2022年HBV相关肝细胞癌患者抗病毒药物的选择（全文）.docx

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1、2022年HBV相关肝细胞癌患者抗病毒药物的选择（全文）全球肝癌发病率呈上升趋势，世界卫生组织估计2030年将有超过100万例患者死于肝癌口。肝细胞癌（HCC）在原发性肝癌中约占90%2o在全球范围内，50%70%的HeC归因于HBV感染，其中大部分发生在东亚和撒哈拉以南非洲地区3。由于肝癌起病隐匿，首次诊断时只有不到30%的患者适合接受根治性治疗，系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥重要的作用。HBV相关HCC患者抗病毒治疗是延缓疾病进展、防止HCC复发并延长总体生存期的重要环节。HCC复发分为早期（术后2年内）或晚期复发（术后2年后）。早期复发多由原发灶转移所致，侵袭的中瘤的血管浸润

2、导致肝内复发或肝癌切除术中肿瘤转移。晚期复发多因肝硬化基础上新发肿瘤所致。HBVDNA的活跃复制被认为是HCC复发的独立危险因素4,抗HBV治疗可延长HBV相关HCC患者的生存时间5。对HBV相关HCC患者进行抗病毒治疗的主要目标是防止HBV再激活和降低HCC复发风险，这两者都是潜在的影响肝癌治疗后复发率和病死率的主要因素3。我国近年发布的慢性乙型肝炎防治指南（2019版）6、HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识和原发性肝癌诊疗指南（2022年版）8均强调了HBV相关HCe患者管理中抗病毒治疗的重要性。因此，应重视HBV相关HCC患者综合管理中抗病毒药物的合理应用。本文就HBV相关HC

3、C患者抗病毒药物的选择加以概述。1.HBV相关HCC的发病机制HCC的分子发病机制因不同的基因毒性损伤和病因而异。在慢性乙型肝炎(CHB)患者的肝脏中，对持续性HBV感染的免疫反应可能导致长期的炎症和损伤，随后肝细胞再生、纤维化和瘢痕形成。延长的纤维化反应伴随着局部缺氧、血管生成和组织结构的扭曲，最终导致肝脏不可逆的结构改变和失代偿期肝硬化。在此过程中，HBVDNA不断复制并整合到宿主基因组中，增加了代谢紊乱、炎症反应和氧化损伤的共存，从而导致遗传不稳定以及细胞生长和凋亡耐受信号的失衡。这些都是CHB患者发生HCC的生物学驱动力9。HBV作为一种DNA病毒,可以整合到宿主肝细胞DNA中诱导插入

4、诱变,导致基因异常表达。插入诱变的最常见位点位于TERT启动子内，导致端粒酶过度表达。端粒酶负责维持端粒长度，端粒酶的异位激活保护细胞免于衰老并促进细胞转化。此外，HBVDNA可能导致随机的遗传和染色体损伤、染色体重排、细胞癌基因的激活和抑癌基因的失活,导致细胞生长、分化和凋亡失调。高达70%的HBV插入可能发生在编码对控制细胞信号传导、增殖和活力很重要的蛋白质基因中。随着肝细胞反复再生，HBV的X、pre-S和S基因可能越来越多地整合到宿主DNA中，导致细胞内HBV编码蛋白的表达增加。病毒蛋白如HBVX蛋白可能使宿主对化学致癌物敏感或改变细胞癌基因(例如c-myc),并通过作用于顺式作用调节

5、元件反式激活许多细胞启动子10。与HBV相关HCC的发生相关的宿主基因表达的改变也可能由表观遗传变化介导，包括异常DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、转录控制和非编码RNA的差异表达等11-13。2抗病毒治疗对HBV相关HCC患者预后的影响HBV相关HCe患者主要死亡原因除肿瘤因素外，还与慢性肝功能衰竭、消化道出血、肝性脑病等肝病终末期事件相关，而这些事件进展与HBV复制密切相关。因此,HBV相关HCC患者抗病毒治疗不仅有助于降低HCC治疗后复发率，而且有助于保护肝功能，保障其他综合治疗效果，提高患者总体生存率。越来越多的证据表明,抗病毒治疗对预防HBV相关HcC患者根治性术后的肿瘤复发至关

6、重要14。2012年，吴春英团队15在JAMA上发表一项研究，比较HBV相关HCc患者根治性术后接受核苗(酸)类似物(NAS)治疗与肿瘤复发风险的相关性。纳入接受根治性手术治疗的4569例HBV相关HCC患者,分为术后接受NAs治疗组(n=518)和未接受NAs治疗组(n=4051)结果显示，NAs可降低HBV相关HCC患者行根治性手术后肿瘤复发风险，并改善患者存活率。笔者团队16于2016年研究了NAs治疗对HBV相关HCC的影响。结果显示,NAs可降低HBV相关HCC的严重程度，持续的NAs治疗是HBV相关HCC患者生存期延长的重要因素。一项荟萃分析17研究了抗病毒治疗对HBV相关肝癌患者

7、根治性手术后肿瘤复发率、肝衰竭相关病死率及总体病死率的影响。结果显示，与未接受抗病毒治疗患者相比，抗病毒治疗可降低HBV相关HCC患者术后复发风险(41%)。2013年,Yin等18报道了一项随机对照试验(RCT),评估了NAs治疗对HBV相关HeC患者术后结局的影响，与其同时发表的观察数据一致,术后接受抗病毒治疗的患者HCC复发和相关死亡显著减少。并且，在HBVDNA水平高(104IUm1.)和水平低(104Im1.)的患者中都观察到了这种影响。此后，相继有较大样本量的单中心RCT19-22再次证实了这些结果。一项包括15项研究的Meta分析23纳入8060例患者，分析HBV相关HCe患者术

8、后NAs抗病毒对患者复发以及总体生存率的影响。提示与未采用NAs抗病毒治疗患者相比，肝癌术后采用NAs治疗1年复发率降低了59%和3年复发率降低了37%;,1年、3年和5年总生存率均显著提高。NAs治疗与射频消融(RFA)后HBV相关HCC患者的复发风险降低也显著相关。目前的证据表明，NAs抗病毒治疗可以提高HBV相关HCC患者治愈性治疗后的生存率并减少早期复发。预计未来会有更多高质量的前瞻性试验。上述研究表明,抗病毒治疗可显著提高HBV相关HCC患者根治性切除或系统性治疗后的生存率。因此，国内外各大指南也均推荐HBV相关肝癌患者手术或系统性治疗前/后应用NAs治疗。3、HBV相关HCC患者抗

9、病毒药物的选择NAs的应用可能减少HCC复发；干扰素(IFN)类应用并不降低无复发生存率，但可能增加患者总体生存率；对于可以切除病灶的HBV相关HCC患者，以IFN类为基础的抗病毒治疗可以减少HCC复发率且提高生存率。在HCC手术切除、RFA治疗、肝移植、经肝动脉化疗栓塞术(TACE)、放射治疗、分子靶向治疗、免疫治疗以及FO1.Fc)X4方案系统化疗等方法治疗前后均需要给予抗病毒治疗。3.1 一线NAs抗病毒治疗可使HBV相关HCC患者的获益更大一项纳入607例根治性治疗的HBV相关HCC患者的研究24,将患者分为未抗病毒组、非一线药物抗病毒组(替比夫定、阿德福韦和拉米夫定)和一线药物抗病毒

10、组恩替卡韦(ETV)或富马酸替诺福韦酯(TDF)。结果显示3组无复发生存时间(RFS)分别为29.4、25.1和88.2个月，一线药物抗病毒组获益度最高(P0.001)。另一项研究25显示ETV治疗患者的总生存期、无失代偿生存期和无复发生存期优于拉米夫定治疗患者，提示强效抗病毒药物应是HBV相关HCC患者的首选。另外，与其他抗病毒药物和无抗病毒治疗相比具有高耐药遗传屏障的抗病毒药物降低了HcC复发的风险，尤其是在基线病毒载量高的患者中24。3.2 TDF与ETV可较好地降低HCC复发率,富马酸丙酚替诺福韦(TAF)与TDF相似，可能发挥更好作用韩国学者ChOi等26开展了一项评估ETV与TDF

11、对HBV相关HCC患者根治性手术治疗后HCC复发及总体生存率影响的研究，最终纳入1695例BC1.C分级。或A级且术后接受ETV或TDF治疗的患者。经过倾向性评分匹配(PSM)后进行多因素分析，结果表明，TDF组较ETV组有更低的HCC复发率和病死/肝移植率，TDF是HBV相关HCC早期(HR=O.79;P=0.03)或晚期(HR=O.68;P=0.03)复发的独立保护因素。多项研究结论均证实了这一结论。超过米兰标准的HCC患者在肝切除术后表现出很高的HCC复发率。与ETV治疗相比，TDF给药显著降低了HCC复发的风险27;与其他NAs相比，使用TDF进行抗病毒治疗对CHB相关肝癌患者的总生存

12、期和无病生存期都有益处28。在HBV相关早期HCC接受根治性肝切除术的患者中，TDF治疗与ETV相比,HCC复发风险显著降低，尤其是晚期复发风险29。但是也有研究30显示ETV和TDF在治疗HBV相关HCC后复发和死亡方面无统计学差异。对于接受过治疗性切除的HBV相关HCC,TDF治疗显示出更好的总生存期和更好的肝功能保护效果，但与ETV治疗相比，HCC复发率无差异31。因此，TDF是否较ETV更显著降低HBV相关HCC患者术后复发率仍然需要更大样本的临床研究来进一步证实。ETV.TDF和TAF目前被推荐作为初治乙型肝炎患者的一线抗病毒治疗药物，具有相似的高抗病毒功效和低耐药率。如果既往接受过

13、拉米夫定治疗,随后应用ETV有很大的耐药风险。另一方面，TDF可能会影响肾功能并可能增加骨质疏松的风险，而ETV则不然。因此，在肾功能受损或骨质疏松情况下，建议将TDF替换为TAFeTDF与TAF同为替诺福韦(TFV)的前体物质，其有效活性成分均为TFVo研究32表明TFV具有抑制Akt移位、阻止磷酸化的作用，进而可抑制I1.10产生和增加I1.-12分泌，因此TFV可能具有一定的抗HCC作用。但是由于TAF上市较晚，目前缺乏HBV相关HCC患者服用TAF与ETV或者TDF的对比研究。3.3 IFN是较强的免疫调节剂，既具有抗病毒作用，又具有抗肿瘤作用IFN除了可以直接抗病毒之外，还能抑制肿瘤

14、细胞的增殖迁移和侵袭33,可以抑制血管生成，也可以缩小肿瘤体积，减小结节34。一项Meta分析35显示，与对照组相比，病灶3cm的HCC患者术后采用IFN进行辅助治疗，复发率下降50%(P=0.002)o另一项系统回顾性分析36,包括6项研究，纳入共1054例研究对象，与肝癌术后采用安慰剂相比，IFN辅助治疗患者的肝癌复发率降低(RR=O.90);尤其是TACE后(RR=O.80,P=0.04)以及TACE联合切除术后(RR=O.87,P=0.02)复发率下降显著JFN辅助治疗患者的病死率也显著降低(RR=O.72zP=0.001),且TACE后(RR=O.75,P=0.002)以及TACE联

15、合切除术后(RR=O.73,P=SOOO)病死率均明显下降。228例HBV相关HCC患者经手术切除病灶后,再序贯采用TACE(126例)或TACE联合IFN(102例),结果表明联合组较单用TACE组总生存率明显延长(P0.05);联合组3年和5年的复发率亦显著低于单用TACE组(P0.05)37oMeta分析对HBV/HCV相关HCc患者辅助应用PEG-IFN的效果进行总结分析发现,PEG-IFN明显提高3年和5年RFS(3年：HR=0.80,95%CI:H640.99,P=0.04;5年：HR=0.82,95%CI:0.700.99rP=0.04);对于经过根治性手术治疗的患者,应用PEG

16、-IFN者5年总生存率明显长于未应用者(P=0.03)38.樊嘉院士团队39在2022年发表了IFN改善糖代谢和免疫微环境的研究,发现IFNa与抗PD-I免疫联合用药后CD8+T淋巴细胞表达显著增加，不可切除HCC患者对基于IFNa的抗PD-I免疫联合治疗临床应答显著。钦纶秀团队40研究发现PD-I阻断联合IFNa对HCC具有协同作用，PEG-IFNa除了启动抗肿瘤免疫反应本身之外，还可以产生有利于PD-I阻断的微环境。IFNa可通过抑制血管生成、增强肿瘤的免疫原性、对肿瘤细胞进行免疫调节抑制肿瘤细胞，从而可抗多种类型的肿瘤。尽管肝癌根治术是HCC患者首选的有效治疗方法，但根治术后HCC复发率

17、仍很高，3年复发率为50%70%oIFN治疗可降低乙型肝炎相关HCC患者TACE后复发率，并提高其生存率。Qu等41研究也表明，乙型肝炎相关HCC患者术后接受IFN治疗可降低复发率，并提高生存率。3.4 NAs联用IFN,可能有助于提高总生存率或降低HCC复发一项前瞻性研究42结果表明，手术切除/RFA术后即刻应用PEG-IFNa联合ETV（早期联合用药组）2年和8年无复发生存率以及8年总生存率显著高于1年后联合治疗（晚期联合用药组）或单用NAs（单一治疗组）（P值均0.05）o同时，治疗48周后,早期联合治疗组的HBsAg基线水平降低1500IUm1.的患者比例显著高于NAs单一治疗组和晚期

18、联合治疗组（P值均0.05）o多变量分析显示，早期联合治疗、治疗48周后HBsAg降低1500IUm1.与病死率和疾病复发率降低相关。与单独的NAs相比,PEG-IFN-2a和NAs序贯治疗为提高患者的5年生存率以及2年或5年复发率提供了更有效的策略43。综上所述,HBV相关HCC患者只要HBsAg阳性，无论HBVDNA是否可检测出，均应立即给予一线NAs抗病毒治疗。同时，在治疗过程中每36个月监测随访必要时进行HBVDNA高每处佥测若出现低病毒血症,及时调整治疗方案。止匕外，无PEG-IFNa应用禁忌证的患者，术后可应用PEG-IFNa联合NAs治疗。4小结HBV复制是HCC复发的重要危险因素,应用NAs抗病毒药物是直接且安全性良好的重要基础治疗。抗病毒治疗能够显著改善HBV相关HCC患者的疾病进展和治疗结局，降氐HBV相关肝癌患者术后复发风险，改善生存。因此，在根治性或系统性治疗进行前后均需要给予全程抗病毒治疗。HBV相关HCC患者,若HBsAg阳性，建议尽早应用ETVxTDF或TAF进行抗病毒治疗，有条件的患者还可联合PEG-IFNa治疗。