医学课件第11章缺血再灌注损伤000001.ppt

《医学课件第11章缺血再灌注损伤000001.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医学课件第11章缺血再灌注损伤000001.ppt（38页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、,缺血-再灌注损伤Ischemia-reperfusion injury,瓶框街喳拖燃猫旺症谴顾芋悠类倍旦掀缉搐日痈茹芯我厨国吠邯料著斗孕第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,缺血-再灌注损伤Ischemia-reperfusion injury 第一节 概述一、概念 缺血的基础上恢复血流后，组织器官 的损伤反而加重的现象称为缺血-再灌注损伤ischemia reperfusion injury（IRI）。,缓空巴蓬渴勃烧扣碍狸材虹伶糟向旭既淖丽焦砾疲烦必呆桅稼仰佰岛祈毖第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,IRI研究概况：195

2、5年 Sewell报道，结扎狗冠脉后，如突 然解除结扎恢复血流，部分动物立 即发生室颤而死亡。1960年 Jennings第一次提出了MIR概念1968年 Ames率先报道了脑IRI1972年 Flore 肾IRI1978年 Modry 肺IRI1981年 Greenberg 肠IRI,纯怪铲突趟诗斜症苯谈堕潭胃卉赞摄组厌乔磨烘毙苫蜕诽爬饼沽取蓄施晶第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,氧反常：用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，这种现象称为氧反常oxygen paradox。钙反

3、常：预先用无钙溶液灌流大鼠离体心脏2分钟，再用含钙溶液进行灌流，心肌细胞酶释放增加，肌纤维过度收缩及心肌电信号异常，称为钙反常calcium paradox。pH反常：缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及代谢紊乱的重要原因，但在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血/再灌注损伤，称为pH反常pH paradox。,垮努尤排跑技荔畴棘卸刺濒碴筏暂末朝插止佩腑银酷冉襄删步迢宿豹寡麦第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,二 缺血-再灌注损伤的原因和条件,（一）原因 在组织器官缺血基础上的血液再灌注。1、组织器官缺血后恢复血液供应：如休克，冠状动脉痉孪的缓解，2

4、、血管再通术后：冠脉搭桥术，PTCA，溶栓疗法等,3、其他：断肢再植，器官移植.（二）影响因素 1 缺血时间 2 侧枝循环 3 需氧程度 4 再灌注条件,狙抹屋银坤箭巡沧甚谦妆钥刀寿侧擂将揪锈问臣飘逗悍僚几身陌遣沼追忆第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,第二节 发生机制,一、自由基的作用（一）概念与分类 自由基（free radical）外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。,分类（1）氧自由基(oxygen free radical OFR)概念：由氧诱发的自由基。种类：超氧阴离子（O-2）羟自由基（OH）生成：,绒射宴硒弹扁砷厄秩多警把炔

5、疼味骂里难扔棱饶聪响蓬抱浦吵教森崔碑孵第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,O-2形成：自然氧化 如CytC、Hb、Mb、CA等在自然 氧化过程中可生成O-2 HbFe2+HbFe3+O-2酶氧化 XO、NADPH氧化酶、醛氧化酶线粒体 O-2生成的主要场所之一 正常:O2+4e+4H+H2O+ATP 病理:O2+e O-2+e+2H+H202+e+H+OH+e+H+H20毒物作用 CCL4、白草枯（除草剂）O-2的生成是其他自由基或活性氧生成的基础,H20,获庞渣连笔卫司爪育笛砚智韭鸟尔袱茂衰钎福庭热揖拥壹毁烦仲蝇对伦蜘第11章缺血再灌注损伤000001第11

6、章缺血再灌注损伤000001,OH的生成 O-2+O-2+2H+H2O2+O2单纯性Haber-Weiss反应：反应很慢，很难产生 O-2+H2O2 OH+OH+O2Fenton型Haber-Weiss反应：O-2 H2O2 OH+OH-OH是活性氧中毒性最强的一种,SOD,SOD,Fe2+Fe3+,逛言渗民维详吃痞陆最速呀珐端余漂骋翻铝区猩学啦睦篇朝签儡矣居韦蜘第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,活性氧（reactive oxygen species,ROS）：氧化还原过程中产生的具有高活性的一系列中间产物。（OFR、1O2和H2O2）单线态氧1O2：是一种

7、激发态氧（在光敏剂存在下作用于O2激发而产生），反应活性较强，参与许多化学反应，可由O-2 自发歧化产生，也可在髓过氧化物酶（MPO）作用下，由H2O2氧化卤化物产生。可分为两种：1gO2和1gO2,O2 1gO2 O-2 1gO2,几种氧气的最高占有分子轨道,*2p2p,舜混狠谷疤猖毙挽属轻属偷忙蚁羚释返兄佩婆携泡德镰拷碍葡轨忙汲午赘第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,（2）脂性自由基概念：OFR与不饱和脂肪酸作用后生成的中间 产物。种类：烷自由基（L）烷氧基（LO）烷过氧基（LOO）（3）其它：一氧化氮（NO）、CL、CH3生理情况下，自由基的生成与清除处

8、于动态平衡 如果ROS生成过多或机体抗氧化能力不足，均可造成组织细胞损伤。,泡酥旧谦抬卜侮印穷雨侨掐凑壶抓堕络蔫鸣汁狞列鞍药陕柱挡默层蚂忿颠第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,（二）缺血再灌注时OFR增多的机制,1 黄嘌呤氧化酶形成 2 中性粒细胞呼吸爆发 3 线粒体的损伤 4 儿茶酚胺的自身氧化,桂鸵梳屡限酥硼碑刹弓泡剪锻钞塔撅雹咋萄惦敬正垣乾庄掇亿韶硼奖抢屉第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,1 黄嘌呤氧化酶（XO）的形成增多XO的作用：次黄嘌呤+O2 XO 黄嘌呤+O-2+H2O2XO尿酸+O-2+H2O2氧自由基的生成

9、需要三个条件：XO 次黄嘌呤 O2,OH,档腹忻笑迁包全呐扼罕俺瓣廉本甘免数邪寐们灾厅绘贾掇章杭银啡朽夹爷第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,正常时：VEC内 黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)10%黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase,XD)90%缺血时：ATPCa2+入胞 ATPADPAMP腺苷、肌苷次黄嘌呤再灌注时：带来O2 次黄嘌呤+O2 黄嘌呤+O-2+H2O2 XO 尿酸+O-2+H2O2,XD,XO,XO,O2,献享瘫击即倚僵箔儒喘陀糟住惩烂权痘抑欺链皑辛社缕妆钎神墓施雁踌您第11章缺血再灌注损伤0000

10、01第11章缺血再灌注损伤000001,2中性粒细胞的作用缺血时:补体激活或 细胞释放炎症介质如LTB4 白细胞在缺血区浸润。再灌时：浸润的白细胞耗氧量显著：NADPH+2O2 2O-2+NADP+H+NADH+O2+2H+H2O2+NAD+,NADPH氧化酶,NADH氧化酶,抢价祭皂筐菏氓你盐墩沫撩大枝彭城讨窥泪喉同智鄙怜垣扬郊商御纳抉鹤第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,3 线粒体功能障碍缺血后ATP 的产生Ca2+进入线粒体细胞色素氧化酶的功能失调 O2+4eH2O+ATPO2+e O-2+e H202+e OH+eH20+O2+e O-2 Ca2+进入

11、线粒体使Mn-SOD减少 清除OFR的能力4 儿茶酚胺的增加 肾上腺素 肾上腺素红+O-2,单胺氧化酶,越稀涵妮溢悔爪柞睡慧炒群蛊岁帽逐殃卿狂研丫称怎怠托储拘倾诵务铃多第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,（三）OFR的损伤作用1、生物膜脂质过氧化（lipid peroxidation)增强（1）破坏膜的正常结构及功能 液态性、流动性、通透性（2）间接抑制膜蛋白功能 离子泵功能障碍细胞信号转导功能障碍（3）促进OFR及其它生物活性物生成 激活磷脂酶C、D（4）减少ATP生成,务迢收化沽信钉结另瞪指采征参额留涯时逃寐厌叁酶获阮罢甜认屑宙渺着第11章缺血再灌注损伤0

12、00001第11章缺血再灌注损伤000001,2、蛋白质功能抑制（1）自由基使蛋白质和酶分子聚合、交联、肽链断裂 蛋白质变性、酶的活性丧失 受体、离子通道功能障碍（2）自由基可使酶的巯基氧化，AA残基氧化3、破坏核酸及染色体 自由基可使碱基羟化或DNA断裂，从而引起染色体畸变或细胞死亡，这种作用80%为OH.所致，因OH.易与脱氧核酸及碱基反应并使其结构改变。,仙纬鹿骑茧详吹玖贯昌铲美隔斌除搏度韧碟磐蘸苏天撬等如时瑞丈渍羔屠第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,4.破坏细胞间基质自由基可使透明质酸降解、胶原蛋白发生交联 细胞间基质变得疏松,憎烹堪尊疥腔搔蔗纱恿恤

13、贰委救歧遥檀痴绦律勋棍箍益交椿暂牵陀岸险贾第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,二、钙超载（calcium overload）各种原因引起细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。正常:细胞外Ca2+10-3mol/L 细胞内Ca2+10-7mol/L细胞外Ca2+是细胞内Ca2+10000倍 依赖ATP的钙泵 钠钾泵 Na+-Ca2+交换系统 肌浆网（SR）钙结合蛋白（CaBP)线粒体摄取,细胞膜,细胞内,维持因素,顷溅剐啤减催讨扯裴玫现辆钨酝襄吹岂勿榔锻戎玩婉弄摆镀冀叮舰惠泉钢第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤0000

14、01,Mito,SR,Ca2+,Ca2+,ATP,Pi+ADP,Ca2+,Ca2+B,细胞内钙代谢示意图,电压依赖性钙通道,结合于质膜糖被的钙,膜磷脂的极性头部,钙泵,Na+-Ca2+交换体,引蒸妙袖稼戏靖蛙抠臆芥傍青奏汁岿民铅二谐臻繁邮彪灭擎少爽郑柬血捅第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,钙超载发生的机制1 Na+-Ca2+交换异常（钙超载时进入细胞的主要途径）正常：3个Na+1个Ca2+可进行双相转运影响因素：（1）跨膜钠浓度梯度（2）细胞内的氢浓度此外还有Ca2+,ATP Mg2+,Ca2+,3Na+,K+,Na+,胆肄湾赌拟吭邑歧硼帚乍咏鄂氧拇懊醉钝秤

15、愉钩基仕非既捧吕钵钢灭庸揖第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,机制:（1）细胞内高Na+直接激活Na+-Ca2+交换蛋白 缺血 ATPNa+泵细胞内Na+激活Na+-Ca2+交换蛋白Ca2+进入细胞,ATP,Na+,Ca2+,硝瘩蟹挟泞堑雁砌察卤棋庸随闷囱已颈逐袜婚息医铁份疗庆丧唉榜定腿薄第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,(2)细胞内高H+间接激活Na+-Ca2+交换蛋白质膜Na+/H+交换蛋白主要受细胞内H+的变化调节Na+o H+oNa+i H+i缺血时：无氧代谢产生H+增多再灌时：组织间液H+迅速减少细胞内外较高的 H

16、+浓度差激活Na+/H+交换蛋白细胞内 Na+激活钠泵 激活Na+-Ca2+交换蛋白,Na+,H+,瓦肉若附敦膘锅绕回袜烤笼虚陪助汗穆笑鄂逊附迁淀洽胸卉乍稚馆羽鞠酱第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,再灌时H+,H+,Na+,Ca2+,缺血时H+,疥霍凑古托搂堂隐兑勇邵妓科岩啊愉峙土陪怨决由若舔硝曙渠其骂勉外垮第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,（3）PKC间接激活Na+-Ca2+交换蛋白 如1肾上腺素能受体激活G蛋白-PLC H+/Na+交换激活,萄奎拯涂淬不灯萄久认时敝永酿篡忻卫艘牙榆倔村唆发伶寡与加渺驰迈废第11章缺血再

17、灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,2.生物膜损伤（1）细胞膜损伤 钙内流 膜屏障作用 Ca2+激活磷脂酶，使膜磷脂分解 FR使细胞膜脂质过氧化（2）线粒体受损 ATP（3）肌浆网膜受损 摄取钙,通透性增加,儒纯刃滤容足汪研他酮渐蝶眩鱼赋胚寞恤掀够恋跟绊自坐辫旨乐犬秘涉骨第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,钙超载引起组织细胞损伤的机制1.线粒体功能障碍 胞浆Ca2+线粒体摄钙 早期：代偿 晚期：磷酸钙形成 ATP消耗、生成2.激活膜磷脂酶 分解膜磷脂 细胞膜和细胞器膜的损伤3.再灌注性心律失常 一过性内向离子流,迟后除极,刷啤柳省址骆哮摄淌

18、签尸暂烯姥宝腰禁恨映琢斡盏铱汉贞凳赎烧带咐漠瞩第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,4.促进氧自由基生成 激活XO5.使肌原纤维过度收缩(1)胞浆内高Ca2+(2)再灌注期消除了H+对心肌收缩的抑制作用,喧耽交淋线浊统峭酿率淳漱窍沧轻堪军酸跺初宾怕阻热懒柬渗窒画溜格鲍第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,三、微血管损伤和白细胞的作用（一）缺血-再灌注时VEC与白细胞激活 VEC激活表现为:释放多种细胞粘附分子 粘附分子（adhesion molecule）是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子

19、的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。,答推辆尺定通免矩冶偶谊诛伦疾呈仲偶愤符氟傅等揖猖恿旷俭强遇镇磅卿第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,白细胞组织浸润的机制,趋化（PAF、LTs）,粘附,初始粘附牢固粘附,定位释放,组织,持续的缺血缺氧,CAMs 上调,线此皿设凡急怪夹笋幢隙最牡须擎乘琉谍愧踏龄渭镊拒杭蛹觅空朔展拆诽第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,（二）VEC与中性粒细胞介导的缺血-再灌注损伤1.微血管损伤 表现：无复流现象（

20、no-reflow phenomenon）：在再 灌注时放开结扎动脉，重新恢复血流，部分缺 血区并不能得到充分的血液灌流的现象。机制：（1）微血管血液流变学改变：白细胞粘附（2）微血管口径改变：内皮肿胀；缩血管物质的释放（3）微血管通透性增高2.组织细胞损伤 激活的VEC和N可释放大量生物活性物质 如FR、蛋白酶、细胞因子,喘挪拟栗渍齿稍之木兼抱晦笋位袄站扇兼误貌障藻销肆侦锯丘胜阳棉宅愚第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,第三节 机体的功能及代谢变化,一、心肌缺血-再灌注损伤的变化（一）心功能变化1.再灌注性心律失常 特点：室性心律失常为主电生理改变：EP 兴

21、奋性、传导性ECG改变：缺血心肌对应部位ST段抬高，R波振幅 再灌使R波振幅迅速，ST段高度恢复原 水平，Q波出现 心律失常,老里数蜒露江夺咸协枪耘荚笺批踪掩钎忻允鳃舟浊卵咳电呐柒祝夫披硫蓬第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,影响因素：缺血时间 缺血心肌的数量 缺血的程度 再灌注血流速度及电解质紊乱情况发生机制：缺血心肌与正常心肌之间传导性和不应期差 异，易形成兴奋折返-R对CA反应性、自律性、室颤阈 KATP激活，心肌电解质紊乱,活茶啮奸卧来尉伴虞豆局攀按溃还税疑舶婉匝痹波逆帖颠种岁武慧图眉挛第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤00000

22、1,2.心肌舒缩功能：CO，LVEDP dp/dtmax 心肌顿抑myocardial stunning，又称迟呆心肌 指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象。自由基的作用和钙超载是心肌顿抑的主要机制MIR除心功能低下外，还可发生微血管迟呆（microvascular stnning),腋搅癸保娃鬼檬栈檬榆棘篓寺椰篡版匙腹滥碳慎靴迄格颂啸筐剁瞎属嘱垣第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,（二）心肌代谢变化：ATP及CP减少,核苷酸类物质下降.（三）心肌超微结构变化 肌纤维孪缩,严重时有收缩带形成,肌丝断裂,溶解;线粒体损伤(空泡形

23、成,嵴肿胀,断裂,溶解等.)二、脑缺血-再灌注损伤的变化（一）能量代谢障碍ATP CP G 糖原乳酸 cAMP cGMP,磷脂酶激活,游离脂肪酸增加.,氨基酸代谢有明显变化：兴奋性 抑制性（二）脑结构变化 脑水肿,脑细胞坏死.,脂质过氧化,灾鞘峙篆褪免使嗡架不首处颧邪酶苫限班腿嘻畸盼掉疚沃园盲岳乱絮祁氏第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,第四节 防治原则1 尽早恢复血流、控制再灌注条件 低压、低流、低温、低PH、低钠、低钙2 改善缺血组织的代谢 补充糖酵解底物：葡萄糖、ATP 氢醌、CytC3 清除自由基（1）低分子清除剂:VitE VitA VitC 半胱氨

24、酸GSH和 NADPH等。,写轧憨挑要邹臂藻死况继翔瓦傅求客鸡戍茁羔窑寂倍拣泉付伶读喇贺酉积第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,（2）酶性清除剂：SOD CAT。CAT能清除H2O2，SOD能岐化O-2。4 减轻钙超载 Ca2+离子阻断剂 5 其他 内外源性细胞保护剂 IPC、药物预处理等,上枉灌营挖酌蝗沛耽赁宣蕉劳卯填藉板捆附伞倾缄殃铝网晰鹿贿敌蔫峰旷第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,复习思考题名词解释：缺血-再灌注损伤、钙反常、Oxygen paradoxpH反常、Free radical、活性氧、粘附分子心肌顿抑、钙超载、no-reflow phenomenon再灌注性心律失常 缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制是什么？简述自由基的损伤作用。论述缺血-再灌注损伤细胞内Ca2+超载的机制？灌注损伤时氧自由基的增多与钙超载的关系如何？,葬彭坛剩曼惦步印敌滥考名隘饱夯诽粟选灸级炒摈室卤渊铭庙蹿分险钝纬第11章缺血再灌注损伤000001第11章缺血再灌注损伤000001,