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1、2、家族聚集癌家族家系中肿瘤的发病高于群体，且发病年龄早，部分肿瘤表现孟德尔式遗传。家族性癌家族内多个成员患同一种肿瘤。如结肠癌病人有12%-25%有家族史，因此结肠癌可认为是家族性癌。家族性大多不表现孟德尔式遗传，但患者的一级亲属的发病风险高于人群3-5倍。双生子调查中发现，同卵双生发病的一致率非常高。,3、遗传性肿瘤 少数肿瘤表现孟德尔式遗传，如视网膜母细胞瘤(AD)，神经母细胞瘤(AD)，神经纤维瘤(AD)，Wilms瘤(AD)等。,4、遗传缺陷、染色体畸变与肿瘤 研究发现，具有某些遗传缺陷的病人，其肿瘤的发病率比群体发病高。如克氏征者易患男性乳腺癌，21三体者白血病的发病率高于群体20

2、倍，共济失调性毛细血管扩张症者易患各种肿瘤。肿瘤组织染色体检查发现了大量染色体异常，包括断裂、重排、双着丝粒、环形等。,（肿瘤染色体）,二、染色体异常与肿瘤,1941年，Boveri提出了肿瘤的染色体理论，证明肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变是引起细胞恶性转化的主要原因。,肿瘤组织既可以单克隆起源，也可以多克隆起源。单克隆起源的肿瘤可以演变为多克隆性。占主要细胞系的克隆成为肿瘤干系，其他细胞系称为旁系。干系的染色体数目成为众数。,大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时，还有结构异常。异常类型表现出“无规律性”。,标记染色体肿瘤细胞中形成的特殊结构染色体。如能稳定遗传，则形成了特异性标记染色体。,

3、Ph染色体,95%慢性粒细胞性白血病(CML)细胞中存在Ph染色体(费城染色体)。为9号染色体与22号染色体易位后重组的22号染色体。,Ph染色体,t(9;22)(9pter9q34:22q1122qter)(22pter22q11:9q349qter),Ph,Ph染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系。Ph染色体是慢性粒细胞性白血病典型的特异性标记染色体。,易位形式：,9号染色体上有一个c-abl基因（原癌基因），产生一145kD的多肽，22号染色体上有一个bcr基因，易位后在22号染色体上形成一融合基因，产生一210kD的融合多肽。,Ph染色体致病的分子机制：,9q,22

4、q,C-bcr基因(130kb),C-abl基因(280kb)(145kD蛋白）,其他标记染色体:,Burkett淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32)脑膜瘤22q-;-22视网膜母细胞瘤13q14-Wilms瘤del(11p1314)甲状腺瘤inv(10)(q11q21),大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。某种染色体异常可出现在不同肿瘤中。大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体。,染色体异常将导致不同分子事件的发生，包括基因激活、失活、转录异常、扩增等，继而导致细胞代谢、生长、分化、增殖等功能的失常而引发肿瘤。,三、癌基因,能够使细胞癌变的基因统称为癌基因。癌基因是正常细胞中的基因，是细

5、胞的必须基因。,1、病毒癌基因与原癌基因 逆转录病毒中，能够引发肿瘤的基因片段。这个片段来源于宿主基因组而非原病毒基因组，宿主RNA逆转录后插入病毒中，作为病毒的一部分。此插入片段的编码蛋白是肿瘤的强诱导剂。对应宿主细胞的基因片段称为原癌基因。,目前已发现的癌基因有100多种，大多已定位在染色体上。这些癌基因参与了细胞分裂、分化、凋亡、信号转导等多项生命活动。,3、癌基因激活,1）点突变,2）病毒诱导与启动子插入,3）基因扩增,4）染色体断裂与重排,可形成染色体均质区(HSR)或双微体(DMs)。,融合基因,四、肿瘤抑制基因,肿瘤抑制基因概念的提出：正常细胞与肿瘤细胞融合后的杂种细胞失去了肿瘤

6、细胞表型。正常染色体可以逆转肿瘤细胞表型。能够抑制肿瘤发生的基因称为肿瘤抑制基因。癌基因和肿瘤抑制基因的突变都有可能导致肿瘤发生。但癌基因为激活；肿瘤抑制基因为失活。肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的导入将抑制肿瘤，但癌基因导入无此作用。第1个发现的肿瘤抑制基因是Rb基因，位于13q14，通过视网膜母细胞瘤的研究发现。最有名气的肿瘤抑制基因是P53基因，与许多肿瘤的发生相关。,1、P53基因 P53基因定位于17p13.1，含11个外显子，编码53kD蛋白，393个氨基酸。P53基因的变异与50%的肿瘤发生相关。P53基因的4个功能区：1）N-端调控活性区行使功能的区域，既介导蛋白质相互作用的区域，由7

7、3个氨基酸构成。2）序列特异性结合区核心区，具有特异性DNA结合功能，此区域含有大量的突变热点。3）寡聚区介导P53蛋白自身形成4聚体。4）C-端DNA非特异性结合区,P53为核内磷酸化蛋白，作为转录因子调控其他蛋白的活性，达到细胞周期和细胞凋亡的控制。P53蛋白的失活导致细胞保护功能的丧失而导致细胞周期的紊乱。,2、Rb基因 Rb基因名称来自Retinoblastoma,视网膜母细胞瘤.Rb基因位于13q14.1，27个外显子，编码928个氨基酸的110kD蛋白质。30%的视网膜母细胞瘤中可见包括Rb基因在内的DNA缺失，甚至染色体片段的缺失。Rb蛋白是核蛋白，其功能是通过与转录因子E2F结

8、合而抑制细胞周期。多种病毒的产物能够与Rb蛋白结合而释放E2F因子。E2F也是转录因子，它具有促进其他细胞分裂相关基因表达的作用。,五、肿瘤发生的遗传学说,1、单克隆起源学说：肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆。,最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最后形成肿瘤。,学说的证实：1、女性G6PD基因在肿瘤中表现出均失活或均不失活。2、同一肿瘤所有细胞具有相同的标记染色体。,2、二次突变论学说：细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。,学说的证实：,遗传性视网膜母细胞瘤,散发性视网膜母细胞瘤,双侧早发家族性,单侧晚发散发性,二次突变论在其他肿瘤的研究中也得到证实。,3、多步骤遗传损伤学说：细胞癌变需要多个肿瘤相关基因的协同作用，须经过多阶段的演变，这些基因的激活/失活在时间上有先后顺序，在空间位置上有一定配合。肿瘤的起始阶段原癌基因激活（逆转录病毒的插入和原癌基因的点突变）。肿瘤的演进阶段染色体重排、基因重组、基因扩增。,