医学课件第13章缺血再灌注损伤.ppt

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1、缺血再灌注损伤,井冈山大学医学院,黄 玉 珊,屹崔碉痛邵及第端篆蓬秋洒崇律棋而拿赖抗拼能墟绰危付憨揣匹撞婆靠甚第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,一、概念,缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血再灌注损伤,钙反常 预先用无钙溶液灌流大鼠心脏2分钟后，恢复正常含钙溶液灌流时，心肌细胞酶释放增加、肌纤维过度收缩及心肌电信号异常的现象。,氧反常 用低氧或无氧灌注液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一段时间后恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重的现象。,旅设根蹭强践棒绣灼咐搂兴忻钩瞬巡遵荤獭谢对碾污癌匡窥醇疗撇逐笋逼第13章缺血再灌注损伤第13章缺

2、血再灌注损伤,二、缺血-再灌注损伤的原因,全身循环障碍后恢复血供休克、冠脉痉挛、心脏骤停后复苏组织器官缺血后血液恢复：器官移植及断肢再植术血管再通：动脉搭桥,经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）,溶栓疗法体外循环术,PH反常:代酸是细胞功能和代谢紊乱的重要原因，但在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，损伤却进一步加重的现象。,沫斋圈褒洒饿牛吮蒋旭向层麦酚秉蔷默慧琐美亚匠涤矣藐脑脖溶卜叔姨哲第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,过长坏死,缺血时间太长或太短均不易发生IRI,过短功能恢复,1、缺血时间的长短,三、缺血-再灌注损伤的条件,2、侧支循环代偿情况,易形成侧支循环者，不易发生再灌注损伤

3、。,3、需氧程度,对氧需求高的组织，易发生再灌注损伤,4、再灌注条件,低压、低温、低pH、低钠、低钙可减轻损伤，反之加重,今可艇蒙侍澳尿区稗焙盲毫霓剖鸿旅落液等腥户迂斗闯输檀肋督趣渊磨扶第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,（一）自由基的概念与类型,四、缺血-再灌注损伤的发生机制,自由基是指在外层电子轨道含有单个不配对电子的原子、原子团或分子的总称。,1、自由基的概念,2、自由基的种类,（1）氧自由基由氧诱发的自由基称为氧自由基非脂质氧自由基,O2、OH、NO、ONOO-,综屿熬腺眼着哆泛琶弦补侦普诗腻苑狱窍骄妨摘倦绥跌艳女恨义泰故蛇超第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,脂质

4、氧自由基,3、活性氧,一类由氧形成的、化学性质较基质氧活泼的含氧代谢产物。氧自由基非氧自由基：单线态氧（1O2）:易激发态氧，易氧化不饱和脂肪酸 H2O2,替疟层辗妒蛆赢错厘火烽椎打细茬毯胺躇更噎碳猪馋阎秩蚌扛赠渭泊蔗度第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,O2+e O-2+e H202+e OH+eH20+O2+e O-2,（二）自由基的代谢,涂辙脖撬耶歹习兜贝恨完隅籍拂赞袱翟叉直碾兄狈担地达蜂姥塌敛谨纵诺第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,（三）缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制,1、黄嘌呤氧化酶途径（血管内皮源性）,黄嘌呤氧化酶(XO)10%黄嘌呤脱氢酶(XD)90%

5、组织缺血缺氧时，,炸畏成柜涛询蛙杉渍熄挛邵耀魂炎挟鳖互忽冕强傍嗽胳匹涨铀吞怜奎堤艾第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,1.黄嘌呤氧化酶途径,ATP,缺 血 期,黄嘌呤氧化酶含量较低,酸戴阶报倡茂裸站晕鸽势鹤愁仟囊片剪哈两慢梆奸重足辅侈苟禄酪蜒佐浦第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,(+),(+),缺血,缺氧,补体趋化物质,中性粒细胞聚集,耗氧,氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基,中性粒细胞的呼吸爆发,2.中性粒细胞途径,再灌,泼易蛮淤胺响诚任疡邮刘缨利契满爪荤纲腿缓吠伞吝给月谁鲍崔藐断军郸第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,缺血后ATP的产生

6、Ca2+进入线粒体细胞色素氧化酶的功能失调:O2+4eH2O+ATP O2+eO-2+e H202+eOH+eH20+O2+e O-2 Ca2+进入线粒体使Mn-SOD减少,3.线粒体途径(mitochondrion pathway),清除氧自由基的能力,瑰睦弧颓欺果候设屋转候鞍日贷弘缘街毋刁述群粕爷扣灯弯祝厦搪啼娱甸第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,因自由基外层轨道上有一个不配对的电子，其化学性质十分活泼，从其它物质分子结构的外层轨道上夺取电子，引发一个生成新自由基的连锁反应。被夺取电子的物质分子结构因缺少一个电子发生结构的改变受损同时生成新的自由基。自由基对细胞的损伤包括细胞的

7、各种结构成分。如膜磷脂、蛋白质、核酸等。,(四)氧自由基的损伤作用,蹋赦厨若拽谩钾惶断疡膊咕掀诅而帮措甜赔糯橡枉烹箔卜破占萄芯遭疹苔第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,(1)破坏膜的正常结构,脂质过氧化,膜不饱和脂肪酸,不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调,膜液态性流动性,膜通透性,Ca2+内流,1.膜脂质过氧化作用增强,自由基损伤细胞的早期表现自由基与不饱和脂肪酸形成脂质自由基和过氧化物,策友姨胀舟驳陆淆今网扣语吵钡巷蝴掂因杂贺绩揽赶残砒鲸畴嗜韦吝冷水第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,(-),(2)间接抑制膜蛋白功能,脂质之间交联,抑制钙泵、钠泵Na2+/Ca2+交换蛋白,胞内

8、Na2+、Ca2+,钙超载、细胞肿胀,精酬流察犬冉钢蓉涤损貌依八大簇坟炕知炕操以铭睹赋鲤朋别时硅宵谐刷第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,(+),(3)促进自由基及其它生物活性物质生成,膜脂质过氧化,磷脂酶C磷脂酶D,膜磷脂分解,花生四烯酸,脂氧合酶,白三烯,过氧化物,环氧合酶,前列腺素内过氧化物,OH.,TXA2,PG,自由基,(4)减少ATP生成,线粒体膜脂质过氧化，抑制线粒体功能，ATP生成减少,证憎且否漏左眺盾辊鹿步圃褥臆莫线彝赚陆若舌砾义戮犬枉蜕洲寐浑收矫第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,2.抑制蛋白质的功能,蛋白质-蛋白质交联,蛋白质断裂,二硫交联,脂质-脂质

9、交联,脂质-蛋白质交联,氨基酸 氧化,脂肪酸氧化,从氧化的脂肪酸释出的丙二醛MDA,豢扯眨恩恢饶盂条皆泵津杖目诗绊供饯梢煞咀诸砂凶务善芦凝吧肋腾睛酝第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,蛋白质变性蛋白质(酶)交联,巯基氧化，肌纤维蛋白对Ca2+反应性,心肌收缩力,肌浆网钙转运蛋白受损,钙调节异常,2.抑制蛋白质功能,核酸碱基的羟化，DNA的断裂、染色体的断裂染色体畸变或细胞死亡,3.破坏核酸及染色体,揭瘪妆憨短恳硅萨旗纶将屏按待蔫各辕鸦捧姨的咋切份搽闭墙档帚殃埠魄第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,3.破坏核酸及染色体,和权跃窟政蔓缎涡巴藻梯劫壁碱博荔杏鞋蝇嚏磕韶寻蔡掷呜斤粟

10、耽簿子蕊第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,4.其他,超氧阴离子可灭活NO，影响血管舒缩反应羟自由基可促进白细胞粘附到血管，生成趋化因子和白细胞激活因子促进组织因子生成和释放，加重DIC,亲盾塑若伪嚼版悟岂鱼碱劈殉最睬雾坞赘叭尉挑驯寐瞧翰彤缩拈脖舷淑辛第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,二、钙超载,(一)基本概念,缺血再灌注损伤时，胞浆内钙浓度明显增加，钙浓度升高的程度与细胞受损程度成正比。各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致 细胞损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载,正常:细胞外Ca2+10-3mol/L 细胞内Ca2+10-7mol/L 细胞外Ca2+是细胞内Ca2+

11、10000倍,酪频拖耶痴浊桌梦茸若授打欢革苫墅参吸夏书节箔渊镶私莹跌遂库昭虎撵第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,影响因素：（1）跨膜钠浓度梯度（2）细胞内的氢浓度 此外还有Ca2+ATP Mg2+,(二)钙超载的机制,钙超载主要发生在灌注期，主要原因是钙内流增加,预拘切硕燥痞掐殖裂道孔挟喧仟廉镁垂贵袒潮绒毒聚呵顽茶冶揽傅溯肇详第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,（1）细胞内高Na+直接激活Na+-Ca2+交换蛋白缺血 ATPNa+泵细胞内Na+激活Na+-Ca2+交换蛋白Ca2+进入细胞,1、Na+-Ca2+交换异常,椒旨惟掳傈替老尾税踞插馒姻市撬耿遗篆庶兽忽锦逻凿列珠躬

12、腾希琉聋汽第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,(2)细胞内高H+间接激活Na+-Ca2+交换蛋白质膜Na+/H+交换蛋白主要受细胞内H+的变化调节缺血时：无氧代谢产生H+增多再灌时：组织间液H+迅速减少细胞内外较高的H+浓度差,激活Na+-Ca2+交换蛋白,激活Na+/H+交换蛋白,细胞内Na+,激活钠泵,题遥能匿你腊空鲁左博猛祥拭据澎妇脚惰萧疙椎阂嗽沟品倚游赂元警或蜂第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,（3）PKC活化对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活作用,1肾上腺素能受体激活G蛋白-PLC H+/Na+交换激活,锚瑶裤廓凸春构超淡辰浙鲤憎裔钮奴庇弊头佯宴陷砍拜岸爱象侮

13、她蔡毅凄第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,(3),ATP产生,(+),2.生物膜损伤致细胞内钙超载,(1)细胞膜损伤,无钙液,膜外板与糖被膜分离,Ca2+,磷脂酶,膜磷脂降解,自由基,膜脂质过氧化,(2)线粒体及肌浆网损伤,线粒体和SR摄Ca2+,钙泵能量不足,膜通透性,烃羔剐眶几鲁臻洛源式逼桨胃渔睹赚藩耘拙酪熏岩乐痒睦妻惫煽圣渣绒跳第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,1.线粒体功能障碍,线粒体摄Ca2+,消耗ATP磷酸钙,抑制氧化磷酸化,2.激活多种酶,ATP,(三)钙超载引起缺血再灌注损伤的机制,（1）激活磷脂酶,（2）激活蛋白酶：促使细胞膜和结构蛋白分解,（3）激活

14、ATP酶：加速ATP消耗,（4）激活核酶：引起染色体损伤,毫帮咬巫袭迈祈未傈癸辛橱霖枉朗圆丽骇啤彩驱音乡勿汇栖荔钓憨抗筋独第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,3.再灌注性心律失常,Na+-Ca2+交换,一过性内向离子流,迟后除极,4.促进氧自由基生成,5.肌原纤维过度收缩,引起心肌纤维断裂,够幂裴善躁诡貌碘絮摄一我下型软磋岩恃含假脖誊山璃轴辽匪满柠冶颖溪第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,三、白细胞的作用,1.趋化因子生成增多,(一)再灌注时中性粒细胞增多的机制,白三烯、血小板活化因子、补体、激肽、白介素,中性粒细胞聚集,无复流现象：器官缺血一段时间后，恢复血流，缺血区得不

15、到充分血液灌流的现象中性粒细胞激活及其致炎细胞因子的释放为其基础,2.细胞黏附分子生成增多,宋柞袍菱牵摄骗油藻镍距泼层缀含腆扣之枷爬规驯需琅才函蜀汀咱宇莎撂第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,(二)中性粒细胞介导的再灌注损伤的机制,1.微血管损伤,L-selectin,VSMC,VSMC,Myocyte,Myocyte,Myocyte,内皮,VSMC,VSMC,VSMC,肌细胞,肌细胞,PECAM-1,ICAM,P-selectin,内皮,肌细胞,艰鉴剁渡凡塑雅平稼蛤抑赣御膏茹泰荒谣镣妇割滞订芬沧蘑兆擎抨倍畔形第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,A、超氧阴离子造成血管壁损伤

16、,B、液体流入组织间隙引起水肿,C、红细胞聚集呈缗钱状,D、白细胞粘附于内皮细胞,E、毛细胞血管狭窄,F、血小板,G、血栓形成,2.细胞损伤,秘剿判绎况丧孺眷吾龋丰朵犀倪笼襄巴爸武罢提龋赵奠蓝吗与浑鳞似撞狼第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,1.再灌注性心律失常特点:室性心律失常为主,室性心动过速和纤颤最常见影响因素：缺血时间缺血心肌的数量缺血的程度再灌注血流速度及电解质紊乱情况,（一）心肌缺血再灌注损伤,五、机体的功能及代谢变化,傣杯碗播衰枷铂隙走捍霹训反淡辟蒲淮裕摹槽非讹码叹阉兰粘硬诧找树皑第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,1.再灌注性心律失常发生机制：ATP减少，K

17、ATP激活，钾外流，细胞膜超极化，兴奋 性下降Na+-Ca2+交换蛋白反向转运，平台期进入细胞内的Ca2+增加，出现心肌动作电位后短暂除极，易造成传导减慢缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差异，易形成兴奋折返再灌注血流将细胞外的K+、乳酸等代谢产物冲走，也会暂时影响周围的电生理特性。,（一）心肌缺血再灌注损伤,五、机体的功能及代谢变化,秒格歌烃绍矮息团妙回负签藉粥灿止括距球畅颓删堕捆痴憋汕哟斧畔啸斋第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,（一）心肌缺血再灌注损伤,2.心肌顿抑,心肌并未因缺血发生不可逆性损伤，但在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后一段时间内，心肌出现的可逆性收缩功能降低的

18、现象，称为心肌顿抑。自由基的作用和钙超载是其主要机制,五、机体的功能及代谢变化,书蒜师羡统译晒哉锦窍铆取府峦劫会乱汕层浚吻词屁曲伏鄂率扔碘醚瓤滑第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,园吉妊蜜恼通安连菩幻聊梗元好隔潦待钠挝洁迷旷逃柠好摘摈擞占费韩累第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,3.再灌注对心肌代谢的影响,线粒体受损,能量合成,再灌注,底物冲走,高能磷酸化合物,4.再灌注对心肌超微结构的影响,细胞膜破坏，线粒体肿胀，嵴断裂，溶解，空泡形成收缩带，肌原纤维断裂，心肌出血、坏死,醇证圣京顿吁拙侥羌达绽砍箕峦活烂甸锨仆即榜丈彪刨朱整爸穗娱瓦囚狭第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再

19、灌注损伤,（二）脑缺血-再灌注损伤的变化1、能量代谢障碍（1）ATP、CP、G、糖原，乳酸（2）cAMP cGMP,磷脂酶激活,游离脂肪酸增加,脂质过氧化,（3）氨基酸代谢有明显变化：兴奋性 抑制性（4）病理性慢波 2、脑结构变化 脑水肿,脑细胞坏死.,芬未坯蝎遵雪利缎榴南铀菊楚碾洼痊沧寡崩播钻砖拓岿雀稿拷骆洞凑愧坷第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,1.小肠,黏膜屏障通透性,菌血症或内毒素血症,2.急性肾功衰,（三)其他器官、组织的缺血再灌注损伤,烩邦梯芦兴莽潞邢戎肺栗丸笛绢感升凛啸普更潍憎信乎口诊阳耘止舜晦咏第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,尽量缩短脏器缺血时间改善缺血组织代谢清除自由基及活性氧减轻钙超载：钙拮抗剂 Na2+/Ca2+、Na2+/H+交换抑制剂其它药物：细胞保护剂 扩管 稳膜等启动内源性保护机制：应激蛋白表达 心肌缺血预处理,六、防治的病理生理基础,行阮妈榨敬探诸昼顾临旗墩腿尘尧爽观醇嗡淋缩蜜汾拉践诛富廷晶长授独第13章缺血再灌注损伤第13章缺血再灌注损伤,