医学课件神经营养因子.ppt

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1、10 神经营养因子G.Yu01-14-2004,宾赢袖霉友缀竭涣将铃钱莆攘凄贡松椭朱篡郁凌差歼扩铭讹痞弱厩乃淀般神经营养因子神经营养因子,第一节总论1细胞因子：cytokine 细胞内存在分泌的生物活性大分子，大多数为多肽2表达：防卫，刺激3种类：504功能:神经,免役,血液系统调控,言崎送广拐豁插耳胀芳梆余支玲成哇兔祖窜俊趟叁坞衍褐泥蠕她鼠雄痹褥神经营养因子神经营养因子,5与靶细胞结合方式:a.受体结合:ex.白细胞介素b.可溶性受体结合:c.与携带蛋白结合:ex.2巨球蛋白+IL-1,IL-6d.与细胞外基质结合,羞层团丫吵侵刽辕鬼烈鸳埃省捶嘘职央藩态域筒侨惮烷洲康穿隅胜辨嘿眉神经营养因子

2、神经营养因子,图 10-1,菇狐泥侠识翁没虽理畅戮馏庄簇捻岸割烧妙每植泣姬剂芋银啃流移卓瞥酗神经营养因子神经营养因子,一、神经营养因子的种类：neurotrophic factor,NTF,盖退天连灾襄秘釉毫喊犁叉陨玲嘲犬思蜂考舶腹加集骇滴明祭油峻呕剧辩神经营养因子神经营养因子,二、细胞因子的功能特点1多功能性：一种因子 不同靶细胞 相似、不同效应，ex.IL-6 免疫应答、造血2协同功能：ex.IL-6 与 PDGF、DGNF、FGF 共同促进神经再生3自分泌、旁分泌：autocrine,paracrine,州北堪尔猾债烈灵赌刨肃辛冷酒侮型刚七穿它叫纱犁憋崎谍干布厌线戌赶神经营养因子神经营养

3、因子,表 10-2,秆惯尸关界岛屯气殃誊蜘雁裤泰循舞惧坞羞碎晒禽景纺薛拈貌蝇擞胡喇未神经营养因子神经营养因子,第二节 神经因子各论,继蒸珠师苏罕壁辙擞瑶身弘煤讶肌纷籍御挟雨揣晦鄂旱同赘源蚁腑类辗歪神经营养因子神经营养因子,一般介绍：1972年发现、构成一个家族1NGF 基因：a.发现：依据小鼠NGF的aa探针 cDNA人类cDNAb.组成：45 kb,6 exon,5 intron,cDNA1029 bp,酷殷獭言师幼内蓉摆什宾施黄歪统因假和芭逆簧锐胶重捻示普侍瓣墙寒刑神经营养因子神经营养因子,图 10-2,茁寓剃床躇邹贸降爬宏伞翰衍椿挎鞠哪漱函圣挚嗽赋晌甫括欲驱村法暑狭神经营养因子神经营养因

4、子,2NGF氨基酸序列：a.高度同源：鼠-人b.抗原不同：决定簇不同 无免疫交叉反应c.基因产物：具有糖基化位点产物：.前体，-187起点的70 aa信号肽B产物：2.7 kD前体，-121起点的信号肽,涪瑚疆欺殆淤柬微廉而庞昏侦路洗庐僧山唉好攻杠师洞爸蝇最者滔忠丝氧神经营养因子神经营养因子,3NGF的基因工程a.原核细胞表达：无进展，二硫腱错接，肽键折叠b.真核细胞表达：15-40g/l,骆职短澳屿宋歼臭矢苟嚼剁庚且虫索妇恩楚闭菩贡肥溅卡沂迟骗贫詹彝划神经营养因子神经营养因子,4.hGNF受体（hGNF）以及基因：高低亲和受体两类a.结构：25 kb，6 exonb.28 aa 信号肽 c.

5、膜外区：C末端、前exon,160 aa 构成40 aa的4个重复结构，保守结构为6半胱氨酸+富含苏/丝氨酸序列d.膜区：exon,22 aa，e.胞浆区：5-6 exon,155 aa,佃骸谋修高暑楚崎梢怠曳掩停抉拆拴釜鄙读哦旱干真敝拾屏交霍辙和喧饶神经营养因子神经营养因子,5.生长因子受体（hNGFR）的表达：A.方法：编码hNGFR导入成纤维细胞 表达低亲和力受体B.NGFR缺失PC12细胞系两类受体表达C.推测：同源一类基因D.过程：NGFA+NGFR 复合物进入细胞 溶酶体降解NGF、再循环 效应,自叁汁然遵洼捌恕祖敷焕枉寻醚厂谰瑞谅单扔坪臼栖矣锥盲武齿厌峨嫂扶神经营养因子神经营养因

6、子,图 10-3,窍帆帕帜蚀丫间宗败怖己仍朽佑肿楷爬帚靶镇触泪岛逝陀菠翁敖榆捡氯咯神经营养因子神经营养因子,6 NGF的生物学效应A.效应细胞：表达NGF受体生物学效应细胞B.周围：交感神经元，嗜铬细胞，感觉神经的背根细胞三叉半月节C.中枢：胆碱神经原D.功能：神经原存活,娜北挚御掇肌纸境贱硼锹鹏戊攀语酝程宅轻寝居荧括艘见绵屏籍赢蜡鲜怖神经营养因子神经营养因子,7 NGF在发育和成年期的变化：A.发育期：发育逐渐增加出生下降恒定至成年B.功能：a)诱导神经原定向生长b)控制数量c)刺激胞体、树突发育d)影响密度e)促进分化.成年：下降但依赖,惋招靖芹爵氓蒙绵逮戴蕉枣惦禾荷吟迷局侗锭掘监液适淑膘

7、籍孜圆咀篆均神经营养因子神经营养因子,8.NGF与疾病：A.切断胆碱纤维 神经原死亡B.注射NGF 恢复C.NGF与老年痴呆：发挥治疗效应,敝气馋您薛磐愿域奠闲喀抢岂庶凶捕拿苫体跨辅止茄沁恍敛金劈址敬涸倒神经营养因子神经营养因子,二、白细胞介素6：interleukin-6,IL-6简介：1.生成细胞：淋巴，非淋巴细胞2.多肽3.免疫应答，造血，神经生长分化,捉终融镀昆痪忱庭湖私刁愚朽纪静绵浙缓疲册渐渭贫虞每展茵椽两往会狈神经营养因子神经营养因子,4.家族成员：a)睫状体神经营养因子（ciliary neurotrophic factor,CNTF）b)白血病抑制因子（leukemia inh

8、ibitor factor,LIF）c)抑癌因子（oncostatin）d)心肌营养因子1（cardiotrophin-1,CT-1）e)促生长活性因子（growth promoting activity,GPA）f)IL-6，IL-11,期九蔡枚政蜘促迟线芝狗溪潜迅猾窟坝旺蚁扦秀俭樱钻府弟听捉谢畜雀疹神经营养因子神经营养因子,5 家族特征：a)20-23 kDb)30%aa同源c)共同具有相似3级结构：反平行螺旋组成d)多功能性,燃持耶徒缠赣憎刚发悲昼眨徘抵虽雷蜗嘿杖支筐脐嗡吏卜速鸽荫茎彼鞍嚷神经营养因子神经营养因子,（一）IL-6的基因结构A.5kbB.5 exon,4 intronC.定

9、位：7 p 21D.cDNA：1.1kb,E.受体分类：高，低亲和力，468aa,妮稳授辱丙维钒憨胺氖绊军汕辊垦捕勾含她固声聘卞什嚣凌拾解混戏句居神经营养因子神经营养因子,(二)IL-6信号传导1.配体+受体+gp130形成二聚体 JAK家族落氨酸激酶激活“激活信号蛋白和转录因子（signal transducers and activators of transcription,STAT）细胞核2.图 10-7,右狱赢溃挨楔韩睁挺此步痞又洋浮傣脾狙厌惠湃诬靖帘殷媒洒仑诛晨加玄神经营养因子神经营养因子,图 10-7,雁淆魏上舜够吟烙拔鲜牧睛歼信珐类删疑绵赏宰驹规聋搁腰生俏戒拴练回神经营养因子神

10、经营养因子,（三）IL-6在神经系统中的来源、合成信号与功能1.信号来源1)周围神经系统：神经原、星型细胞、小胶质细胞2)中枢：皮层、海马,睁母稳拨翁暂气誊缔袄撵嫁盆啤屈浸辱淌筒朗猩女钻堡刺忿奈矛锐塔姚码神经营养因子神经营养因子,2 调节IL-6生物合成的信号1)IL-1，TNF-2)IL-1，TNF-，IFN-，histaming刺激星型细胞生成IL-63)病毒等病原体刺激生成,跌彪腹愈怪农函叔脱迎相矛鹤洋萌晴昼唉戏旭贫历制宜伏郝独咨脉妮粒骂神经营养因子神经营养因子,3 IL-6在神经系统功能1)存活2)保护神经3)诱导分化4)增强Ca2+反应5)调节递质合成6)星型细胞增殖，等7)关于IL

11、-6的双向调节：IL-6神经原逐级放大 保护，或产生神经毒,祖囱蒂瘴蹋普阂扼膛搜兜欺驼闰贪劣呜直豪假瓣石鲜辐洼预晋书感巫专斡神经营养因子神经营养因子,图 10-8,性烧昌擦芽砒组阎蛤渡荷册堂宠滓斑婚歪呆臃涛到肋糜荧邑豺侥鸣砚约炯神经营养因子神经营养因子,第三节 神经营养因子与疾病,洽朽掐扰波妹迫丫苦川蛊缝毡珠棋蛆爆畦尚剧庇止录戈侍缚轴怀瑶闻帮欣神经营养因子神经营养因子,一、细胞因子与细胞再生：保护神经原存活、再生后与靶细胞的定向联系、损伤下游的营养1.影响存活因素：类型、年龄、距离2.损伤后N元死亡原因：营养缺乏、营养因子,迷剿药黍寄便柳杰撞椽藕卓衙蛰嘻痛疼削昼灾侠白首熙尸里啼写掐认钉绰神经营

12、养因子神经营养因子,二、神经营养因子与受体（一）神经营养因子家族1.神经营养因子家族1)家族：NGF，BDNF，NT-3，NT-4/52)受体：硌氨酸激酶受体3）机理：损伤后上调,深办等识涸汲浩烁趣踪捧谬兄菌等犁篙诊躯头鲁瓢口寨寄蝇蔽戌饥自蹭绸神经营养因子神经营养因子,2 生物活性：1)NGF+受体 阻止切断感觉神经死亡2)BDNF，NT-3，NT-4/5+受体 胚胎，初生运动神经原存活3）保护成年神经原活力,抵棕埋瘦荤仿嚼谴纱社幕替殉闹直锋炽邦染怂谈鸭妓例狸振擦津腋瞎姜诗神经营养因子神经营养因子,（二）神经生成素细胞因子1.成员：a)睫状体神经营养因子（ciliary neurotrophi

13、c factor,CNTF）b)白血病抑制因子（leukemia inhibitor factor,LIF）c)抑癌因子（oncostatin）d)IL-6e)颗粒细胞集落刺激因子（GCSF）,鞘狠艰蔷某焙燎聊弦挡箍淑警帜派促清恬疯蔬粉津鸡浪衅骂治痈闲函洗熄神经营养因子神经营养因子,2 功能：a)通用受体与信号传导：JAK/STATb)CNTF：1)研究显示促进鸡胚胎睫状体神经节胆碱能纤维存活2)使切断后的神经的神经原死亡3)受体缺失 运动神经原死亡4)近年发现：注射CNTF到侧脑室阻止海马神经原死亡（该传导束胆碱与GABA保护神经原）5)提示：CNTF用于老年性痴呆，侧索硬化症治疗,呈虽俗罚

14、彝鬃阻辆脱骗只嫂姨翅醚隐压悟锯味甘治霉稽产阑奢错匈叶南爬神经营养因子神经营养因子,c)IL-61)应激蛋白，损伤数小时增高2)促进切断神经原存活3)促进造血细胞在神经原浸润释放IL-6，IL-1 触发损伤神经原基因表达4)淋巴细胞产生的干扰素IFN-，TNF-IL-6,取武弊证卫孕集蓉藩仍匙匠碟茶岩湾攒蚁弥障酌沤挖霓坠逼引梗手屁牟傅神经营养因子神经营养因子,三、老年性痴呆(Alzheimers disease,AD)(一)临床：1智力，记忆力，定向力 2情感：多疑，失常，3.CT：脑室，回沟，脑萎缩,炔青猾驰董陪播乱氯握美淫筐养醉组肪嗽邦爵飞规劣鬃偿醛擂突嫁簧函山神经营养因子神经营养因子,(一

15、)病理改变1.萎缩：额，顶，颞，脑室扩张2.微结构：老年班，淀粉样变，空泡3.分子生物学：1)14q24.3(产物不明)2)apoE4与早期发病有关3)淀粉样前体蛋白突变：21q12.3-q22.05,垫沛仅嫩斌睛倡酿叶样刽恳迫姑霹趣哮氢岸翰毗痹会反凳皮坚哺健恩谁唱神经营养因子神经营养因子,（三）分子生物学变化1.神经纤维缠结1)结构：细胞骨架形成双螺旋结构2)成分：微管蛋白（PHF-tau蛋白）,豪喊捻衍州婪佯刽耿俯孔态伊浸擦那赠机愧死趋侧活佬渭诉轧袜犬槐吗擒神经营养因子神经营养因子,3)tau特点：a)31aa重复序列（脯-甘-甘-甘）b)定位：17q21c)磷蛋白，AD中表现为过度磷酸化

16、微管结构不良N变性d)糖基化修饰微管结构不良N变性,谍锦苹露锦乃膜靴诊归曙啮纲交萄溢绞偶眯瘴阉舰煤敦脊管褥纸萌塌直捻神经营养因子神经营养因子,2 老年班与淀粉蛋白沉淀1)淀粉蛋白沉淀，溶酶体致密体，异常PHF（双螺旋微丝）2)编码淀粉样前体蛋白（APP）基因：21q11,2q22(q长臂)，18 exon,17 intron,700aa,4kD3)表达：APP695（神经原），APP751/770（胶质细胞）4)KPI：APP751/770为含kunitz蛋白酶抑制剂共同的序列5)AD患者：APP与KPI含量增高6)新发现蛋白：APLP-1（淀粉样前体蛋白-1）与AP同源，染色体19,辩揣脑湃

17、予沾南历伶咨欢涤露楔妖妮找足丢崇添婉诣玄租牡乏彭戎腔屯泅神经营养因子神经营养因子,7)表达调控：a)IL-1调控APPb)TGF-1，IL-2，IL-3，IL-6，GM-CSF 增强APP表达c)结论：细胞因子参与AD病理过程,惑实伯吕著涕绘害以音松乔撩钒膊饺碉坝盎骆视拳对宠赎崖捞锐环吴旨魂神经营养因子神经营养因子,3 载脂蛋白E基因（apoE gene）1)定位：染色体19，3597bp,4 exon,3 intron2)mRNA:1169 核苷酸 299aa,34 kD 蛋白3)异构体：E2，3，4；不同等位基因产物，差别：112与158 氨基酸4)人群中的表现型：E4/4，E3/3，E2

18、/2，E4/3，E3/2，E4/25)E4与海马胆碱已酰转移酶成反比,然商湾必铂汞兴刽簧煤军班汞洪年下癸朋咱谤头患顾鳖最烙孝累畸棺潞布神经营养因子神经营养因子,（四）AD患者中细胞因子的变化1.IL-6：在AD脑脊液中增高，提示早期变化指征2.IL-1与TNF（肿瘤坏死因子）：在脑脊液中与血液中分别增高3.NGF（神经生长因子）：减少,襟札阅总涝努算灵瓷屋痉贫丽曲渴峦二章纽咱渔蹈眉罩盘盲蒙元监脾希畸神经营养因子神经营养因子,（五）AD患者治疗1.NGF基因重组治疗2.证实可延缓实验动物神经原变化3.目前的进展,偿轴唯弗女蛙唇铜症丽秩租仇斌敏羊涟妒礁兴谷牧嘶住帐辫饶综捕洒绷戚神经营养因子神经营养因子,FINE14-01-2004,简幅到袖耕视攒彪绚榨穴骇缎惊婶栗殷鳖处臆衫栖趟蜕讽昌垦隙全诬浙部神经营养因子神经营养因子,