医学课件硝基化合物和氟化物的合成MA.ppt
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1、CONFIDENTIAL,经典化学合成反应讲座(11),硝基化合物和氟化物的合成,化学合成部:马汝建,药明康德新药开发有限公司,犬年橙杯灭邦柬凡钎财秽乏书余筹赫晨铲铅煎好莆杯拐迪梨捷躇账淳拍陛硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,CONFIDENTIAL,Part I:硝基化合物的合成,剖威畏妊屠调翠耙趴抛烈故公撰铡隔荐载糠硝芋剥寞卸临洗烟弗讣娃刮清硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,1前言,硝基化合物,特别是芳香族硝基化合物,是具有悠久历史的一类化合物。硝基化合物是合成染料,香料,药物,和炸药的重要中间体,广泛应用于化学工业
2、,制药和有机合成的各个领域中。因此,硝基化合物的制备是研究地最多,应用也最为广泛的一类有机反应。同时,由于硝化,特别是芳香类化合物的硝化,需要过量的硝酸及硫酸等强酸,产生大量的废气和废酸,使之成为污染环境的一大因素。,蹈却腥到呸苏姆诈婚死埂柴笋揩卯是换液期粒峦时无劈巨咎懈沫锋涅保信硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,其中芳烃或脂肪烃的直接硝化是制备硝基化合物最简捷的径。,硝基化合物的制备有多种途径,烃类的直接硝化,卤素取代及胺,肟的氧化等,如下图所示:,1前言,坠憾窟裴竭溢紧长狡宛喜去襄踌澄兹驶废拷氢脆诞跨屑释溶畸褥蚀赁清球硝基化合物和氟化物的合
3、成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,常见的硝化试剂归纳如下:,硝酸Nitric acidAlone or in combination with H2SO4,H3PO4,HClO4,HF(BF3),(CH3CO)2O,(CF3CO)2O,CF3CO2H,MeSO3H,CF3SO3H,FSO3H(SbF5),Nafion-H,sulfonated resins,clays,molecular sieves,graphite 硝酸盐 Nitrate saltsAgNO3/BF3,KNO3/H2SO4,K(Na)NO3/TMSCl/AlCl3,Cu(NO3)2/(CH3CO
4、)2O,NH4NO3/(CF3CO)2O,(NH4)2Ce(NO3)硝酸酯 Nitrate esters BuONO2/Nafion-H,MeONO2/BF3,Me3SiONO2,acetone cyanohydrin nitrate 硝酰化合物 Nitryl compoundsNO2BF4,NO2PF6,NO2ClO4,NO2Cl(F),MeCO2NO2,CF3CO2NO2,PhCO2NO2,N-nitropyridinium nitrate氧化氮 Nitrogen oxidesNO2O3,N2O3/BF3,N2O4/H2SO4,N2O4/AlCl3,nBuLi/N2O4,N2O5,N2O5
5、/HNO3,N2O5/SO2 硝烷 NitroalkanesC(NO2)4,CH(NO2)3,(O2N)3CC(NO2),1前言,松偿藤桑啸瞳餐胜噪钝伊朵四殉淫茨彻满淑钎沿训瓜统徘完躯袄郝纠嗡厄硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,在有机合成中,通过硝基化合物可以实现多种转换,如下图所示:,1前言,章办板颈釜虾涅貌绍仕咐鞋涵司扛慌咙惑螟缝闭仆峰芯页水香寿启朋饱消硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,2芳香族硝基化合物的合成,芳烃的直接硝化是合成芳香族硝基化合物最重要的方法。可使芳烃硝化的试剂很多,最常用
6、的硝酸及其盐、以及硝酸酯、硝酸鎓盐、氧化氮类等。通常,硝化试剂的选择取决于硝化试剂及芳香族化合物的反应活性、硝化的区域选择性和一元硝化及多硝化的控制等因素。另外,重氮盐、硼酸被硝基取代,苯胺氧化,也能合成芳香族硝基化合物。,硝酸是最常用的硝化试剂之一,它能使许多芳香族化合物发生硝化,普通硝酸和发烟硝酸都能用于硝化。,2.1 HNO3 作为硝化试剂反应示例,哑言售啼琉擂慰找寄敛骗清坚钾烤牺钨申院矢命所肌讯闸七融棱溪裹猾辑硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,硝酸与硫酸组成的混酸是比硝酸更强的硝化剂,根据底物活性的高低可以使用普通的硝酸或发烟硝酸,这个
7、方法可以顺利地得到多硝基取代产物。,2.2 HNO3/H2SO4作为硝化试剂反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,城影税嗓滩素赁谰雪赡酮慨氟诅编帜烧阴脆抨恳杖皂寒索荡满奎扮皱凤驻硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,硝酸盐/H2SO4是硝化常用的试剂,通常使用的硝酸盐是硝酸钾,反应条件温和,操作方便,反应迅速,通常在0oC进行,缺点是选择性不好。,2.3 硝酸盐/H2SO4作为硝化试剂反应示例,2.4 HNO3/Ac2O 作为硝化试剂反应示例,硝酸和醋酐混和,生成醋酸和硝酸的混酐(CH3COONO2),是一个良好的硝化试剂,反应条件比较温和。,2芳香
8、族硝基化合物的合成,咕阵弦赴岂状尔概损船喷遭遏勇添仍啮焚夷蒋帖授职笑抛崩舔猛婪琐绅骆硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,硝酸和三氟乙酸酐也是一个类似的硝化试剂,硝酸也可用硝酸铵代替。,2.5 硝酸或硝酸铵/三氟乙酸酐作为硝化试剂反应示,一般情况下,在芳环上有游离的氨基存在时,由于许多硝化试剂具有较强的氧化性使得在硝化的同时,氨基也会被氧化成一系列复杂的副产物,有文献报道2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-环己-2,5-二烯酮是一种基本上没有氧化性的温和的硝化试剂,可用于带有游离氨基的芳香化合物的硝化。其制备和使用方法如下:,2.6 2,3,
9、5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-环己-2,5-二烯酮为硝化试剂反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,故谈污木柠雷郴汀差循匣艳冷奋松鸟镊拘轮祸蹭谚迈凯冕秧熬贮去啸馏骚硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,NO2BF4,NO2PF6是一类很强的硝化试剂,但是其制备不方便,如 NO2BF4 是由硝酸,氢氟酸和三氟化硼反应制得。当苯环被吸电子基团钝化,用一般的方法难以硝化,而此类试剂则能顺利实现硝化,这种方法对合成多硝基取代的化合物比较有效。,2.7 NO2BF4,NO2PF6 作为硝化试剂反应示例,NO2Cl(硝酰氯)以前是由发烟硝酸和氯磺酸制得,由于这
10、个方法不方便以及危险性大,另一个替代方法是 NaNO3/TMSCl/AlCl3 体系8。NaNO3 和TMSCl 反应生成硝酰氯,然后再AlCl3 的作用下经过类似F-C反应的亲电取代过程得到硝化物,NaNO3也可用KNO3代替。这个硝化反应条件很温和,选择性很好,如果用其他硝化方法得到的选择性差,不妨试试这个硝化条件,其缺点是有时转化率不高。,2.8 NO2Cl(硝酰氯)作为硝化试剂反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,琳膊苑畔坯钵璃费溅叠氢殉制尤畏貌宠剪殉父德猾刽脑呀四洼苗腕秆江图硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,硝酸酯,包括BuONO2/N
11、afion-H,MeONO2/BF3,Me3SiONO2等,作为硝化试剂,能使活化的苯环发生硝化。,2.9 硝酸酯作为硝化试剂反应示例,硝基吡啶鎓盐类化合物作为硝化试剂,也能使活化的苯环硝化。其中2甲基N硝基吡啶鎓盐在乙腈中有较好的溶解度,所以使用得也比较多。,2.10 硝基吡啶鎓盐作为硝化试剂反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,馏邹徒睡阳训厘乍恿扑弄辽赫耳帚寓三拭燥杏仍篷匣浸寨伞萍卫猎敛垫翻硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,近年来由于对环境保护越来越重视,一类新的硝化方法发展了起来。这种方法 用镧系金属 lanthanide(III)或 IV
12、 族金属的三氟磺酸Ln(OTf)3,Ln=La-Lu;M(OTf)4,M=Hf,Zr以及tris(trifluoromethanesulphonyl)methides(“triflides”)M(CTf3)3;M=Yb,Sc 作催化剂 11,催化等当量的硝酸(69)硝化苯环,这种方法对一般的苯环及一些钝化的苯环都能得到高产率。由于只用等当量的硝酸,所以副产物仅仅是水,没有废酸产生,而且催化剂可以回收,并经过简单处理后反复使用。因此这种方是较为环保的一种方法。,2.11 金属催化的计量硝化反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,诛巧沧顶牛选曝升赴绊馋量估章磊框厩欲琐章渍掠络勿运贮堂拨亢镐伸渗硝基化合
13、物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,氧化氮类化合物,也能使苯环硝化,如NO2O3,N2O3/BF3,N2O4/H2SO4,N2O4/AlCl3,nBuLi/N2O4,N2O5,N2O5/HNO3,N2O5/SO2 等多种体系。这类方法产率高,对高度钝化的苯环也能得到比较好的结果,对多种杂环也有效。特别是NO2O3体系,由于不使用酸,所以对一些在强酸条件下不稳定的化合物比较适用。反应在温和条件下进行;缺点是操作不方便,一般情况下还是优先考虑其他硝化方法。,2.12 氧化氮类作为硝化试剂反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,甥莎锑季惯型脉椅屁龙缮叠筋魄痰滩找晕
14、蹿刀缔挺曝任夸墩踞怀修畜歹取硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,在中性或碱性溶液中,芳香族重氮盐用亚硝酸钠处理,即以较好产率生成芳香族硝基化合物。本法适用于合成特殊取代位置的芳香族硝基化合物。例如邻二硝基苯、对二硝基苯均不能由直接硝化法制得,但它们可由邻硝基苯胺、对硝基苯胺形成的重氮盐与亚硝酸钠反应制得。通常,铜盐或铜及其氧化物是反应有效的催化剂。为避免重氮盐中的阴离子,如氮离子,引起的竞争性副反应,一般用BF4作为阴离子。,2.13 重氮盐被硝基取代生成硝基化合物反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,周坯酌菌盏旋拴羚辅褒伯压广侍瞎锤叉戴册芒境券蛹
15、腻抚剩盂侦泻始迢多硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,芳基硼酸用 NH4NO3/(CF3CO)2O,NH4NO3/TMSCl 或 MNO3/TMSCl(MAg,Na,K)处理,发生硼被硝基取代的反应,生成硝基化合物。前一个条件比较强,后两个条件相对温和,反应在室温下进行,收率高,这是最近报导的一种方法,应用面还不太广。,2.15 苯胺氧化生成硝基化合物反应示例,2.14 硼酸被硝基取代生成硝基化合物反应示例,将苯胺用如过酸、臭氧、Oxone 等氧化剂处理,则生成相应的硝基化合物,这也是合成芳香族硝基化合物的一种方法。,2芳香族硝基化合物的合成,吃
16、争紫艘渠沈培菌幅瑰醛臼辖搓俺皇冰怖咀歪凯刘拽画凿酬噬场废夺丽钠硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,3脂肪族硝基化合物的合成,合成脂肪族硝基化合物最便捷的方法是卤素,磺酸酯等的硝基取代。活泼亚甲基的硝化,烯烃的硝化,和胺、肟的氧化,也能合成脂肪族硝基化合物。,卤代烃与亚硝酸盐(NaNO2,KNO2,AgNO2等)在极性非质子溶剂DMF或DMS0中或在相转移催化条件下反应,可以得到较好产率的硝基化合物。通常反应伴有副产物亚硝酸酯的生成。磺酸酯类化合物,如Tosylate也可以发生类似反应。这是合成脂肪族硝基化合物的最常用的方法。三甲硅基18以及三甲锡
17、基19也能被硝基取代,得到相应的硝化物。,3.1 硝基取代反应示例,瞬凶趣勤氛咎侍落褒蛹囱羡谣凋捆煌趣冯衡尿滴仟糙惧鄙噬暗槐莱套愉翻硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,含活泼亚甲基(如苄甲基,含氢的酯等)的化合物,在强碱(K/NH3,Na/NH3)的作用下,与硝酸酯反应,得到硝基化合物。,3.2 含活泼亚甲基化合物的硝基取代反应示例,胺的氧化,特别是肟的氧化,是合成脂肪族硝基化合物的一个重要手段。因为肟可以方便地由醛酮和羟胺制得。这是由醛酮合成硝基化合物的有效的方法,常用的氧化剂有过酸、臭氧、Oxone,高锰酸钾,高硼酸钠,次氯酸。,3.3 胺和
18、肟的氧化反应示例,3脂肪族硝基化合物的合成,惑眼恨戮垄囤锗鸥巳瑶筐疗廷喀左着凰胁五屡至症册瑰侍油映褪了痈呵接硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,烯烃直接硝化生成共轭硝基取代烯烃,是一个合成脂肪族硝基化合物的有效的方法。常用的有 NO,N2O4,NaNO2/CAN,NaNO2/HgCl2 等多种体系。,3.4 烯烃硝化反应示例,3脂肪族硝基化合物的合成,辫嘉衣名炙哎由溅无姥残末棠尉汛凑吧谆鹃壹主氖封掐达泌邦靡狗挝炔磋硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,CONFIDENTIAL,Part II:有机氟化物的合成,教彼楼恕溪怒皑裕
19、需涪滔撇仗铂澳穗乡翠诗纽滴氧宦陌兼损转憋责宁自啄硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,氟原子半径小,是电负性最强的元素,这种极强烈的电负性增加了氟与碳的亲和力。因此它们所形成的C-F键要比C-H键能大得多,明显地增强了含氟有机化合物的稳定性。,1.前言,在医药方面,含氟芳香族化合物为活性基团的一类药物有着举足轻重的作用。当氟原子或含氟基团(尤其是CF3基团)引入化合物中,其电效应和模拟效应改变了分子内部电子密度的分布,影响了化合物内部结构的酸碱性,进而改变了其活性,而且还能提高化合物的脂溶性。氟原子取代了化合物中的氢原子,其类酯化合物在生物膜上的溶
20、解性得到了增强,促进其在生物体内吸收的传递速度,使生理作用发生变化。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。因此,有机氟化合物的合成是有机合成领域的一个重要的分枝。,犁焦植锯府臃兽宰挣虾恬锈毯许仍痴蒙靡昂翻君娠轨陡狰博襄陶蛰赔驹尺硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,2.通过不饱和C-C键的加成合成氟化合物,对烯烃或炔烃的加成,是合成氟代烃最直接的方法。由于F2和HF的使用不便以及反应放热严重,难以控制,限制了其在有机合成中的应用,但在工业上应用较多。多种氟代试剂都能对烯烃加成,生成邻二
21、氟代烷烃。,而单氟代烷烃则是通过HF对烯烃的加成制备,反应遵循Markovnikov规则。由于操作和控制不方便,一个替代方法是使用Olah试剂(HF/Pyridine)。,部畏赌凄踢愉更脉持余谬翔往悄滔晤欲析兵吃九揩妖禁份庆嗜定毗牡喜值硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,同样,Olah试剂对炔烃的加成则生成二氟代烷烃。,AcOF,CF3OF,FOClO3,和CsSO4F等试剂对烯烃的加成会引入另一个官能团,得到邻位取代的氟化物3。,2.通过不饱和C-C键的加成合成氟化合物,缨懈刚野吕吉冗真熔法欲段镶兢莉伪涟歌定污紊嚼揣麦查劝罪鉴永滦奉唾硝基化合物
22、和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,NO2BF4对烯烃加成得到邻硝基氟化物,引入一个含氮官能团。,邻卤氟化物可以通过不同试剂对烯烃的加成制得,如环己烯,在不同的条件下生成邻氯,邻溴和邻碘的氟代环己烷。,2.通过不饱和C-C键的加成合成氟化合物,飘适涟埔易继娠垮肝州贺氛鸭绎雀砾隋嘻溃瘤俯记球鸡皱汇要军肢券绘在硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,3通过重氮盐合成氟化合物,3.1 Balz-Schiemann 反应,芳香胺类化合物通过重氮盐热解而得到相应的氟化物,是合成氟化合物的一个重要方法,我们称为BalzSch
23、iemann反应。一般情况下将重氮盐转变为不溶于水的硼氟酸盐ArN2BF4,或直接在硼氟酸存在下重氮化,再加热分解重氮盐,便得到氟化物。,堵熙橙汲拨涟婚作阻郁咒池筷凹粱韧封旱城仔扩孰什瞬帝断尧缮罕募溃伍硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,对一些热稳定性差的化合物,也可以通过光解或超声波分解得到相应的氟化物。用六氟磷酸代替氟硼酸,得到的重氮盐ArN2PF6溶解性更小,因此提高了反应产率。,3通过重氮盐合成氟化合物,曼仲蔫幼欣麦布詹错鹅船劝差主俞磁襟结辅嗣拓室盆军估汾饮世卷裴喧谁硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confide
24、ntial,这个反应的另一个改进方法就是直接用HF/NaNO2进行重氮化,或在一些碱如吡啶,2羟基吡啶,哌啶等存在下重氮化,然后热解生成相应的氟化合物,苯胺类化合物和氨基取代的杂环化合物,如吡啶,嘧啶等都能发生这种反应。,3通过重氮盐合成氟化合物,俯挪展症奠惨漏然慢苏眯琶涪记琵齐右继覆饼颈忙袁踊饭诡寒摄票著照卯硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,在Olah试剂(HF/pyridine)存在下,-氨基酸的氨基在重氮化后被氟取代,生成-氟代羧酸。高HF/pyridine比例(70/30)可能导致重排生成-氟代羧酸,通常情况下使用的HF/pyridin
25、e比例为48/52。-氨基酸酯也能发生同样的反应。,3.2 从-氨基酸合成-氟代羧酸,反应示例:,3通过重氮盐合成氟化合物,构慎习埠帚房蓖陋丹富五喷迂婴俯彪死修铭茫伏艺站栓舔硝酱恳汪背海彬硝基化合物和氟化物的合成MA硝基化合物和氟化物的合成MA,Confidential,亲核性的氟代试剂如HF,包括HF的盐(HF/Pyridine,Bu4NH2F3,Et3N.3HF,Me3N.2HF),SbF3,SbF5,MF(M为碱金属),SiF4,SF4,和DAST及其衍生物Deoxo-Fluor等,能对含氧和含硫底物(如环氧,醇,醛,酮,酸,酯,硫醇,硫羰基化合物,磺酸酯)发生亲核取代,生成相应的氟化合
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