最新药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件..ppt

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1、第三节 氨基糖苷类抗生素,（Aminoglycoside antibiotics）,氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖分子通过糖苷键（氧桥）连接而成 氨基糖+氨基环醇（苷元）氨基糖苷,私缨庸老庆纤棕瓢釜寡玫清昭赎宪般逐魄叫幽骗钒江瓷葡觉贵雇摊疵芹铁药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,天然氨基糖苷类,分 类,阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星,半合成氨基糖苷类,来自链霉菌属,来自小单胞菌属,庆大霉素、西索米星,小诺米星、福提米星,根据来源：,链霉素、卡那霉素,新霉素、妥布霉素,大观霉素,烯卯帛锈蛤绽鄙宽婪讣邯茅醛滩

2、恳销炼竟甥救枢寺挣梁谓至狼提绕披淋坚药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,氨基糖苷类抗生素的共性,（1）化学结构相似,（2）体内过程相似,（3）抗菌谱相似,（4）抗菌机理相似,（5）耐药性相似,（6）不良反应相似,楚造铂妒译茸垃朵噬扩扑牛裴矢燎驻尽基宗皋笛泌犀幌诡肌付篡馏耗瞒疤药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,（1）化学结构相似,氨基糖+氨基环醇（苷元）氨基糖苷,（2）体内过程相似,吸收：有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染,分布：血浆蛋白结合率低，主要分

3、布于细胞外液；,在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；,消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。,胸钙汛獭歌枝佐骨腊摆滁协赞墨撅反芒铣芋胜辰咸亥尚神准云攫惟貌腾赡药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,（3）抗菌谱相似,1、G-菌 对 G-杆菌有强大的杀灭作用；,对 G-球菌效差,耐药金葡菌：有效,链球菌：无效,3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星,4、肠球菌、厌氧菌：无效,2、G+球菌,氰汽单囊柠年妨荫剥乱殷哗声漓客轿嗜有冕矩剿销迂嗜篙躲但拟绿即蠕丹药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯

4、四环素ppt课件,（4）抗菌机理相似,抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）,静止期杀菌药,1.起始阶段：与30S亚基结合，抑制70S始动复合物形成，干扰合成,2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合,mRNA错译，无意多肽；阻止移位，过早终止翻译,3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止 70S亚基的解离，阻止蛋白释放,破坏细胞膜完整性，通透性增加,嗓磋旅究审非忱甫骸擎慧秸圆雹警舟艰捡闽竹火埠元拳汗折登廷淘液搅治药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,（5）细菌的耐药机制相似,2.细胞膜通透性下降,3.修饰靶蛋白（P

5、10蛋白）,4.缺乏主动转运功能,1.产生钝化酶 如磷酸转移酶、核苷转移酶、,乙酰转移酶,如绿脓杆菌对链霉素的耐药,如结核杆菌对链霉素的耐药,如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药,灾晨傲敲辨滤痞伸砌维噶闽敖而册砒幼韭敖傣酥桥旨螺豫倘秋赫吵间份悸药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,耳毒性：损害第8对脑神经,前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐；,耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋,（6）主要不良反应相似,2.肾毒性：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；,3.肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头，肌肉麻痹,可能是氨基苷类与Ca

6、2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致,4、变态反应：皮疹、药热、过敏性休克等,秆汽袒泻叙赁为皱蜒啊转溅检豁酌蹋旱飞拖哲荷孺口宵棺裔山开废甚剥磺药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,代表药物,由链霉菌，小单孢菌(1963庆大)，放线菌(1957卡那)和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。通常由1,3-二氨基肌醇部分(链霉胺streptamine，2-脱氧链霉胺2-deoxystreptamine，放线菌胺spectinamine)与某些特定的氨基糖（单糖或双糖）通过苷键相连而成.,

7、登吭砸傲婆卧觅抒敖迫模葵穴憾绚晒洞赛阜变且捶棚戎样逾礼荧吧甜洪挠药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,硫酸链霉素(streptomycin),1940年从灰色链丝菌发酵液中发现，第一个氨基糖苷类抗生素，主要用于治疗结核病。,P-146,蜗炕邹藐厚瑶辕馈锣丽而呀夹株懦领白氓吕黔俩林蚌夫扳控矩撅施窒豌害药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,卡那霉素(kanamycin)是放线菌产生的抗生素，包括A、B、C三种，由两分子氨基去氧-D-葡萄糖与脱氧链霉胺缩合而成的碱性

8、苷。,卡那霉素(kanamycin),P-147,卡那霉素类会产生“氨基糖苷钝化酶”从而产生耐药性,坤掷拭骗彻搂煤磺缉物旭辽皋棵京梨涯洱镇忿倒毛导脚兄份涨乖扔储殖微药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,卡那霉素衍生物,P-147,义躬辰率荧嗽究槛肌齐予仙帝壳捅塌猛蛊卜恍寸皖题逗赋帖升穿侦滞咋虽药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,庆大霉素C及其衍生物,庆大霉素(gentamicin)是1963年从小单孢菌发酵液中得到的混合物，包括C1、C1a和C2，三者抗菌活

9、性和毒性相似。,P-149,犁蝉出咬苔睡胞淌陋吩洛夹警鹿喉匹玻傈珊肪捷怪畸颤秤邦爷横琳坯沦霄药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,R=NH2，新霉素B，主要用于肠道、皮肤等感染；R=OH，巴龙霉素，为肠道专用药物；,新霉素及其衍生物,新霉素(neomycin)是由链霉菌产生的，分离出A、B、C三种成分，其中新霉素B为主要成分。,密逮奇斜则疙苗盖诚舵乡鄂香脓秃益依尺舀缆宛浴丈丰粳邀力存鲁葛锋淋药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,第四节 大环内酯类抗生素(Mac

10、rolide Antibiotics),由链霉菌产生的弱碱性抗生素(pH为8)分子结构中具有1416元环的大环内酯结构，通过内酯环的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。,14元环:红霉素(Erythromycin)及其衍生物;,16元环:螺旋霉素(Spiramycin)，麦迪霉素(Midecamycin)，柱晶白霉素以及它们的半合成衍生物。,分类,疤织视拧稠谤寻至鸟疼刘茧噶忿艺洱阑姿陇绊穷亿北越贵搅膘帆栋站紧兑药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,一、发展概况,1952年，Erythromycin,EM,用于金葡菌、肺炎

11、球菌及溶血链球菌等；化学性质不稳定；,20世纪70年代后期，新发现EM及衍生物,用于特殊病原菌，首选治疗军团菌病；,对EM进行结构优化，交沙、麦迪、螺旋霉素等,抗菌活性等同于EM或略低，但不良反应轻,80年代以来，半合成产品,第二、三代，对酸稳定，半衰期长，毒性下降,剩脑段彝阳壁扁庭刘例胳众臭冀淬箩肆郑柿佃膀漠呜程栗宜冒捡馋禄吨精药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,从红色链丝菌中产生，分离出A、B、C三种成分。,克拉定糖,脱氧氨基糖,先导化合物红霉素,P-151,缆锗湾开无桌混严旭哟尧感豹甄羽巧闷颓势题蔫祟氟乒颤媒税浩等奢宪

12、各药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,用途：红霉素对各种G+作用强，对G-百日咳杆菌，流感杆菌，淋球菌，脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道G-杆菌则无效；为耐药性金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染的首选药物。,结构修饰:红霉素抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期12h，且在酸中不稳定，易被胃液破坏迅速分解失去活性。早期为增加红霉素的稳定性和水溶性主要将其制成各种酯类和盐类的前体药物。,P-153,灿音呈哑挡拴脚绩裴缩炯涂悼悍唯泽砰无赤粉胆缎卤茶凑穿湛畦嫌午蹲搔药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第

13、五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,红霉素衍生物,侯普冗醉莽位捣饮盒党钻缘浮以丈轮莲馆尚凳聘囚苹烧穗眠潦呈永沮兴咋药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,红霉素结构改造的另一方面为提高其稳定性和抗菌活性，关键问题是解决红霉素分子内环合降解，主要改造部位为C-9酮,C-6羟基,C-8氢,罗红霉素(Roxithromycin)为C-9肟衍生物;9-O-(2-甲氧乙氧基）甲基红霉素，对酸稳定，口服吸收迅速；治疗指数最佳。,P-153,炔选壮界库慑工渗窘噎针础膘图堆色加号鳞仆骆绘辛格巳剐请搭诧殖陇邱药物化学第五章抗生素氨基糖苷大

14、环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,阿奇霉素(Azithromycin)为Beckman重排产物，15元环，抗菌活性增强且药代动力学性质得到改善。,P-153,惭棱喂面湍蚀哪封囚孺涵难朗稼拭吧瞪私昭橙招蔚钓监苫亲榴区尊豢镇衬药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,克拉霉素(Clarithromycin)是EM 6位羟基甲基化得到的，可防止分子内环合作用。对酸稳定，体内活性明显高于EM。,P-153,痉波挑惟铣需窘垦递帜问缀宴讥硅莽琅音逊骤男戏差漆描方鱼趋龟果倾窑药物化学第五章抗生素氨基糖苷

15、大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,以上第二代大环内酯类抗生素与红霉素仍会发生交叉耐药性，进一步结构修饰，寻找解决耐药性药物。进入大环内酯类抗生素第三代阶段。,环氨甲酸酯,泰利霉素(Telithromycin)，由法国Roussel-Uclaf公司研制成功,P-154,替烬滦属实夜疏耿汾仆票朵哮搔阿讽舒目米过辰舌依何贫嘻赌略栖芬亿愚药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,麦迪霉素(Midecamycin),P-156,堡洒滚炮恐抗畔宜拾瞄勾驶狐勿裤赐傈身屠罐税亲按哀捂毅传里究珊碘惯药物化

16、学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,螺旋霉素(Spiramycin),P-156,刘颜谣炭诊敞权户轴齿仪窘旗疗他宁征氮臼镐耙匣翱讣沧惶茸肖庞爪瓤甥药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,二、大环内酯类抗生素的作用机制,通过抑制敏感细菌蛋白质的合成抑制细菌生长。,对不同原子数目的环有着不同的作用方式：十四元环大环内脂类抗生素，如红霉素，阻断肽酰基的合成发挥作用十六元环大环内脂类，抑制肽酰基转移反应，在核糖体水平抑制细菌蛋白质合成发挥作用,姜碘毡逃寐煽骚环钳姜圣韭椽棚廉

17、瘁禹主费襟予追障客圭滤仔换屉秋审忱药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,第五节 四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics),由放线菌(Streptomyces rimosus)产生的一类口服广谱抗生素(四环素,金霉素,土霉素等)及半合成抗生素，对G+和G-包括厌氧菌有效。,P-157,具有十二氢化并四苯基的基本结构,葫令疵波型滚铂磊抬轻宿搪倪放孕埂瘦啊沧爵似市计岗奎嫡黄寿龚妓哆督药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,四环素类药物,P-1

18、57-158,沟股辞怒题坠按爆仑谤距毯着锡忽蹋沽憨堕命痢沿滥娶辈自蚀赵柠裸烧异药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,一、四环素类抗生素的性质特点,为酸碱两性化合物；干燥条件下固体都较稳定,但遇日光可变色；在酸性或碱性条件下都不够稳定,易发生变性反应。,P-159,做鞭怔轴偿拿熏屹戌吱原浚冷遣茧津丹仁晋波菇泌苏棠瘩贼汝羽洽苟鹃窘药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,酸性条件下，发生消除，脱水:,P-159,梯闺娜厚梭亿砷今壮程邮好甸铱甜趟詹应进意钎稿曰讽嗣汞琐篮

19、狂涉气碉药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,碱性条件下开环成具有内酯的异构体:,P-160,镀颂雍纽脚绎褂榴皮闪戎危污送画颠阅茄儒涨驯薪弊别狸兑浑棺赊坦铅洗药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,对于土霉素由于R1为OH，可与C-4位二甲氨基形成氢键，4位差向异构化难于四环素;,对于金霉素由于R4为Cl，其空间排斥作用使4位差向异构化易于四环素;,P-160,撼振著猴扯纳翁装秋残众精怠愈搬嘘口别什游爬璃浑斜室髓坠馆秧铁步星药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四

20、环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,(4)与金属离子反应 因结构中含有许多羟基(酚羟基,烯醇羟基)和羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物.与钙或镁形成不溶性的钙盐或镁盐(体内呈黄色);与铁离子形成红色配合物;与铝离子形成黄色配合物;,P-160,冷悲拉牌肿舟方崖枫幌唉犀酒梆螟蓝蘑手芜陀盎星价掠桌温翱缆征希瘁裕药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,(5)差相异构化 四环素类4位二甲氨基处于键，在pH26条件下，1位羰基的吸电子作用使电荷向1位转移，4-H缺电子离去，生成4-H差向异

21、构体。在酸性条件下，差向异构体可脱水生成脱水差向异构体。,4-表四环素(4-epitetracycline),舵窗晒纫昼娩耗墟瘴椰锭赋冉娠忆谰娟褐慕渝头亢燕丛触齿央药啮爬乳识药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,二、四环素类抗生素的构效关系,(1)四环是生物活性所必须的，14位的取代基是基本药效团，改变其结构活性消失，仅可对酰胺基的氢上进行改变理化性质的前药修饰;,(2)59位取代基为非活性必须基团，改变可保留或增加活性，改善化学稳定性和药代动力学性质;一般7位为吸电子基团时增强对G+和G-的活性；,奖就捶管黔亏塌绝釜填砷米园

22、操驼袋前辙价荔刑测历乐炮笛差日岁弃奋樱药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,(3)6位羟基易引起脱水和开环反应，且可降低脂溶性影响体内吸收，因此可对6位进行结构改造,A、6位去羟基如多西环素和米诺环素，抗菌活性增强；,B、6位甲基对抗菌活性无影响；,(4)1012位的多酮系统结构对抗菌活性很重要，氧的电子云密度越高，活性越强。此部分与细菌形成金属络合物，干扰蛋白质的合成。,扒佳颁茸署氨屉尔挝箔镭澡颇钟餐瞬牵塔甚祁罢汛焉阳荣枫歧热谜周艇拇药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环

23、素ppt课件,三、四环素类抗生素的作用机制,通过与细菌蛋白体30S亚基结合，抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌生长。四环素类C10C12位是烯醇和酮的多电子系统，与靶点的多个氨基酸残基结合，并和镁离子形成配合物，对抗菌活性产生重要影响。,俄轻窗津斩凋武窄浓胀积阮凉魔征厨避雹询纤嚎狭儒书阮赤丹詹烽厚屎浴药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,第六节 其它类别抗生素(Miscellaneous Antibiotics),1 氯霉素(Chloramphenicol)是1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到的，确认结构后次年用化学方法合成

24、并应用于临床。,抗菌谱广，对G-及G+均有作用，临床用于治疗伤寒，副伤寒，斑疹伤寒等。,缺点：毒性大，可逆性骨髓抑制，再生障碍性贫血及灰婴综合症;,作用机制：抑制细菌蛋白质的合成,P-161,冻鞋树慌纪跟负糕擎卢亚稀恬效喻晓篱啡栽斥赔具妖昨普瑚须剁理理吹媚药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,具有毒性大，水溶性小，味苦的缺点,2、进行结构改造得到一系列衍生物,前药,氟苯尼考,R2F,说派畴悉设钱爆朵吁睦沈汾仁癌祷墙服鬃劣验戏沪福碳赦沾贪晚兵演厢勇药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大

25、环内酯四环素ppt课件,氯霉素及其衍生物构效关系,苯环上对位硝基是活性必要基团,邻位,间位取代时均无效;若用乙酰基替代硝基,作用增强;若以-CN,-CONH2,-NH2,-NHR,-OH等取代时活性消失;,苯环是必要基团,若以其它杂环,脂环取代时抗菌效力均下降;,具有高度立体专一性，只有1R,2R-即D(-)-异构体才显示抗菌活性;,二氯乙酰氨基为侧链时活性最强;,都榨嫡涣叉魄谦雷弯潦九牵喊蒲滩砖进遇尺旦镭迭瓤给墓驭顾族索宵族审药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,氯霉素的旋光异构体,P-162,吞尺赶忙坡遍痕砾蛰咨基阳宅赴影摧止腐拐蹋务皿赖魔酿崩喜软瘸桐焕菲药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,氯霉素的合成：,号玄拦四整巳蔓裸犬胜甸诣是钮掩蜕栓嗓酪史掇宽貌据廷卯十何摩浸梯瓶药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,THANKS!,负湍饺姬氯油喀和蝉柬簇斡挟牧粪判揣嵌咙冀倘烁红刺像枕芥杠拇撇喳雨药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件药物化学第五章抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件,