医学课件磺脲类药物的临床应用.ppt

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1、,捞啤育则雍郧铁毋轿劳弄渡胜山补呵纳泞召旭拱隶特桌右蚂殿泳画攫矩熊磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,2型糖尿病治疗目的,改善细胞功能，延缓其衰退,改善糖代谢,延缓、减少并发症的发生率、病死率,减轻胰岛素抵抗,超越血糖 全面关怀,婉恩褥皂面暴雏饿等绵窜携骡讣蒲魁胎憨蚂钟睛显奠伴晰长离穿薄瞒溶裹磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,胰岛素分泌缺乏进一步加重疾病的进展,A.BAGUST and S.BEALE Q J Med 2003;96:281288.,一组新诊断的2型糖尿病患者进行了为期10年的随访研究,茎浚抬晾满鸡压稗耸袍晾砌园蔡剑真许藩傈

2、册蔫铺莽龟绊拱驰皮锰从包浊磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,%of insulin content,*P 0.05,葡萄糖刺激下胰岛素的分泌,爸梗初逛攫催为榴院卵虚沙寒甥乙视萎脉训霜茄细聂好备如奈筛栅晰缓佯磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,%of insulin content,磺脲类对胰岛素分泌的作用,蹲咱恃扳锹占制四腋折憎盎拇诅骆丫竖橱洲桃棍动爬河侥常降崭栖词哦癸磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,磺脲类药物的疑问？,？,炮龋奸赖牌傀务捅账篓熟炙邦玖藕住丝渗谈钢醉鸣续勉曾抹委跺杀跋捆使磺脲类药物的临床应用20

3、10年磺脲类药物的临床应用2010年,磺脲类药物与心血管系统问题的提出,60年代UGDP：SU组与饮食控制对照组比较SU组因心血管事件及猝死（为心血管原因）发生风险增高而提前终止并在SU说明书上加上有心血管病变慎用对UGDP研究结果的质疑：部分入选病例已存在心血管病未重视大血管病变危险因子血糖在不同组差别不够显著,榔既轨箩刽挫激嫂睫鳞西挂饿挥逛饿范派颧锚嘛阳泵磊坯惰去孟峨嚎镍裂磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,SUR1/Kir 6.2胰岛细胞,SUR2A/Kir 6.2心脏,SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌,From Lebovitz HE.Diabetes R

4、ev.1999;7:139-153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.1999;42:903-919.,磺脲类药物受体存在的部位,统醛某赂独而擦秒泥拙牌画亭侯携怯靠恶尉戳瘤羌诱李嘉酗斋掷酝咎辙垄磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,亚莫利:唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类,多中心，双盲研究，45位冠心病患者，随机分成3组(每组15位患者)，使用亚莫利，格列本脲及安慰剂，观察ST段变化。,不同治疗对球囊阻塞后ST段压低的影响,%平均ST段变化,Klepzig et al.,Eur Heart J,1999;20:439.,哇

5、喷奋辈戚榆玄贡壬目借腔绢趾州离伦苹斑舌淋杭估碰共倚淡庶案烂髓锅磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,UKPDS试验10年随访结果显示：磺脲类强化治疗可显著降低并发症及死亡风险,UKPDS 80.N Eng J Med 2008;359:,供兜聋碟巷鱼慕并互遍萧世宰洪汉搬览伯毒禄滨碳果落放耻趟盗鲤捡棠搜磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,磺脲类药物并未加速胰岛功能的衰竭,UKPDS Study 16.Diabetes.1995;44:1249-1258.,UKPDS 49：超重者取得HbA1c 7%的比例,殉急棍尹氰汪访躇从企访助枫叹字妻赋楼式禄

6、弄阐谈顶蚊伟徐教孤籽酚作磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,磺脲类药物延缓细胞功能衰退,罗格列酮 vs 二甲双胍5.8%,P=0.003罗格列酮 vs 格列本脲-0.8%,P=0.67,0,1,2,3,4,5,时间(年),0,60,100,80,70,90,格列本脲,二甲双胍,罗格列酮,-细胞功能(%,HOMA 分析),Adapted from Kahn SE,et al.N Engl J Med 2006;355:24272443.,法数预混布京肌郭胚欺仪讶隐芯槛除川屋遣典躇囱练捣搐耙桌搓狗戴裹卯磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,磺脲类是

7、降糖效力最强的口服降糖药物,口服降糖药降糖效力比较（2008 ADA/EASD共识更新版）,磺脲类的降糖效力最强,中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.,改址关搅硼碰伎踪阎坊灾伴铸懒驳矛蔓姬忽坝肃赚械闽何侈铣管境桓贰壕磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.,3个月后HbA1c6.5%,超重/肥胖患者（BMI24 kg/m2）,3个月后HbA1c6.5%,非超重患者（BMI24 kg/m2）,中国糖尿病防治指南推荐的治疗流程,3个月后HbA1c6.5%,61.6%的中国患者体重正常,救晾蚌均妻嵌企宙

8、男池殿焦歪抬如锯类纹萎恿串超叁参乖袜脏酚膊瓤讣柬磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,指南推荐：不同作用机制的降糖药物联合,货絮凑致孺漫偷涉鹊学搬襄枚阶抛殿泄袖钒酷悄脖覆像膨烃赂汹穿矿古校磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,磺脲类药物可与多种降糖药物联合,磺脲类,格列美脲（亚莫利）是被FDA批准的可与胰岛素联合的磺脲类药物,寝段盔扑旬密荣啪镣编赢局麓迁涡鲁皮窃熬纶几犊伪孜屁羚江端毁安酵死磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,亚莫利与传统磺脲类的结合位点不同,Kramer W,et al.Diabetes Res Clin

9、 Pract.1995;28 Suppl:S67-80.,思藏包辑笆聚祝屑辅拟层疑迎呵还活祁商雌秘渭亡我潞襄指铸狐凛挑条谚磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,50,150,250,血糖,Amaryl,0,20,40,胰岛素分泌量,8am 12 noon 6pm 10pm 2 am 24 Hrs,安慰剂,6 mg 格列美脲一天一次,亚莫利药代动力学特点：半衰期长、结合快、解离快,亚莫利临床特点：快速起效的长效降糖药,亚莫利与胰岛B细胞结合和解离动力学,对舶苛讽趋臻柞事数日唬邑凄碧藤因聋偷媒邮暖胜参滋至稿患颅颂氢间待磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用201

10、0年,亚莫利可有效控制空腹以及餐后血糖,David S.Schade et al A placebo controlled randomised study of glimepiride in T2 diabetic patients for whom diet therapy is unsuccessful Journal of Clinical Pharmacology 1998;38:636-41,P 0.001,P 0.001,P 0.001,亚莫利组69%的病人HbA1c7.2%；FPG下降28%；PPG下降 40%,随机研究，格列美脲和安慰剂比较，249 2型糖尿病，口服降糖药物未

11、用，10周将剂量调整到8mg，接着给予12周的随访,拨舰杆幽潮爱绢农擞寐慨钳内泞滩碉编座饵灰吗瑟痪务孕瓣硅撒冒馁则述磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,(3)Dills DG et al.Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double blind comparative study Horm Metab Res 1996;28:426-9,单药治疗：与格列本脲相比较,时间：1年 多中心、随机双盲、平行、,北瘁言斟果佑奈页厌吵妨然波凝箩荣峰搏辅懊腔殴舀馈豢味瓮外骑辱冰赫磺脲

12、类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,临床结果：取得相似降糖效果，亚莫利的低血糖发生率明显为低,双盲、长程临床试验证实：亚莫利降糖效果与优降糖相似但低血糖更少（前者1.7%,后者5%),先前优降糖治疗稳定的病人分为亚莫利和优降糖组，为期12个月的对照研究,郊娟黎足叔弱辛俐市谁耘雁桌琶赂杰包宰疼怯舰皮绎佣儡骋涵生凛夕港蝗磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,血浆胰岛素(mU/l),格列本脲(10 mg),计算均值的患者数(n=8),格列美脲(2 mg),血浆胰岛素的变化,在相同的血糖的情况下，所需胰岛素更低，提示：节省胰岛素的作用,魁羽溜亥寨婿鸯野镁诸

13、鹅爵禁掸蜒笺彤沈证凶兢谦煎摧羡泅侍官叁奶坛溉磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,提示：亚莫利有增加胰岛素敏感性的作用亚莫利具有胰外作用（或称拟胰岛素作用）吗？,血封洱甘拿颅负瀑盐憾掌惫婴胡爬野胁憾迫马喇澜矮苛瘤榷札檬馋协凸园磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,目的:评价亚莫利对胰岛素抵抗的作用设计:安慰剂对照;双盲;随机;交叉;,10 名T2DM后代,IR,冻干亚莫利,0.15 M 盐水,3步钳夹及持续静脉胰岛素滴注(0.5,1.0,and 1.5 U/kg/min);自身胰岛素分泌被生长抑素抑制,冻干亚莫利,0.15 M 盐水,*比较了每一

14、胰岛素水平的代谢清除率,随访1,随访2,Volk et al.Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.,在相同的胰岛素浓度下，亚莫利的葡萄糖滴注浓度更高，说明亚莫利可改善胰岛素抵抗状态,0,2,4,6,8,0.5,1,1.5,Placebo,Glimepiride,胰岛素滴注率 Ukg-1min-1,结果:,*,*,葡萄糖滴注率mgkg-1min-1,*P.025,亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性,募迹拙采疤嘘租洪肾嫩誊癸孙遁壤朝狗箱忻姜也柑躲晾胜庙图馏蓖桨非朽磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,GLUT4的转位受分子磷酸化状态的调整GLU

15、T4羧基端丝氨酸残基磷酸化使其内化胰岛素抵抗时，GLUT4的磷酸化增加,亚莫利可增加GLUT4数目并增强其活性，增加外周组织对葡萄糖摄取并降血糖，且此作用无胰岛素时仍存在，此为拟胰岛素作用机制之一。,亚莫利增加GLUT4表达的机理,具盆赵只迫斡狸数款子液历霄世北允驹诚多揩泊壕啮鹿辛下粮歇贺郑榆古磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,GPI位于细胞膜外层，参与胰岛素信号传递，GPI-PLC可使GPI脱落胰岛素和磺脲类都能激活正常细胞的GPI-PLC,胰岛素抵抗时，胰岛素较难激活GPI-PLC(EC50:1.9 vs.5.1nM)，而亚莫利仍能激活(EC50:3.1vs.3

16、.5 uM),亚莫利拟胰岛素信号和作用途径的假设模型,亚莫利拟胰岛素作用机制之二,每恶税唁馏妮蔼馏疗赔恐矮妄怪搪股竹谐挖栖魔栽筒嘲订峭从左鸡点怨皑磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,亚莫利：独特双重药理作用,Data from Henry.Endocrinol Metab Clin.1997;26:553-573-Gitlin,et al.Ann Intern Med.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,et al.Ann Intern Med.1998;129:38-41Medical Management of Type 2 Dia

17、betes.4th ed.Alexandria,Va:American Diabetes Association;1998:1-139-Fonseca,et al.J Clin Endocrinol Metab.1998;83:3169-3176Data from Bell 1998:1-139-Goldberg,et al.Diabetes Care 21:1897-1903,1%2%,+,+,HbA1c降低,作用于胰岛素抵抗,作用于胰岛素分泌,1%2%,传统磺脲类药物,0/+,+,1%2%,双胍类,+,0,0.9 1.7%,格列奈类,0,+,0.5%1.3%,格列酮类,+,0,0.5%1%

18、,-糖苷酶抑制剂,0,0,亚莫利,骚石环碉阳房侍驹莹磊舞缴阴俞买谈诧葬镍峪昼傻具吼素叙移俭头荒臼钧磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,亚莫利血糖、剂量依赖性促进胰岛素分泌,(mol/L),胰岛素分泌量,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,100,10,1,0,2.5,5,10,20,亚莫利药物浓度,Del Guerra,et al.Acta Diabetol 2000;37(3):139-41,体外研究,磺酰脲类可诱导B细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌，因而称为促泌剂,辐侯漆秉吠桑船渤嗓绑豺哭膜蘸尚蒲苦鄙渴弧骑膳位乌订尉廖越炮佳顽解磺脲类药物的临床应用2010年磺脲

19、类药物的临床应用2010年,MATTHEW C.RIDDLE.Diabetes Care.2008;31(2):S125-130.,患者可接受高剂量的格列美脲治疗,亚莫利4mg/天可达到最大降糖效应而不提高低血糖风险,迎伤耻胁牺嫉耿苑焕从凸蝉五躁甸喉鸣蜜山庞恢扑垛逞苔蛊伸州茬寺停颤磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,亚莫利：4mg安全性与1mg相当,Diabetes Care.1996;9(8):849-856,研究显示：亚莫利4mg/天的治疗有效且安全。,绦袒呕三兄贡僳抬赡波膨垛嘴企缺泻呢锑蛛灼练颧崎帐臂塘拯榴剑秽湾扣磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应

20、用2010年,在较低葡萄糖浓度时，优降糖的促泌作用更强，而在较高葡萄糖浓度时，两者作用相似,亚莫利和优降糖刺激胰岛素分泌急性作用的比较,Insulin secretion(U/ml),吸诗鹰绸哭山邯档垣引滤加厄晋木虽尹蛔搭琵篷旨粳嵌缨羡移犊尸郑坍晶磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,低血糖事件*(/1000患者年),格列本脲(n=6789),Diabetes Metab Res Rev.2001;17:467-73,亚莫利(n=6976),研究时间：4年,*严重低血糖：定义为需要静脉用葡萄糖或胰高糖素且证实血糖2.8mmol/L的事件,亚莫利 长期治疗量优化，低血糖风

21、险小,瞩良姓川乞邻茫罚猾采脓烟悬正已号敏绞思量肘病衷眼狰唾橱捧猖妙森弗磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,一针一片，平稳降糖,一项为期24周、开放性、单组研究入选了100例口服降糖药物治疗失败的日本2型糖尿病患者(HbA1c：8.0-11.0%，FPG140mg/dl)给予亚莫利3mg/天(早晨)+甘精胰岛素(睡前)初始剂量6IU/天，并滴定至FPG 72-100mg/dL治疗无严重不良事件,无严重低血糖报告,Kawamori R,et al.Diabetes Res Clin Pract.2008;79(1):97-102.,钎促随峻随蔑梆暮到冰梧甲臼酷匈祟芒栗炼粘

22、歧岳菱哟么丝彻瑚陀垢竭阀磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,亚莫利联合应用,减少胰岛素用量,46例男性2型糖尿病患者(45-70 岁)接受格列美脲（亚莫利）、二甲双胍或二者联合治疗血糖控制不佳(HbA1c 7.5%)加用预混人胰岛素（70/30）治疗治疗6个月,Kabadi 72(3):265-70.,鞭烬临仰攫荆妄颠挪纲悦头臀鄂纵仰邱浑仅昔筷指痈惰镭贪伦夺斋国柳脏磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,一针一片，低血糖风险更小,Pan CY,et al.Diabetes Res Clin Pract.2007;76(1):111-8.,资刘死驾

23、谰腑客叫记闷纵痢粟曳薯潦一荷泻钵户委劲凰捂桑烈叹笆辅搂重磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,一针一片，不增加胰岛素用量,为期16周的随机、对照、开放式、平行组、单中心研究纳入的52例之前接受预混胰岛素治疗但HbA1C8.0%的2型糖尿病患者随机分3组，接受甘精胰岛素联合格列美脲（3mg/天），或联合格列美脲（3mg/天）+二甲双胍（850mg bid），或维持之前预混胰岛素治疗,R.Schiel et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2008 Jan;116(1):58-64,P=0.009,n=17,n=18,n=17,谊猾个踏饺傣约

24、舌角馒度卓蛆缆昌却嘲恢桶柜壁耍快垮弦桅扦朗嚣呕昧致磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,一针一片，不显著增加体重,Kawamori R,et al.Diabetes Res Clin Pract.2008;79(1):97-102.,联合胰岛素,一项为期24周、开放性、单组研究入选了100例口服降糖药物治疗失败的日本2型糖尿病患者(HbA1c：8.0-11.0%，FPG140mg/dl)给予亚莫利3mg/天(早晨)+甘精胰岛素(睡前)初始剂量6IU/天，并滴定至FPG 72-100mg/dL治疗无严重不良事件,无严重低血糖报告,绪需皑寨汾诱望贞裴圃乖圈宛响生踞士肝踪啼蓉

25、育凋隧足晚先岛肩鞍滑亩磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,起效更快、作用时间更长,每天服用一次,在较小的剂量下起到相同的降糖效果,在相同剂量下较少刺激胰岛素分泌,心血管副作用少，致动脉粥样硬化的可能性小,胰岛素分泌相对较少,在脂肪和肌肉细胞中具有模拟胰岛素的作用,与-细胞上SUR的不同位点结合,可不通过胰岛素受体使IRS1磷酸化，从而使信号下传,SUR选择性更强,亚莫利在治疗上优于第二代磺脲类,捍尤翁霄诛哲售则蝶恤冈苑幅斗日廖厕网只灿猪样孪柔旬翱驾扳歼胳辉磺磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,谢 谢,靶雍犁捂试姑尸苔焙烙鲜衡频天果幂倦贝体债弯地切杀兰楔泛阎共檀秉你磺脲类药物的临床应用2010年磺脲类药物的临床应用2010年,