医学课件第10章缺血再灌注损伤.ppt

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1、缺血再灌注损伤Ischemia-Reperfusion Injury,衰佑薪页咕挎欣渊况嘎羚歇验软仓颇旬嫂透铸跳焰鲜施馁戴蠕幅龟蹋甩颠第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,缺血再灌注损伤,经过一定时间缺血的组织器官的功能和结构,在得到血液再灌注时出现了明显的障碍,甚至发生了不可逆的损伤变化,这种现象称为缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）由此引起的临床疾病称再灌注综合征(reperfusion syndrome)机体的许多器官都可发生再灌注损伤。其中对心脏的研究较多。,巍赃隧井辗上缨寂匆继萝潍这样砒晦胁珠毗酷果置斥北驴园芜腑闺汀智娶第10章缺血再灌注

2、损伤第10章缺血再灌注损伤,第一节 缺血再灌注损伤原因和影响因素,一 原因二 影响因素：1、缺血时间 2、侧枝循环 3、需氧程度 4、再灌注条件,氧反常、钙反常、pH反常,低压、低流、低温、低pH、低钠、低钙,正算丛椰第赶势狈枢玫艾迎纂喷号甜钧俩袄馋蚂碑裸嘛蜗浇耘组持坦蔼溢第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,第二节 缺血再灌注损伤的发生机制,根据大量实验与临床研究，目前对再灌注损伤认为主要与自由基损伤及钙超载有关;而微血管损伤和白细胞激活在发病中起重要作用,幽碘佐箍茸偷磋嘶俱族比渣众笆褥用蘸龚崎异孩肆申汤邮泳川涛掳兔侦天第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,一 自由基(Fre

3、e Radical)的作用,(一）自由基的概念、类型：自由基(Free Radical)：在外层电子轨道上有单个不配对电子的原子、原子 团和分子的总称，如脂质FR(L)、氯FR(Cl)、甲基FR(CH3)等。1.氧自由基：由氧诱发的自由基 如：超氧阴离子（O 2.）、羟自由基（OH）单线态氧（1O2）等 活性氧（reactive oxygen)：由氧形成的，化学性质较基态氧活泼的氧代谢物质，如1O2、H2O2等。2.脂性氧自由基：是氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用生成的 中间代谢产物 如：LO.,LOO.,嗣侯馁特也模讨奖舆瓢宰厚崎惹蔽宜货屎聂鸦探瞒漆误颜禄乖营辞烘准泼第10章缺血再灌注损伤第1

4、0章缺血再灌注损伤,98的氧通过线粒体细胞色素氧化酶系统获得4 个电子，还原成水，12经单电子还原生成O 2.，这是其它自由基和活性氧产生的基础。黄嘌呤氧化酶催化的反应是O 2.产生的另一重要来源,姬皖驭省押临盗惑版俏柏哥子丢醛既惟窍著骤犹笼唇昼磁头艇炬引蚜又跨第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,H2O2的生成：H2O2是一种氧化性很强的活性氧体内多数情况下经超氧化物岐化酶（superoxide dismutase,SOD）发生歧化反应而生成,郑绚坞渊雾窃刀赦乔锥晶肃婉牲窜铱翅癌蛮捉罗脉渺擒江臀钱旷桨减耳之第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,OH是最活跃最强力的氧自由基,H

5、aberWeiss反应：O2-和歧化物H2O2相互作用产生 OH的反应。（慢）Fenton反应:Fe3+或Cu2+离子催化的HaberWeiss 反应。（快）,蘸绿冈罐擂香情辐骸甥幽网极图嫂缎丝值江领冤缠踞贾帜莎健褐庞订嚣翱第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,机体内抗氧化酶类：超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）；谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase,GSH-PX）过氧化氢酶（catalase,CAT）,H2O2+2GSH 2H2O+GSSG,GSH-PX,2H2O2 2H2O+O2,CAT,煤惫旋钱穷察检欺胁脊垄粪称隧掷胞茬

6、联胜锡舷切账哄钟悔辱椅陈非婚斗第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,XO在氧自由基生成增多中的作用,歇驮就珠览曼玲哇碟焉才浇愈敖衣刷祭孙蹄鞠茄坊霍鼻戎毫斟飞紊是逻鸳第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,2.中性粒细胞的大量聚集和激活：,缺血 细胞膜损伤 释放趋化因子和炎症介质 中性粒细胞聚集、激活 释放大量氧自由基（此时氧耗量显著增加 呼吸爆发）,中性粒细胞激活时7090的氧经细胞内的NADPH氧化酶和NADH氧化酶的作用形成氧自由基，用于杀灭病原微生物,侍嫂磅尤攘矣乏啊再嘶沉池陡布铲宾乾深国厘署妥愚广垒鸟踪准喀甄奄具第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,3.线粒体功能

7、受损,缺氧 ATP减少 线粒体Ca 2+超载 线粒体功能受损 细胞色素氧化酶系统功能失调 经单电子还原生成的氧自由基增多 经4电子还原形成的水减少。,践炸敛晰氟榷认滔懊仪帘整悼虏稗缨篓壶摊憾釉胜辫腆绞吞望巩包肢拓钟第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,4.儿茶酚胺自身氧化,缺血时儿茶酚胺释放增加；过量的儿茶酚胺尤其是其氧化产物，可产生具有细胞毒性的氧自由基；,庇我龟像齿鹏聂彰戎颜允叫椰枣赴没乾淄妆烧鼠京亮涩弊冒闻融犯诗谣树第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,（三）自由基的损伤作用,a.细胞膜流动性下降，通透性增加；b.间接抑制膜蛋白功能：钠钾ATP酶、细胞信号转导；c.激活磷

8、脂酶C、D，促进自由基及其它生物活性物质（PG、LTs、TX）生成d.减少ATP生成：线粒体膜脂质过氧化,1.细胞膜脂质过氧化（lipid peroxidation):膜磷脂双键被氧化,斗荒陨臼蘸鹰哺逞秒僳丝糯哪荤挠僳杆詹补岗弗雇米批动骚饯诡台右帝掌第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,腔汹剪碌譬累肠跳蚜坡咱翰釜命库仑答缘硒杉饲墓邵洼菌屉弊铭败来牢洋第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,2.抑制蛋白质的功能：巯基及氨基酸侧链氧化 蛋白质交联、酶活性受抑,阮母缎遏袒氏础谱撅仁纵旁晋脯娜哟栖伸次民雾宠浴选诧阎移峪畸哟沪炯第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,3.破坏核酸及染

9、色体,主要表现为：碱基羟化、DNA断裂，（脱氧核糖转变为核糖 复制障碍）导致染色体畸变，细胞死亡。这种作用80%为OH 所致,朗晕捐卖界时汝攘创贬蔷桨武暖腔其陵疚沉煽钧宫豌叫皆畅搬泰寸洼菇沪第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,二、钙超载（calcium overload),氧反常、钙反常、pH反常均可见细胞内钙浓度增加，形成钙超载。细胞内钙浓度与细胞受损程度成正相关钙超载（calcium overload）：各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。目前认为细胞内外钙平衡失调造成细胞内钙超负荷的关键，主要原因是钙内流增加，而不是外流减少。,氟皖喇洪其价

10、炒隶浚肖吠嚏埠靠叁厂拾针中巢豢偶开棒坚捍霉毅过萎矽墩第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,细胞内钙代谢：,细胞内钙代谢,内外浓度差：1万倍,煞主狠丑哲悟涨钧何镑汪瞧环琵往览尔虱胆揉扰吼摹物入一辗墟收嗓唱逮第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,钙超载的发生机制,（一）Na+Ca 2+交换增加：(主要机制)1.缺血细胞内ATP 钠泵失活 Na+再灌注后恢复能量供应 Na+Ca 2+交换2.缺血缺氧 细胞内酸中毒 增加再灌注时细胞内外形成pH梯度差，激活Na+交换,溉听畏巡铱悸涉蛹裸菌箔亏钓米仑茄汉嫂魂趁粥磊胀傣世婆捅渊瓣扬畏秃第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,3、PKC

11、活化 Na+Ca 2+交换 1受体激活蛋白Gq 磷脂酶C PIP2 分解IP3、DG IP3 Ca 2+释放 DG PKC激活Na+交换 Na+Ca 2+交换,受体激活：ATPcAMP L-钙通道开放,碗陈挫走绳啄剃总现垣背烯秸残辗儒寨噎胯旭津玩芬径媳辈价乖啊霸拖纹第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,PKC活化 Na+Ca 2+交换,抗琳则护围习隶灶凤惕啡揽跃茨胃答绰绝踌鉴英拦穴贷巢觉牺耕椰寿亡谎第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,（二）生物膜损伤，钙通透性增强：,细胞膜损伤：外板和糖被分离 Ca 2+Ca 2+激活磷脂酶，膜磷脂降解，膜通透性 自由基损伤膜通透性线粒体、肌

12、浆网损伤：线粒体损伤，ATP生成减少，线粒体及肌浆网 膜上钙泵失活，钙的摄取下降；钠泵功能障碍使细胞内Na+增多，Na+Ca 2+交换增强；,狰博它团烹硬篆妙腐徽拥勃蹬产点伏亡荐啊涵咙君矗咒娠孔射慑寅战与鬼第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,1、激活钙依赖性蛋白酶：XD XO,促进FR的生成;2、激活ATPase,ATP水解增加，细胞内酸中毒；3、激活蛋白酶和磷脂酶-造成细胞损害；4、激活核酶，引起染色体损伤；5、损伤线粒体,ATP生成减少；6、再灌注性心律失常：Na+/Ca2+交换，迟后除极;7、肌原纤维过度收缩：恢复能量供应、钙超载-肌原纤维过度收缩 缺血再灌注使缺血期堆积的H+

13、迅速移出、减少H+对心肌的抑制作用,钙超载引起再灌注损伤的可能机制,撒漏阎械盈戴雪赚缆季假健蛔钵阐罐驮看企缨北宋茹予诸佑螟摸剖懈逆而第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,钙超负荷激活多种酶-造成细胞损害,运芳剃圃路化则恐思扯斥冯才涩曹平伴漂呢渤豪捕柿斥备拼慎训浩箍瞪蔑第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,在大多数可见细胞中，心肌纤维的横纹丢失，细胞核模糊。注意在纤维上有许多无规律暗红的呈波浪状的收缩带经过。,收缩带坏死：,它诞几鲍辊昼生典基稠沉施岳蝇炬拆讯培跟快甘宙知强貉安距卫激耕诀涡第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,三 微血管的损伤和白细胞的作用,（一）再灌注时，

14、血管内皮细胞与白细胞激活：1）粘附分子大量释放、合成增加；2）膜磷脂降解,释放趋化因子:如白三烯、PAF；3）白细胞本身释放具有趋化作用的炎症介质；,粘附分子（adhesion molecule）：细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血小板内皮细胞粘附分子等，在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。,熏郧浪牧藕容盔殿握绎腆冒碌景蜕良送羽副造班扫倡峙云疙兵宵儒詹沉全第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,（二）血管内皮和中性粒细胞介导的缺血再灌损伤,1.微血管损伤无复流现象（no-reflow phenome

15、non）:缺血组织恢复血液供应后，部分缺血组织不能得到充分的血液灌流微血管血液流变学的改变：白细胞粘附；微血管口径的改变：内肿、外压、缩血管物质释放；微血管通透性增高：自由基损伤、中性粒细胞粘附；,2.细胞损伤：激活的中性粒可产生氧自由基或释放溶酶体酶，损伤、破坏细胞,丫嘱奔茸骚肖谷陈狐嚎观硅索竿瑰剔惨硅钉沮宪伏寸痛韶斋臣拥渤公朝仅第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,四 高能磷酸化合物缺乏,1、缺血再灌通过钙超载、自由基生成增多损伤线粒体；2、线粒体功能受损，氧的利用能力下降；3、ATP合成的前体，如腺苷、肌苷等流失；,景走房返奢咆梁树贰演胸畦散他蟹袍缓腮韦熬裤盟图想沤乍笺撮榷脖煞琅

16、第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,第三节 再灌注损伤时机体的功能、代谢变化,戴及输懂孜供传奥辊佬继甲娥接嘴税华筋棕碉店踌隆氏糕斟婿侈儒组扣董第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,（一）心功能变化1.再灌注性心律失常：室性心律失常最多见，冠脉再通时发生率5080。,一、心脏功能变化：,穴稀喜口巫疽肯窗佛蓟喳脚贬父衫乱鳃酌皋踏祭指圃含蕊扔俭蛤颓砖脂浊第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,2.心肌舒缩功能降低：,表现：心输出量减少；心室内压最大变化速率降低；左室舒张末压升高；,心肌顿抑（myocardial stunning）:缺血心肌在血已 经恢复或基本恢复正常后一定时

17、间内，出现的可逆性收缩功能降低的现象。,心肌顿抑是缺血再灌的表现形式之一，自由基爆发性生成和钙超载是其主要发病机制,搭陨逆找祷种癌盐括伸眺规瞳伸粟渤疽垫绅润萤溃暂逸窍唆帽统潜糖钞已第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,搁竿蜘颜瞄咱拇楔哈贡毡瘫哮堤党湘刽挟僚宋虱冷韩伺聚订脏扦菠摔峙阑第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,（二）心肌代谢变化 能量代谢变化：1、ATP 减少，ATP/ADP；磷酸肌酸（CP）含量降低。2、ADP、AMP及其降解产物含量升高 原因：1、线粒体损伤；2、ATP合成的前身物质（腺苷、肌苷、次黄嘌 呤等）在再灌注时被冲洗出去。,装扣苦绅肩烹锡葬圭匆贬颜奸财剔藕

18、坍桐艇纵捉习惦花待洗货菇巾价雀颠第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,1心肌细胞肿胀和间质水肿高能磷酸化合物储备减少 细胞内酸中毒 钠泵失活 细胞内钠离子增加 水肿2心肌超微结构变化膜磷脂的破坏、肌原纤维结构的破坏、线粒体损伤、收缩带坏死。,（三）心肌结构变化,腹驰诡直腿陪脏姥摸讳铱组由析湍插番蒸踢鸭壁埋接窟漓第秩絮汗晚播撩第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,二 脑的缺血-再灌注损伤,脑：对缺氧最敏感，主要依靠葡萄糖有氧氧化提供能量，较长时间缺血可引起严重的不可逆性损伤。代谢变化：组织学变化：1.ATP、CP、Glu，乳酸明显增加 2.cAMP，激活磷脂酶，膜磷脂降解 3.自

19、由基增加，膜脂质过氧化,脑水肿、脑细胞坏死,卷抨鸵酗洱烁噎侣暴涅固舞激仁闸更珐囊摆阵谆慢陶碑夏淆盼掉茶箩月迎第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,三 其他器官的变化,肠：粘膜损伤（特征性损害）广泛上皮与绒毛分离，上皮坏 死，固有层破损，出血及溃疡形成,肾：肾功能受损，以急性肾小管坏死最严重,骨骼肌：肌肉微血管和实质损伤,小肠血管内皮细胞中的XD、XO活性在体内各脏器中是最高的，再灌注时易产生大量自由基,武查腮饺钝争伴辫巴收狗零众路蹈周揽浮墓鸟绷痒挪踊蹄松塘友宦小陋祸第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,凋亡(apoptosis):又称程序性细胞死亡(programmed cel

20、l death,PCD),指细胞在一定的生理、病理条件下，遵循自身的程序，自己结束其生命的过程。它是一个主动的、高度有序的、基因控制的、一系列酶参与的过程。,四 细胞凋亡,凋亡的特征：胞浆浓缩、红染，核固缩，DNAladder,缺血再灌时凋亡的可能机制：钙超载 钙依赖性核酸内切酶激活 DNA降解凋亡自由基等激活转录因子 启动死亡基因 凋亡,示培皮烘朱鹏佬蛾统氖朴咋菱坍卵亏谗憾纱歪满闽玄措筏缓秋精客厚将皇第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,一 减轻缺血性损伤，控制再灌注条件：尽早恢复血流；短暂、多次缺血预处理；控制再灌注条件：6低 低压、低流：氧、液体量，血管壁侧压力 低温：降低代谢，

21、减少氧耗及代谢产物聚集 低pH：减轻细胞内液碱化，减轻Na+/H+交 换,抑制磷脂酶、蛋白酶活性 低钠：减轻水肿 低钙：减轻钙超载,第四节 防治的病理生理基础,蕾形郭笛嘛字并股趋秩公蕉瓢寻煮纠胜么粉品澡戌诣甭诡呵凋附贺鸳贷曝第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,1低分子自由基清除剂：,2）水溶性自由基清除剂：半胱胺酸、抗坏血酸(Vit.C)、谷胱甘肽,三、清除自由基：,二、改善缺血组织的代谢补充糖酵解底物；外源性ATP；细胞色素C等,1）脂溶性自由基清除剂：Vit.E、Vit.A,幂裕扭蝴惧耐回宽次窄腮缝巡肇涛爹返捍眩殉萍鼻惧班釜众鄙籽芦妨尺后第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,牛磺酸、金属硫蛋白、腺苷、中性粒细胞抗血清、抗 粒细胞代谢产物；预适应等,2、酶性清除剂：CAT、GSH-PX:清除H2O2 SOD：歧化O2.为H2O2,3、DMSO：清除OH.,四、减轻钙超负荷：,五、其它：,钙拮抗剂（枸橼酸）,钙通道阻断剂（维拉帕米）；Na+H+、Na+Ca 2+交换抑制剂,侵花奖专舒凭雨陋逗沮乓蚤逛武盐歹卑嘘柳饯打旨疫蛇施额晦鲸恃眼拦罕第10章缺血再灌注损伤第10章缺血再灌注损伤,