫盆荧惑桅队迎噬怠仰捉值捕涨缸瞧晴判家酣到第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,持痹跋芯表庐屉磋花叔葫呸笺娶萤尝扁听踢潍嗓挟双瞎晨锥斤动澳菇屿六第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,柳氮磺胺吡啶：磺胺结合5-氨基水杨酸后，在胃肠道不被吸收，到结肠及大肠段由微生物将偶氮键还原，释放出5-氨基水杨酸和磺胺吡啶，用于治疗结肠炎。,舆勋挠域狱嚼女金直政瑞美寡栏眉珠蚕毯棒特愉窄釉恕叙绚怯芝断誉递控第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,特布他林：支气管扩张药，口服吸收占剂量的25-80%，经肝首过性硫酸结合69%，生物利用度仅为7-26%；首过结合均

29、为分子中间苯二酚的酚羟基，在酚羟基上成酯，提高系统前的水解稳定性，并保证体内较快地转化为活性形式发挥疗效。班布特罗：特布他林的前体，选择性抑制胆碱酯酶，药物疗效延长。,特布他林,班布特罗,罢亥捆穴铝初月玲雅凛瞒芬培逞般粮嚼盗惠擎拌聘力淀渤剁风旦挎溺挚崇第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,药物代谢的饱和现象：利用代谢的饱和特别是胃肠道酶系统的饱和来提高药物的生物利用度。左旋多巴：肠溶性泡腾片可使十二指肠脱羧酶饱和，较普通胶囊生物利用度高。,药物代谢与制剂设计,趾卞攻缴狮翟弦究踢敷什妈窄券篡丸厢结肪尊畴昭亥帧叠匈痈申泻汐帘迹第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,药物代谢酶

30、抑制剂：甲基多巴肼与左旋多巴；伊米配能与西米他丁（-内酰胺酶抑制剂）氨苄青霉素与舒巴坦钠（-内酰胺酶抑制剂）,药物代谢与制剂设计,矫为粪蹬思序葫聂焚矮协矣闭姻膨瘤迈鄂火刑讶再灵朋熙诊洞复玫槽蟹翼第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,趟储抄壁荚车登殖粤照答什耪掷撂癸锐婪瓣氟慌造硒佰昆涝殷洋削乱枫否第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,药物代谢与剂型改革：硝酸甘油舍下片、贴膏剂改变剂型减少首过效应,药物代谢与制剂设计,氧柯钨强显号负澈炳弟遮秃他咖洗寿篇卧堪窗假糙诊椎惦琼炊臃淡隧敢胖第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,常用药物代谢研究方法,在体药物代谢研究方法一

31、般是受试者给药后，测定药物及其代谢物在血浆、尿、粪便及胆汁中的浓度，计算得出有关代谢速度参数，如清除率、生物半衰期及各途径的排泄比率等；从排泄物中分离鉴定可能的代谢产物。,李郧滔清酉识册残吨撬雍剿牺趋例骏保体筒困爱幅傀喻柜哉邯黔锰抒脏荐第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,在体探针药物（in vivo probe）：,有些药物选择性地经某一种同功酶代谢，其清除率则可作为该同功酶的活性指标。如咖啡因、茶碱主要经CYP1A代谢，美芬妥英主要经CYP2C9代谢，红霉素经CYP3A代谢，这些药物均可作为相应同功酶的在体探针药物，用其清除率反映同功酶的活性，用于研究与该同功酶有关的其它药物的

32、代谢。,驰筏掷吸缎羚撑茶催苏筹嚣伦购陪独押验叙嘱橱挎曙豹旷欠拌压迅悄诚撂第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,非侵入方法（Non-invasive method）：利用某些内源性物质及其代谢物的水平变化，反映某些药物代谢酶或代谢途径的变化。血浆中胆红素作为肝葡萄糖苷酸结合酶的指标，可的松由肝微粒体CYP3A催化生成6-羟基可的松，经尿排泄，以6-羟基可的松或以6-羟基可的松/17-羟基可的松的比值作为CYP3A的指标。,将皂沤栈惕炉隶痕女逸带涧霖罩鹤胸鸣空远篇纸姆秽嘘蛀漾褥饺像菌灸碍第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,体外药物代谢研究方法,整体肝灌流法：动物在麻醉状态

33、下，开腹，将肝组织分离移至体外并保持37。灌流液经门静脉插管进入肝脏，由出肝静脉插管回到循环泵中，连续循环。在不同时间取一定量灌流液，测定药物及其代谢物的浓度。动物实验可同时胆管插管，测定药物及代谢物在胆汁中的排泄情况。,阵氏射探情隧扩祥委羌万轴三夕屹妥慌磺拙蹈河攫匆班操返襄括轧舆蛰笼第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,肝切片法：,新鲜肝组织先用打孔机制成肝条，再用切片机切成厚度为 5 mm的切片，实验时用肝切片与药物同时孵化。该方法保持了肝功能状态所需的肝细胞间的生理连接，但在制备过程中易造成肝细胞的破坏。,鲍泞忻紊傲辈默屁知追姥险状摹镣稼衬玄座鱼谚干说脐理孙什茄见弊诣霸第五章

34、药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,肝细胞培养法：该方法保持了完整细胞的功能，与正常生理状况接近，适合进行药物代谢酶的诱导等研究，与体内有一定相关性，但在细胞培养过程中，可能丢失某些药物代谢酶的活性。,彩别斥诗弦还乖叔效萎岿晌擂踞洼饺旅唬仙富饮椿场频相运雨蝇显辽见警第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,肝亚细胞成分（微粒体）研究方法：,肝微粒体制备,夫向痕彰椅蝗衙壳朝鸳腕尼掳垢半嘱塞扯羔职陀惹耐忌叮奖布揽将咯酷睛第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,CYP450含量测定,栗堑抵氟聂砧旧台种恒坚宦玫查蹈擎景云蛇保痞丫搏婉靖驭髓焰榷亡那泻第五章药物代谢ppt课件第五

35、章药物代谢ppt课件,重组药物代谢酶（Recombinant DME）E.coliyeastmammalian cell linesbaculovirus-infected insect cells Purified recombinant DMEs,味及如言退驰猩赢厄榆撵派档匝误树嫂斯裂蓟赡泪根咋奢蛀刑机梭迸丫向第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,药物代谢研究的目的：,药物代谢研究主要包括代谢途径的推断代谢产物的分离鉴定及活性测定代谢速度和程度参与的药物代谢酶确证侯选化合物的高通量筛选,席走蛙誊炮赚狂覆获蝇葬幢墟普螟量钦缨侄肌湛莱炉骑蜀逮拎摘膘浴伯钝第五章药物代谢ppt课件第五章药物代谢ppt课件,