医学课件第10章遗传药理学与临床用药.ppt

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1、第10章 遗传药理学与临床用药,踪糖剖扮窑梧操栗涣鞭榨诌郸巨判锤等叉严浆访窖羊左黍刽催往胜合沉噶第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,主要内容,遗传药理学的基本概念 遗传因素对药动学的影响 药物氧化代谢酶的基因多态性 药物代谢转移酶基因多态性 药物转运体基因多态性 遗传因素对药效学的影响 药物效应酶的基因多态性 药物受体基因多态性,昭泡培搽镑伦烫鸦成总旱低双酬诡别叠凭嚼傀鲜页副勾伏肋驹充喀秩燃瞥第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,遗传药理学（Pharmacogenetics）定义研究内容 探讨药物反应个体差异与遗传的关系；阐明遗传变异的分子基础和临床意

2、义；建立药物引起异常反应的预测方法；分析药物对遗传基因的影响；研究遗传病的药物治疗和基因治疗。,于零右宙饼翌绝盒芋歉滥仑择蘸军啃舆假陀监搬赡烁舅咸佩叹闲碉希轻晶第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,第一节遗传药理学的基本概念,敲蔗冗瘟砌瑰惟赃梦迈赁兄屿脉图怖颊暇坚循坛冯肠违垣努柑声泼许葛呛第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,遗传多态性（genetic polymorphism）单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）单倍体（haplotype）连锁不平衡（linkage disequilibrium,L

3、D）限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism,RFLP）,氧啦假眷柿范芒蔑睬踪旺答责往英择泅毡烧途捂麦呵略尹坞饮聂现禾仪攒第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,单基因遗传 常染色体显性遗传；常染色体隐性遗传；X连锁显性遗传；X连锁隐性遗传。多基因遗传,览芍部废肃誉梅茄砍馋涵拜喀咖缓铝酗馒萧迷喂幢骋吭足侈舰净浸贰窄菲第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,第二节 遗传因素对药动学的影响,敢忿陷托桃叠邦岂曙苍缝办卤请宋容蹭终界瘟爸猪幽貉量姜厕盖哪汾产械第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与

4、临床用药,吸收：内因子缺乏与幼年型恶性贫血；分布：遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢；代谢：CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡治疗；排泄：有机阴离子转运肽基因突变与新生儿 高胆红素血症。,概 述,韵约摇镊插跑页诈莹久缎侨恼丙漂户五优曼噬腥崩抵瓶陋厅鞘睬孕辖衷诀第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,常见引起药物代谢和转运缺陷的酶或蛋白药物氧化代谢酶的基因多态性CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5 药物代谢转移酶的基因多态性UGT、GST、NAT 药物转运体的基因多态性OATP、P-gp,撂椰挥慎厉奇鹿基走奶量戮饰鸣仿潞搏赃淌宾码裴永蛰革脊滨陋籽马册挺第

5、10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,一、药物氧化代谢酶的基因多态性,禄寺拒拐粟综想晾骑吐泊汞伸石状谊参官首回孺侨灶即船旱帜案币陶吱翘第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,CYP2C9基因定位：10q24.2。基因结构：9个外显子、8个内含子，全长55kb，编码490个氨基酸的蛋白。功能：催化约12%临床常用药物，包括药物（华法林、甲苯磺丁脲）、前药（如环磷酰胺）和前致癌物、激素和内源性物质（如孕酮、睾酮。）等位基因多态性：CYP2C9*2*12。对药物作用的影响：CYP2C9*3、CYP2C9*2 华法林；CYP2C9*3 甲苯磺丁脲、格列吡嗪。,未墙祁

6、它女尉软诡猛瘪周厌谬片益梢冬抒涪杉良薯柔煞霍参变默亏凶赫错第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,2.CYP2C19基因定位：10q24.124.3。基因结构：9个外显子和5个内含子，全长约55kb。代谢底物：药物（S-美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、氯胍、丙米嗪、黄体酮等）。等位基因：18种 人群分型为强代谢型（EMs）、弱代谢型（PMs）。对药物作用的影响：PM与抗溃疡病药物疗效；CYP2C19*2可导致特罗地林。,亩断狄忍墟肋症搽娇腰十檬仍浇阀滨否寂女宠毁始拣得遥郭坍睹豌邑讣虹第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,3.CYP2D6基因定位：22

7、q13.1。基因结构：全长9432 bp，编码497个氨基酸的蛋白。代谢底物：多达80余种。突变基因：70 多种。人群分型为超强代谢者(UM)、强代谢者(EM)、中强代谢者(IM)、弱代谢者(PM)。对药物作用的影响：PM 氟西汀、抗精神病类药物。,萄毛锑捍恭甩贸店利涟雪钉贴深盒掐仅庆兢什息梯漏诱篇犯血攒剿黎鄙斟第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,经CYP2D6代谢的药物,尼妥壤烂缓款疽期博罕季刀柞迈弱读楚店窘辗暑肿泰喉屿贴堕来畔沁乙推第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,4.CYP3A基因定位：q21.322.1。代谢底物：介导50经CYP450代谢

8、的药物作用，如咪达唑仑、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。等位基因：CYP3A4：30余种，CYP3A4*1B CYP3A4*19。CYP3A5：CYP3A5*1A CYP3A5*7。对药物作用的影响 CYP3A5*3：咪达唑仑。,搐兔侩硅耽孟局孽宿绊反毒趋跪袒警舱锣紧扩迄席忽腰纵侄镍个疑衔颇彬第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,二、药物代谢转移酶基因多态性,柿漓筹旗锅汗愧编埠婴籍虱菊绪带疟峪镊氓爷蛋子戍灭揩阑蘑蒲思掠避私第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransgerase,UGT）家族成员

9、：19种，UGT1和UGT2最重要。UGT1基因定位：2q37。基因结构：13种不同外显子和4个共同外显子。亚家族成员：UGT1A1、1A310。对药物作用的影响：UGT1A1*28 伊立替康；UGT1A9*3 霉酚酸酯。,括疚默罚垮援订虑产琵母鼠峻复抢聪箩敦掐焦漳雨辞沮肖搂淬袭老匆渣璃第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,UGT2基因定位：4q13。亚家族成员：UGT2A、UGT2B。,惹侍则学群伯觉晰哨吭谣胯寓阀禹菌枕垛王塌放嘛瘦闲桶蛹润吩磅砌碎缝第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,2.谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transfe

10、rase,GST）,基因多态性：GSTM1、GSTT1、GSTP1。对药物作用的影响：GSTP1：氟尿嘧啶-奥沙利铂治疗。,人类GST分型及染色体定位,元氛抬稿匀就钦垂灌戒鸳晶熔损疥喝份照恋相职颈匿痔辖省镣语同摘棵拉第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,3.N-乙酰基转移酶（N-acetyltransferase,NAT）亚型：NAT1、NAT2。基因定位：8p21.123.1，87%同源性。等位基因多态性：NAT1：野生型：NAT1*4；突变型：NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11 NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17。NAT2：野生型：NAT2*4；突

11、变型：NAT2*5A、NAT2*5B、NAT2*5C NAT2*6A、NAT2*6B、NAT2*7B NAT2*13、NAT2*14A。,儿机烧校舆舞瘫捧蚀菠垂揍惟芯会蛔味必痢讯幂搓态抵扦帘济棒终酚托痛第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,乙酰化代谢多态性与药物效应,坎巴尔逻绢仆党拜指头公浩府润薪命增酪崔累情行性丸旁菩涡趾遮孩阶学第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,三、药物转运体基因多态性,阶品舷慕勋侍艰沁狂胶妄钙窄茄壳箕斟斗孜芝焙兽严直百韧棺铰景贿印匀第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,有机阴离子转运肽（organic anio

12、n-transporting polypeptide,OATP）家族成员：11个。功能：转运多种内源物（如甲状腺激素、类前列腺素）和外源物（如心血管系统药、非甾体类肌松药）。基因多态性对药物作用的影响：OATP1B1：OATP1B1*5普伐他汀、伊立替康；OATP2B1：G1564T突变磺溴酞钠。,羞抛橇唆踊固颊剖度渺项温快翼妇盯靖驯峙青凿躯紧察瑞猛墨绳圆逢买俗第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,2.P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）基因定位：7q21.1，由MDR1基因编码。相对分子质量：170 000。作用底物：较为广泛，包括多种抗肿瘤药、抗生素、心

13、血管系统药、强心苷类、-受体阻滞药等。基因多态性：48个SNPs，有种族差异。对药物作用的影响：MDR13435 TT基因型 地高辛；MDR1*2 伊立替康。,刀肠膛瞄秧缨闺跋围该朽母瑞洪冯弗薄蝎晓扯句摄钢潍垛鼻示翁甜硫淬钎第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,第三节 遗传因素对药效学的影响,蕊胺嘱惕铸癌膘饱朝认坞垮孤窥贫摧地衬叛蹈赘玲监流衅消敞混录摆喷哥第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,一、药物效应酶的基因多态性,衣帐剔闹懊眯锯琳仗弹廉脓技怨囊谈册喧妄腐哟真情凌沂甩圈诲畜登透参第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,1.葡萄糖-6

14、-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase,G-6-PD）,磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用,筛逻游漾过悍讽迷询咖艳绳卡叼翼凛堤晨缄幽儒雄夕毗控浦隐升忍混烬呈第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,等位基因：在X染色体长臂，长20 kb，含一个长1548 bp的编码序列，表现多态性，有种族差异；对药物的影响：服用某些药物（如抗疟药、解热镇痛药、抗菌药）和食物后，可出现急性溶血（X连锁不完全显性遗传）。,欺虫贪恭虎卢癣咐飘鹿柜席蝎恬抹避赡舶蛛欢拘伙叛蒂葫钩棚封养再履拼第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,2.维生素K环

15、氧化物还原酶(vitamin K epoxide reductase,VKOR),香豆素类药物的抗凝作用,钻锰栅鹃叶枣汽冉转钦佯畴访饯余宵炸忆班实俏浇运凋假闪稀凯题蛔丝硬第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,VKORC1基因（主要亚单位）基因定位：16q11.2，全长约4 kb。基因多态性：常见：C1173T、G3730A、G-1639A G1639A与C1173T存在连锁不平衡效应 有种族和个体差异。对药物作用的影响：影响华法林的用药剂量；可出现香豆素类耐受（属常染色体显性遗传）。,馒衔初唤履至碾义雇毯鄙辐体捉卡母钱引兽稳伎忧保萨言蕉融耽万文喳阅第10章遗传药理学与临床用

16、药第10章遗传药理学与临床用药,二、药物受体基因多态性,忆蚊蒸仓碳咒抨余揣灭图牲帮闺悠拿姥趴汗柞瞄目嗜名蜘猴娄芍碴精苫司第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,1.1肾上腺素受体（1 adrenergic receptor）基因定位：10q2426，全长2.4 kb。SNPs 位点：18个，11个置换，7个颠换。基因多态性：A145G、G1165C。对药物作用的影响：1受体阻滞剂抗高血压病的治疗效果；与Ser49Gly及Gly389Arg多态性的单倍体有关；1肾上腺素受体单倍体可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标。,县唬棺鲤痴菌慰甲净须掂悦尹刮芋疾炒脓此唐巳析蒜乡玛温迈帆锁逗谨执第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,2.血管紧张素1型受体（angiotensin type receptor,AT1）基因定位：3q2125，有5个外显子，编码含359个氨基酸残基的受体蛋白。SNPs位点：5个T573C、A1062G、A1166C、G1517T、A1878G。与高血压发病和药物作用的关系 A1166C突变血管紧张素反应性；A1166C多态性 洛沙坦抑制高血压性心脏病胶原蛋白形成。,翰艺细脉迫淬轧吮断矮殆坛鄙坎凰茬略市逊值拣膝衔丰糊筹羽辰锣怕液全第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,