821结外NKT细胞淋巴瘤治疗进展.ppt

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1、张明智简介 教授,博士，博士生导师。淋巴瘤病区主任 全国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任 河南省医学会肿瘤专业副主任委员 河南省淋巴瘤诊疗中心主任委员 河南省免疫学会副理事长 河南省免疫学会肿瘤免疫专业委员会主任委员 河南省全民健康促进会肿瘤分会副主任委员,WHO淋巴组织肿瘤分类(2008),B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23);MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，

2、具有t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有亚二倍体(亚二倍体ALL)B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1;(TCF3-PBX1)T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK

3、/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性,霍奇金淋巴瘤结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性典型霍

4、奇金淋巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)早期病变浆细胞增生 感染性单核细胞增多样PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD(B-及T/NK-细胞型)#典型霍奇金淋巴瘤类型PTLD#,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类*脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症 重链病Alpha重链病Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋

5、巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤,套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 原发于中枢神经系统的DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿型 老年性EB病毒阳性的DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类型,，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型，具有

6、介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征,前体细胞,侵袭性B细胞,成熟T/NK细胞,HL和PTLD,惰性B细胞,概念,它是一组发生于淋巴结外，伴以坏死为主的血管损伤和破坏，细胞毒表型，和EBV相关为特征的淋巴瘤。因为多数病例为NK细胞肿瘤，少数为T细胞毒表型而命名为NK/T。,我们为什么研究NK/T细胞淋巴瘤？,流行病学特点,有一定的区域性和种族易感性：亚洲常见,尤其在中国、日本、朝鲜；中美洲、南美洲较为多见；西方罕见。男性多于女性，男女比例约2-4：1，中位年龄约44岁。,T细胞淋巴瘤病理类型的地区分布,JCO,26:4124-30;2008,流行病学特点,最新资料显示：我国N K/T

7、淋巴瘤发病率居T 细胞淋巴瘤首位。,中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会2008年5月至2009年7月NHL-T亚型分类数量比例图,中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会09年8月-11年2月份NHL-T亚型分类数量比例图,病因及发病机制,鼻型N K/T 细胞淋巴瘤与EB 病毒感染关系密切,尤其是鼻腔病例,80%100%都存在EB 病毒感染,而鼻外部位NK/T细胞淋巴瘤EB 病毒的检出率则相对较低(15%50%)。,Barrionuevo C et al.MolMorphol,2007,15(1):38244.,临床特征侵犯部位,多发生于鼻腔，发生于沿中线部位包括鼻咽、鼻窦、上颚、扁桃体、下咽、咽、喉；10%E

8、NKL易发生于胃肠道、皮肤、唾液腺、肾上腺、脾脏和睾丸等。骨髓和中枢神经系统受侵罕见。,Kohrt H,Advani R.,Extranodal natural killer/T-cell lymphoma:current concepts in biologyand treatment Leukemia 50(11):17731784,临床特征,肉眼可见特征:面部中线组织如鼻腔、上腭、鼻咽进行性坏死性溃疡和坏死性肉芽肿病变,Yasuaki Harabuchi et.al Nasal natural killer(NK)/T-cell lymphoma:clinical,histologica

9、l,virological,and genetic features Int J Clin Oncol(2009)14:181190,影像学表现,鼻腔NK/T细胞淋巴瘤在普通X线平片无特异征象,仅见鼻腔软组织肿胀,鼻窦腔混浊或粘膜增厚,腔内多无积液。CT主要表现:（1）原发于面部中线,双侧或单侧,以鼻腔和口咽部为主;（2）鼻腔或咽部不规则软组织密度影,与周围正常组织界限不清,肿块内部密度不均匀,无明显实质强化;（3）病变进展则侵犯广泛,可发生骨质破坏,最多见于鼻中隔、鼻甲和上颌窦骨壁;（4）多无颈淋巴结肿大。CT检查可较好地显示肿瘤的形态、位置和范围,有助于放射治疗计划的制定。,右侧鼻腔前部和

10、前庭不规则软组织密度影,浸润性生长,近鼻腔内表现凹凸不平。,临床特征,鼻塞和/或鼻出血是诊断时最常见症状。另外，常常发生颊部和/或眼眶肿胀、咽痛、声嘶。全身症状如发热和体重下降常见。易发展为嗜血细胞综合症(HPS)。结外部位病变：如皮肤,可表现为结节、溃疡和黏膜红斑等;胃肠道,可引起腹痛、肠梗阻或穿孔等;肺部可有咳嗽、咯血和肺部肿块等症状；多数鼻部症状与全身体征分离,即鼻面腭中线大片坏死溃疡,而全身精神状态及一般状况良好。,Yasuaki Harabuchi et.al Nasal natural killer(NK)/T-cell lymphoma:clinical,histological

11、,virological,and genetic features Int J Clin Oncol(2009)14:181190,临床特征分型,依据明显不同的生存和预后（Lee J,Eur J Cancer 41:1402-1408,2005；Lee J,Br J Cancer 92:1226-1230,2005上呼吸消化道NK/T细胞淋巴瘤(UNKTL)：指原发肿瘤侵犯鼻腔、鼻咽、口腔、口咽、下咽,不管其他部位有无播散。非上呼吸消化道NK/T细胞淋巴瘤(EUNKTL)：指原发肿瘤在UAT外的部位如皮肤、胃肠道、骨髓、肺、眼眶、肾上腺、睾丸或中枢神经系统。,Tae Min Kim1 et.a

12、l Extranodal NK T-cell lymphoma,nasal type:Newstaging system and treatment strategies。Cancer Sci 2009;100:22422248,UAT和NUAT不同的生存曲线（Jeeyun Lee J Clin Oncol 2006）,OS,PFS,临床特征分型,EUNKTL-局部侵袭的概念依据原发部位。如胃肠EUNKTL,局部侵袭相对于TNM 系统 T4 若原发侵犯软组织,如肌肉或皮肤，侵犯神经血管或骨 髓考虑为局部侵犯。局部淋巴结肿大定义为淋巴结受侵，与TNM分期系统 原发病变的N1,N2,或N3 相对。

13、,Jeeyun Lee J Clin Oncol 24:612-618.2006,临床特征分期争议,常用的Ann Arbor 分期对于结外NK/T细胞淋巴瘤是否合适？局限期与广泛期？TNM分期？,新分期系统（与原文稍有变动）：,Tae Min Kim1 et.al Extranodal NK T-cell lymphoma,nasal type:Newstaging system and treatment strategies(Cancer Sci 2009;100:22422248,新分期系统（依据治疗结果 Kim TM,.Blood 2005;Kim TM,Ann Oncol 2008;

14、）,Tae Min Kim1 et.al Extranodal NK T-cell lymphoma,nasal type:Newstaging system and treatment strategies(Cancer Sci 2009;100:22422248,Ann Arbor分期与改良分期比较,T Lin等 ASCO 2008,病变局限于鼻腔内 I期病变超出鼻腔(皮肤骨鼻窦韦氏环)期膈上淋巴结受累(颈淋巴结)III期膈肌上下及远处或骨髓侵犯 期,中山肿瘤医院137例两个分期系统比较,377例患者两个分期系统比较,中山大学附属各医院；北京大学肿瘤医院；南方医院；华西医院；暨南大学华侨医

15、院,两个分期系统的OS有差异,Ann Arbor staging system,new staging system,病理组织学形态,组织学特征：弥漫性淋巴细胞浸润和炎性细胞如粒细胞、吞噬细胞、浆细胞，混合广泛性缺血性坏死。淋巴细胞由多形性大淋巴细胞和大量有丝分裂的不典型小淋巴细胞组成。血管中心性和血管侵袭性浸润也常见。,Yasuaki Harabuchi et.al Nasal natural killer(NK)/T-cell lymphoma:clinical,histological,virological,and genetic features Int J Clin Oncol(2

16、009)14:181190,2011年NCCN推荐病理诊断,典型NK/T细胞免疫表型：CD20-，CD2+,cCD3+,sCD3常-,CD7+,CD8+,CD45RO+,CD43+,CD56+,TCR-,TCR-,TCR、TCR和Ig基因常为胚系（NK细胞系）,1,临床及组织学符合,CD3(+/-),CD56(+),F1(-)NK2,临床及组织学符合,CD3(+),CD56(+/-),F1(+)T3,组织学或免疫组化不典型,增加EBER协助。4,如果以上都不能明确诊断,建议再次活检。,NK/T细胞淋巴瘤诊断步骤,1.病理形态特点：正常鼻粘膜或肠道粘膜或皮肤破坏。多数病例中浸润的细胞中等大小、核

17、不规则。易见血管浸润。常见坏死和核碎片。2.免疫表型：CD3(多克隆）+、CD20-、CD5-、Granzyme B(或TIA-1、穿孔素)+、CD56+（80%左右病例+）、Ki-67多数病例细胞大于50%。3.EBER原位杂交：很多细胞阳性（20-90%细胞阳性）,鼻腔、鼻窦及鼻咽淋巴瘤近80为NK/T或非特殊性外周T细胞淋巴瘤,NK/T细胞淋巴瘤病理诊断标准,治疗,多年以来的状况：对局限期病变：放疗科医生首选放疗且大部分单用放疗内科医生应用CHOP方案化疗,治疗,即使在较早临床分期，NKTL 也显示较差预后，纵然接受放化疗，5年生存率大约50%。（Takahara M,Kishibe K

18、,Bandoh N,et al.(2004)；Isobe K,Uno T,Tamaru J,et al.(2006)）尚无标准治疗措施，采取何种形式治疗最合适？,局限期治疗,放疗？放疗剂量？化疗?化疗方案？化放疗同步？先放疗后化疗？先化疗后放疗？其他形式的治疗？,化疗医生和放疗医生各说一词,治疗弥漫大B的一线金标准CHOP方案对NK/T细胞淋巴瘤疗效如何？,大约1/3的病人原发耐药大约1/3的病人短期敏感大约1/3的病人治疗有效,Kwong，2005；Oshimi et.al 2005;Suzuki，2005,结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤治疗证据,肿瘤对化疗抗拒,对放疗敏感,放疗为主的治疗优于化

19、疗,化疗疗效差,化疗加入放疗未改善生存率,化疗失败后仍可被放疗挽救治疗,李烨雄,CHOP或CHOP类化疗的近期疗效,CR:大部分40%,SD+PD:33-49%,CHOP化疗或化疗+挽救性放疗疗效,化疗为主治疗的5年生存率仅为13-29%！,早期NK/T放疗的近期疗效,CR:66-83%,SD+PD:8-22%,韩国一项对92例 I 或 II 期NK/T淋巴瘤回顾性调查中，在所有接受40-60Gy（中位剂量50.4Gy）受累野照射的病人中，分析了治疗反应，治疗失败的类型包括全身治疗失败和放疗后局部复发。,.,Kim GE,et.al Angiocentric lymphoma of the h

20、ead and neck:patterns of systemic failure after radiation treatment.J Clin Oncol.2000 Jan;18(1):54-63.,放疗后局部失败模式（IE and IIE）,首选放疗或单独放疗的局限性,1976-1994年 92例局限期（-期）鼻NK/T细胞淋巴瘤治疗CR 66.3%PR 17.4%复发率 50%原位复发 10.9%远处复发 25.%复发时间：1-94月(多在1年内),JCO，18，2000：54-63,.,Kim GE,et.al Angiocentric lymphoma of the head a

21、nd neck:patterns of systemic failure after radiation treatment.J Clin Oncol.2000 Jan;18(1):54-63.,半数患者(50.0%)最终局部复发，伴或不伴其他部位失败，放疗野复发 10.9%,放疗后局部失败模式（IE and IIE）,治疗选择化疗或放疗？,在局限期结外NK/T细胞淋巴瘤，3周期CHOP化疗序贯放疗似乎令人失望。原发肿瘤对这一化疗即使有反应也是一过性性，早期局部复发或转移常见（Kwong，2005；Oshimi et.al 2005;Suzuki，2005）。对比含蒽环类方案化疗，扩大边缘区的

22、总剂量50Gy的一线局部治疗有效（Isobe et，al 2006），但是仅放疗是不够的，可能因一些患者存在未明确的远处转移，长期生存仅为30-40%(Isobe et al,2006)。,Kazuo Oshimi Progress in understanding and managing natural killer-cell malignancies British Journal of Haematology,139,532544 2007,放疗后全身治疗失败见于25-30%早期接受放疗患者，提示化疗在早期、高危患者控制远处转移的作用。这些均使我们考虑增加化疗的获益。,Kohrt H,

23、Advani R.,Extranodal natural killer/T-cell lymphoma:current concepts in biology and treatment Leukemia 50(11):17731784,USA review,不同放疗剂量对NK/T治疗的影响,50Gy,50Gy,KoichiIsobe,MExtranodalNaturalKiller/T-CellLymphoma,Nasal type CANCER February1 2006/Volume106/Number3.,Japan,治疗化疗后序贯放疗,5年OS 83.3%VS28.6%,5年FFS

24、 83.3%VS27.1%,You J Y,Chi KH,Yang MH,et al.Ann Oncol,2004,15(4):6182625.,台湾,CT RT,CT RT,治疗化疗后序贯放疗,53例Ann Arbor 分期IE 和 IIE 鼻腔 NK/T细胞淋巴瘤先6周期的标准CHOP 后 放疗（中位剂量为45 Gy）.2年OS和PFS为 75.6%和61.8%。,上海复旦大学,Wang B,et.al Leuk Lymphoma.2007 Feb;48(2):396-402.Combined chemotherapy and external beam radiation for sta

25、ge IE and IIE natural killer T-cell lymphoma of nasal cavity.,CR 91/105(87%);先 CT CR(20%)，先RT CR(83%)，(P.0001);37 例 CT 后 RT,7/37(19%)CR,15/37(40%)PR,15/37(40%)SD 或 PD.在 PR,SD,PD的 30 例中,27 疾病持续,再生长或局部进展，3例全身进展。23/27 局部治疗失败者完成RT后达到CR.,Ye-Xiong Li,et.al Radiotherapy As Primary Treatment for Stage IE an

26、d IIENasal Natural Killer/T-Cell Lymphoma J Clin Oncol 24:181-189.,放疗后化疗序贯好（IE and IIE）105 例患者进行回顾性调查,CHOP疗效低的原因,P-gp高表达CHOP中的2个主药长春新碱和多柔吡星 均可被P糖蛋白输出导致CHOP或其他含蒽环类方案对这些 治疗无效,Yamaguchi M,Cancer.1995;76:2351 Trambas C,Br J Haematol.2001;114:177,放疗后CHOP疗效低的原因可能与血管破坏组织坏死P-gp高表达,华西,Huang M-J,Jiang Y,Liu W

27、-P,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:166174.,局限期治疗同步放化疗,9例 I期 NNKTL 应用3周期动脉灌注化疗同时进行54 Gy或更大剂量的放疗。所有患者达到CR，3年DFS 100%颞浅动脉灌注化疗联合放疗对于NNKTL显示好的效果。,Yasuaki Harabuchi et.al Nasal natural killer(NK)/T-cell lymphoma:clinical,histological,virological,and genetic features Int J Clin Oncol(2009)14:181

28、190,2010年NCCN治疗NK/T解读,2010年NCCN治疗NK/T淋巴瘤解读,局限期（localized）：在3周期的CHOP或CHOP样方案后进行受累野放疗；SMILE方案治疗后进行受累野放疗；在3周期剂量调整的EPOCH后进行受累野放疗。广泛期（advanced）：L-ASP为基础的方案；SMILE；,2010年NCCN治疗解读,上海复旦大学对53例Ann Arbor 分期IE 和 IIE 鼻腔 NK/T细胞淋巴瘤进行了研究。41 例(77%)IE，12 例(23%)IIE.所有患者采取化疗序贯放疗。化疗为6周期的标准CHOP 为基础的方案.放疗中位剂量为45 Gy.对生存的39例

29、患者中位随访时间为 30.2 个月(6-104 个月).26例化疗后达CR,所有完成一线化疗后接受放疗的达CR。2年OS和PFS为 75.6%和61.8%。,Wang B,et.al Leuk Lymphoma.2007 Feb;48(2):396-402.Combined chemotherapy and external beam radiation for stage IE and IIE natural killer T-cell lymphoma of nasal cavity.,2010年NCCN治疗解读,EPOCH方案一线治疗 NK T 细胞淋巴瘤的长期随访结果报告，中山大学学报

30、，2010,对 期鼻NK TCL 患者，一线EPOCH 化疗序贯侵犯野放疗的CR 率为75，3 年OS为75。主要不良反应为骨髓抑制，度粒细胞减少占309，无治疗相关死亡,依据：天然药物如 VCR、VP-16 和 ADM 等，在低浓度长时间暴露条件下杀伤肿瘤细胞的作用更强，可能克服 P糖蛋白对药物的泵出作用,2010年NCCN治疗解读L-ASP,在我国一项回顾性调查中：治疗复发难治性结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型的45例患者左旋门冬酰胺酶 6,000 IU/m2 iv d1-7,长春新碱 1.4 mg/m2 iv d1,地塞米松 10 mg iv d1 to 7.每28 天.IF RT 应用 6-

31、MeV 直线加速器 2.0 Gy 每天分割 总剂量3060 Gy，85%50 Gy,36 周.,Weiben Yong et.al L-Asparaginase in the treatment of refractory and relapsedextranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type Ann Hematol(2009)88:647652,勇威本,2010年NCCN治疗解读L-ASP,CR 55.6%(25/45),PR 26.7%(12/45),ORR 82.2%(37/45)。3年和5年OS 66.9%。The OS 曲线平台期16 个月(Fig.

32、1).生存患者中位随访时间35个月。L-ASP主要不良为骨髓抑制、肝损伤、高血糖、过敏,Weiben Yong et.al L-Asparaginase in the treatment of refractory and relapsedextranodal NK/T-cell lymphoma,nasal type Ann Hematol(2009)88:647652,勇威本,2010年NK/T细胞淋巴瘤治疗NCCN指南引用文献疗效小结,2011年NCCN治疗NK/T解读,2011年NCCN治疗NK/T解读,2011年NCCN治疗解读SMILE方案,6例患者5男1女，中位年龄48岁（286

33、9 岁），一线治疗3例（IV期），首次复发2例，原发难治1例。甲氨蝶呤 2 g/m2 iv6h d1地塞米松 40 mg iv d24;异环磷酰胺 1.5 g/m2 iv d24;左旋门冬酰胺酶 6000 U/m2 iv d8,10,12,14,16,18,and 20;依托泊苷 100 mg/m2 iv d24.甲氨蝶呤&依托泊苷 2 g/m2&150 mg/m2 in level 2,3 g/m2&150 mg/m2 in level 3,3 g/m2&200 mg/m2 in level 4.亚叶酸钙和美司钠解救,Japan,Motoko Yamaguchi,et.al Blackwel

34、l Publishing Asia Phase I study of dexamethasone,methotrexate,ifosfamide,L-asparaginase,and etoposide(SMILE)chemotherapy for advanced-stage,relapsed or refractory extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma and leukemia Cancer Sci 2008;99:10161020,2011年NCCN治疗解读SMILE方案,6例患者1例死于感染无法评估3例CR 1例PR 1例NRC

35、R率50%,ORR 67%主要不良反应：所有病人都出现了III-白细胞低下和IV中性粒细胞减少，3例病人有III贫血，3例病人出现了低钠血症,Japan,Motoko Yamaguchi,et.al Blackwell Publishing Asia Phase I study of dexamethasone,methotrexate,ifosfamide,L-asparaginase,and etoposide(SMILE)chemotherapy for advanced-stage,relapsed or refractory extranodal natural killer(NK)

36、/T-cell lymphoma and leukemia Cancer Sci 2008;99:10161020,治疗造血干细胞移植,自体或异基因造血干细胞移植用于巩固和复发难治性的治疗。对于达到CR患者,自体 HCT 作为巩固治疗可能延长DFS，不过，仅有限的研究认为其相对于常规化疗具优越性。在7例进行自体HCT的复发难治患者中,4例达到CR，中位OS 为 9 个月（Kim HJ,2006）。自1996,已报道了43例复发ENKL患者进行挽救性HCT治疗，17(39.5%)在异体HCT后达到CRs。由于样本量小，历史对照，选择偏差等因素存在，自体HCT可作为复发难治患者的一个考虑。,Kaz

37、uo Oshimi Progress in understanding and managing natural killer-cell malignancies British Journal of Haematology,2009 139,532544,治疗新药之硼替唑米,J.Lee et.al Phase I study of proteasome inhibitor bortezomib plusCHOP in patients with advanced,aggressive T-cell orNK/T-cell lymphoma Annals of Oncology 19:2079

38、2083,2008,在一项I期应用硼替唑米联合CHOP治疗进展期（advanced）、侵袭性T细胞淋巴瘤或NK/T细胞淋巴瘤的研究中，总体CR 61.5%。缓解持续时间312 个月.PTCLu 与ALCL显示更好的反应(71%100%)相比AITL 或 ENKL(33%50%）.,培门冬酶治疗NK/T淋巴瘤-病例,男，48岁，左鼻腔肿物，活检：NK/T细胞淋巴瘤，肿块部分切除及放射治疗获CR，然后CHOP方案化疗4疗程后出现肝内多发病灶，再次活检：NK/T细胞淋巴瘤，给予单药培门冬酶治疗，7次后完全缓解，共11次。目前随访仍在缓解中。,Reyes VE Jr,Al-Saleem T,Robu

39、VG,Smith MR.Extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type:efficacy of pegaspargase.Report of two patients from the United Sates and review of literature.Leuk Res.2010;34(1):e50-4.,培门冬酶治疗NK/T淋巴瘤,Reyes VE Jr,Al-Saleem T,Robu VG,Smith MR.Extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type:efficacy of pegaspargase.Repo

40、rt of two patients from the United Sates and review of literature.Leuk Res.2010 Jan;34(1):e50-4.,河南省淋巴瘤诊疗中心泽菲治疗NK/T细胞淋巴瘤资料,河南省淋巴瘤诊疗中心会诊病例-病例1,男，28岁，鼻腔NK/T患者，B期，CHOP方案化疗1周期，疗效评价PR，继之再次CHOP方案化疗1周期后出现多发肝肺侵犯，脾大，腹膜后淋巴结肿大，胸腹水。患者发热，呼吸困难，腹胀。给予DDGP（顺铂、地塞米松、吉西他滨、培门冬酶）方案化疗2周期后达到完全缓解，2次PET-CT检查全身无肿瘤病变，后进行了干细胞移植

41、，现患者完全缓解已2年。,男，37岁，外周T细胞淋巴瘤患者，B期（颈部、腋窝、腹股沟、腹膜后淋巴结肿大，肝脾大），CHOP方案化疗1周期，疗效评价SD。继之换用顺铂、VP16、Ara-C、甲羟龙方案化疗1周期疗效评价仍为SD。换用DDG（顺铂、地塞米松、吉西他滨）方案化疗后肿块逐步缩小，后进行了干细胞移植。1年又复发。,河南省淋巴瘤诊疗中心会诊病例-病例2,盐酸吉西他滨为核苷同系物，属细胞周期特异性抗肿瘤药。主要杀伤处于S期（DNA合成）的细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程。,吉西他滨作用机制,中山大学肿瘤医院SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER

42、,Gemcitabine treatment in cutaneous T-cell lymphoma:a multicentre study of 23 cases.Author:Jidar K,Ingen-Housz-Oro S,Beylot-Barry M,Paul C,Chaoui D,Sigal-Grinberg M,Morel P,Dubertret L,Bachelez H.Service de Dermatologie,Centre Hospitalier Victor Dupuy,Argenteuil,France Regime:Gemcitabine weekly with

43、in 21or 28 days schedule.,71,Br J Dermatol.2009 Sep;161(3):660-3.Epub 2009 May 12.,中山大学肿瘤医院SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER,Gemcitabine as single agent pretreated T-cell NHLs:long-term outcome.Zinzani PL,Venturini F,Stefoni V,Fina M,Pellegrini C,Derenzini E,GanInstitute of Hematology and Medical

44、 OncologyCONCLUSION:In our experience,among the CR patients,7 of 9 are in continuous complete response with a variable disease-free interval(15-120 months).Gemcitabine proved to be effective in pretreated MF and PTCLU patients,even in the long term.,72,Biol Blood Marrow Transplant.2010 Aug;16(8):114

45、5-1154.Epub 2010 Mar 1.,吉西他滨用于复发或难治性NHL化疗临床试验结果,泽菲的用法与用量,成人推荐联合化疗中泽菲剂量为800mg/m2，溶入100ml生理盐水中静脉滴注30分钟。,NK/T细胞淋巴瘤自设DDGP方案,DDP 20mg/m2 ivgtt d1-4DEX 12mg/m2 ivgtt d1-5 GEM 800mg/m2 ivgtt d1、8 培门冬酶 2500 IU/m2 im d1 21天一周期,河南省淋巴瘤诊疗中心资料-预试验,吉西他滨联合方案治疗12例初治NK/T细胞淋巴瘤有效率 CR：66%(8/12)PR：34%(4/12)ORR(CR+PR)：10

46、0%(10/10)-度骨髓造血不良反应 31.8%,吉西他滨联合方案随机、对照治疗NK/T淋巴瘤临床试验,鼻腔NK/T细胞淋巴瘤-期：试验1组：DDGP方案化疗序贯放疗试验2组：VIPD方案化疗序贯放疗试验3组：放疗序贯DDGP方案化疗试验4组：放疗序贯VIPD方案化疗试验5组：放疗鼻腔-期或鼻型-期NK/T细胞淋巴瘤：试验6组：DDGP方案化疗；试验7组：改良SMILE方案化疗,河南省淋巴瘤诊疗中心,河南省淋巴瘤诊疗中心临床试验（2011-6-20）,河南省淋巴瘤诊疗中心临床试验,初步结果：DDGP方案化疗疗效评价（共12人）：CR+CRu:60%（6/10）PR：40%（4/10）RR：1

47、00%（10/10），另两人尚未评价,组别 人数（共24人）疗效评价,第一组 3人 均为CR 第二组 3人 1人PR 1 人PD换为DDGP治疗中 1人第一周期治疗中 第三组 2人 2人均为评价，其中1人放弃治疗 第四组 2人 治疗中未评价 第五组 1人 治疗中 第六组 7人(DDGP)4人PR;3人CR 第七组 6人（smile）2人PR，1人死亡，3人治疗中 2人PD换为DDGP后未评,N K/T淋巴瘤多中心临床试验参加单位,郑州大学第一附属医院淋巴瘤科天津肿瘤医院淋巴瘤科山西医科大学第二医院血液科 山西省肿瘤医院血液科 山西省肿瘤医院放疗科 山西省肿瘤医院中西医肿瘤科 徐州医学院附属医院

48、 肿瘤科 徐州医学院附属医院 血液科 武汉大学中南医院血液科 武汉同济医院血液科 武汉协和医院肿瘤中心 河北医科大学四院淋巴瘤中心 青岛医学院附属医院淋巴瘤病房 江苏省人民医院血液科 贵州肿瘤医院淋巴瘤科,小结,结外N K/T 细胞淋巴瘤,侵袭性强,预后差。早期鼻腔 NK/T 淋巴瘤化疗放疗联合模式尚未确定。对晚期鼻腔 NK/T 淋巴瘤的化疗方案尚待研究探索。吉西他滨联合化疗方案治疗NK细胞淋巴瘤值得进一步研究。,问题和思考：,目前所有治疗NK/T细胞淋巴瘤的文献报道均为回顾性，且为小样本认为放疗对早期NK/T细胞淋巴瘤绝对优势在于参照了传统的CHOP方案，没有考虑新一代的化疗方案迫切需要前瞻性、随机对照、大样本的循证医学证据！,欢迎到郑州大学第一附属医院参观指导！,谢谢！,