最新第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药PPT文档.ppt

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1、第 一 节,解热镇痛药,解热镇痛药的作用,解热：使发热的体温降至正常镇痛：对慢性钝痛有良好的作用 常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节 痛等大部分药物还兼有消炎、抗风湿作用凡消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体消炎药。,解热作用,对中枢的作用：作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响 可能通过抑制环氧酶而抑制prostaglandine在下丘脑的生物合成对外周的作用：可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原,花生四烯酸的代谢途径,镇痛作用 与中枢镇痛药的区别,作用部位主要是在外周，与吗啡类镇痛药不同，不能代替

2、吗啡类镇痛药使用。只对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用对创伤性剧痛和内脏痛无效不易产生耐受性及成瘾性,解热镇痛药的分类,毒副作用大部分品种已被淘汰,副作用低，应用较广,水杨酸类,苯胺类,吡唑酮类,阿司匹林,对乙酰氨基酚,安乃近,阿司匹林aspirin,2-(乙酰氧基)苯甲酸(2-(acetyloxy)benzoic acid)又名：乙酰水杨酸,发现 水杨酸,在公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛,发现水杨酸,1838年salicylic acid首次从植物中提取出来 1860年Kolbe首次合成salicylic acid，从此开辟了一

3、条大量、廉价生产salicylic acid的道路,发现阿司匹林,1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），钠盐对胃肠道的刺激仍比较大。水杨酸的结构改造：1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin）至今已有110多年的历史。,理化性质,水解及产物的变化氧化鉴别反应,水解及产物的变化,水解生成Salicylic Acid，Salicylic Acid较易氧化酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，

4、红棕甚至深棕色水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。,水杨酸的氧化,鉴别,Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色,合成,杂质 水杨酸,未反应的原料产品储存中水解产生Salicylic Acid检查法用铁盐产生紫堇色，检查游离Salicylic Acid的存在,过敏性杂质,合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成可引起过敏反应含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响,其它杂质,药典规定应检查碳酸钠中不溶物,代谢主产物,作为酰化剂,Aspirin的作用模式,临床应用,百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关

5、节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等,老药新用途,用于心血管系统疾病的预防和治疗抗血栓最近研究还表明：对结肠癌有预防作用其应用范围不断被拓展,作用靶点,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有强效的抗血小板凝聚作用,不良反应,阿司匹林呈弱酸性（pKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。另外由于抑制了前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，造成胃部血流减少，缺血而引起溃疡。原因游离羧基存在解决方案 将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）,贝诺酯,采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林

6、的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用副作用较小，适合老人和儿童使用,协同前药（Mutual Prodrug）,其它类似衍生物,在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（Salicylamide）,也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。,其它水杨酸衍生物 水杨酰胺,双水杨酸酯,将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到（Salsalate）口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸几乎无胃肠道的副作用。,对

7、乙酰氨基酚苯胺类,N-(4-羟基苯基)乙酰胺(N-(4-hydroxyphenyl)acetamide)商品名：扑热息痛,发现-乙酰苯胺,在1886年发现乙酰苯胺具很强的解热镇痛作用，称“退热冰”并在临床上使用。其毒性太大可导致出现高铁血红蛋白和黄疸在临床上已不用,发现-非那西汀,随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低在1887年合成非那西汀（Phenacetin），对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著曾广泛用于临床70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，被各国陆续废弃使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停

8、止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。,发现-Paracetamol,1893年上市的解热镇痛药良好的解热镇痛作用临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等毒性低于Phenacetin,在paracetamol上市50年后，才发现它是phenacetin和acetanilide的体内代谢产物,代谢,作用特点,解热镇痛作用与Aspirin相当无抗炎作用对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性。,合成,对乙酰氨基酚的化学稳定性,对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH 6时最为稳定，其半衰期

9、为21.8年（25）。,第 二 节,非甾体抗炎药,炎症,炎症 机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等,炎症的发展过程,（1）初期，释放炎症介质（2）扩张血管（3）增加血管通透性和渗出液（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5）结缔组织细胞增生,抗炎药物的作用,治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病,抗炎药物的分类及发展,始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展主要包括：1、甾体消炎药，如可的松、强的松 2、解热镇痛药，除苯胺类3、非甾体抗炎药,非甾体抗

10、炎药,化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药现在所用的大部分非甾体消炎药通过选择性抑制花生四烯酸环氧化酶，而显示消炎抗风湿作用。,非甾体抗炎药与前列腺素,前列腺素是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。另外，前列腺素也是一类炎症介质。非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶(COX)阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热镇痛作用。,非甾体抗炎药的分类,3,5-吡唑烷二酮类,芳基烷酸类,N-芳基邻氨基苯甲酸类,苯并噻唑类,选择性COX-2抑制剂,重点学习药物,吡唑酮类-羟布宗邻氨基

11、苯甲酸类-甲芬那酸吲哚乙酸类-吲哚美辛芳基烷酸类-布洛芬 1，2-苯并噻唑类-吡罗昔康 选择性COX-2抑制剂-塞来昔布,羟布宗吡唑酮类,4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮(4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione)羟基保泰松,发现-安替比林,1884年合成安替比林（Antipyrine）研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具 有解热镇痛作用的药物,发现-氨基比林,在安替比林分子中引入二甲氨基受吗啡结构中有甲氨基的启发解热镇痛作用比安替比林更好,但作用稍慢,发现-淘汰氨基比林,曾广泛用于临床 镇痛

12、、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 各国相继淘汰,发现-安乃近,在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近主要用于解热毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症水溶性大，可以制成注射剂,发现-保泰松,1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松作用类似氨基比林 解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良的影响,发现-羟布宗,1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone）具有消

13、炎抗风湿作用毒性低，副作用小,发现历程,羟布宗,都具有吡唑酮的结构,酸性,3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系二羰基增强4-位的氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,鉴别,酸水解后重排，呈芳伯胺反应与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐再与b-萘酚偶合生成橙色沉淀,体内代谢,临床应用,5-吡唑酮类药物具有较明显的解热，镇痛和一定的抗炎作用，曾是临床上用于高热、镇痛的较常用药物。由于该类药物有的可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等毒副作用，例如安替比林、氨基比林已被淘汰。临床上仍在使用的药物主要是安乃近 解热镇痛作用迅速而强大 易溶于水，可制成注射液，对顽固性发热有效 但仍可引起粒细

14、胞缺乏症,需慎用。,构效关系,重点学习药物,吡唑酮类-羟布宗邻氨基苯甲酸类-甲芬那酸吲哚乙酸类-吲哚美辛芳基烷酸类-布洛芬 1，2-苯并噻唑类-吡罗昔康 选择性COX-2抑制剂-塞来昔布,甲芬那酸邻氨基苯甲酸类,N-(2,3-二甲基苯基)氨基-苯甲酸(2-(2,3-dimethylphenyl)amino benzoic acid),发现,采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物较Salicylic acid类药物并无明显的优点,结构特点,苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更适合于抗炎药物作用靶点的要求,此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物

15、都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等,构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N-芳核）上的2，3，6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2，3位取代的活性较高。由于邻位取代基R1的存在，使N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。,体内代谢,同类药物,N-芳基邻氨基苯甲酸类衍生物

16、，均具有较强的消炎镇痛作用，也称为灭酸类药物。副作用较多，主要是胃肠道障碍如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症临床上已渐少用。,构效关系,氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置换，活性降低,若将氨基移到羧基的对位或间位，与Salicylic Acid结构相似性降低，活性消失。,吲哚美辛 吲哚乙酸类,2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸(1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid),发现,5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质

17、5-羟色胺的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关风湿病患者体内色氨酸代谢水平较高,发现,对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin,作用机制,不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢与设计思想不符-偶然性而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成。,酸性,pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液,水解性,可被强酸或强碱水解水溶液在pH 28时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感,吸收与代谢,口服吸收迅速23小时血药浓度达峰值与血浆蛋白高度结合（97%）酸性物质（pKa=4.5）代谢失活，大约50%为去甲基衍生物10%与

18、葡萄糖醛酸结合,对indomethacin的构效关系研究发现，3位侧链的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基位引入甲基，其活性无改变；但位引入羟基则活性下降。5位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或5-氯化合物活性强。2位甲基取代比2位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥作用，可使N-芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，加强了和受体的作用。N-上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用芳酰基取代。N-苯甲酰基对位取代基的活性取代

19、顺序为Cl，F，CH3SCH3SO，SHCF3。,1.吲哚乙酸衍生物,舒林酸 齐多美辛Sulindac zidometacin,体内代谢,作用特点,强力的镇痛消炎药约为保泰松的25倍 解热作用强于Aspirin和Paracetamol 镇痛作用为Aspirin的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大 对肝功能和造血系统也有影响。毒副作用较大,同类药物,齐多美辛为indomethacin中氯原子以叠氮基取代的化合物，比indomethacin的抗炎作用强，且毒性较低。舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好,合成,布洛芬芳基烷酸类,a-甲基-4-(2-

20、甲基丙基)苯乙酸(a-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetic acid)别名：异丁苯丙酸,发现,研究某些植物生长刺激素时，发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用。,布洛芬消炎作用增强毒性降低,首先应用于临床大剂量服用时使谷草转氨酶增高,致溃疡作用较轻,代谢,主要代谢产物为S（）-构型R（）异构体在体内可以转化为S（）-异构体在体内这两种异构体生物活性为等价的,Darzen缩合,布洛芬的合成,芳基丙酸类药物,Ar为一平面结构芳香环或芳杂环。羧基与芳香环Ar之间相距一个或一个以上碳原子；在羧基的位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或

21、酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。在芳环（通常是苯环）上可以引入一个疏水基团，其在羧基的对位或间位活性均有所加强。这是因为间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与受体或酶的结合。在芳环的对位引入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F,Cl等，可以加强抗炎活性。,芳基丙酸类药物的构效关系,芳基丙酸类药物的构效关系,芳丙酸类药物的羧基-位碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常（S）异构体的活性高于（R）异构体，如萘普生（S）异构体的活性是（R）异构体的35倍，而布洛芬

22、（S）异构体的活性比（R）异构体强28倍。但目前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床。,萘普生 萘丁美酮,萘丁美酮：非酸性非甾体抗炎药胃肠道刺激作用最小,萘普生,体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而起效生物前体药物成功设计的范例,萘普生的代谢,双氯芬酸钠芳基乙酸 类,2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠(sodium 2-(2,6-dichlorophenyl)aminobenzeneacetic acid),与芳基烷酸类的区别？,空间结构,两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非共平面有利于非甾体抗炎药与环氧酶的活性部分结合,作用机制,它具有

23、抗炎、镇痛和解热功能，活性高 作用机制：抑制花生四烯酸环氧酶系统，导致prostaglandins和血小板生成的减少。抑制脂氧酶，该酶能导致白三烯的生成，特别对白三烯B4的抑制作用更强。抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄入，结果导致花生四烯酸数量的减少,三重作用活性高,双氯灭痛的合成,吡罗昔康 昔康类,2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物(4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide)别名炎痛昔康,发现,为了得到不含羧

24、酸的抗炎药20世纪70年代，Pfizer公司，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药,酸性,酸性烯醇羟基,昔康类药物（oxicams），其结构与活性关系研究表明，R1为甲基时，活性最强，而R则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其pKa值在4 6之间。芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定,R,R1,作用机制,抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放抑制诱导血小板的聚集抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制prostaglandins的生物合成。,代谢,吡罗昔康的合成,构效关系,R1为甲基时，活性最强而R则可以是芳核或芳杂环

25、,同类药物,环系电子等排体的应用,代表药物有吡罗昔康(Piroxicam)、舒多昔康(Sudoxicam)、美洛昔康（Meloxicam）、噻吩昔康（Tenoxicam）和伊索昔康（Isoxicam），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔康对环氧合酶-2（COX-2）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h。,选择性COX-2抑制剂,吡唑酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类1，2-苯并噻嗪类选择性COX-2抑制剂,共同的副作用：

26、胃肠道反应,选择性COX-2抑制剂,前列腺素是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可释放prostaglandins。体内的花生四烯酸（AA）经环氧化酶（COX）的作用转化为prostaglandins。非甾体抗炎药的作用机制主要是抑制COX，减少了prostaglandins的合成，从而起到了抗炎的作用。近年来发现，COX至少有两种异构体存在，即COX-1和COX-2经典的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了COX-2，不良反应则是抑制了COX-1,花生四烯酸的代谢途径,COX-1和COX-2,COX-1和COX-2是一种结合在细胞膜上的血红糖蛋白，分子量在71ku左右。都能将花生四烯酸氧化成P

27、GG2，并转化为PGH2，COX-1和COX-2属于不同的基因表达。COX-1：基础性 COX-2：诱导性的COX-1在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏和血栓烷A2合成的促进，有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用。COX-2在正常组织细胞内的活性极低，只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量产生。COX-2通过对PG合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应,环氧化酶-1（COX-1）组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶-2（COX-2）诱导酶

28、，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。,环氧化酶,选择性COX-2抑制剂,非甾体抗炎药物作用的靶点为COX抑制剂，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠道和肾脏等部位的COX异构酶减少生理上的前列腺素的形成来产生其生物活性。不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性。根据COX酶的特征运用现代药物设计的方法设计出 选择性COX-2抑制剂。,PGG2和PGH2合成部位,侧袋,COX-2的通道开口要比COX-1稍宽一些，且有侧袋非特异性的COX抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1和COX-2的开口进入通道，竞争

29、性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1通道，但此类带有特性基团的侧链还能深入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此间里共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。COX-2特异性抑制剂的结构特点：大多带有一个含苯环等的刚性结构，以磺酰胺或磺酰基为侧链的末端,侧袋,塞来昔布与COX-1和COX-2的作用,塞来昔布celecoxib,4-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-1-基苯磺酰胺(4-5-(4-5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylbenzenesulfonamide),代谢产物,临床及副作用,用于治疗急性或慢性期骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征近来发现昔布类药物会影响心血管功能，一些已经上市的药物被撤销或被要求修改说明书,合成,构效关系,两个苯核重要，特别是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最强 另一个苯核的对位应有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最强 五元环可以为噻吩、噻唑、吡咯、咪唑、噁唑酮、环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取代基时，活性较强，尤其是三氟甲基,思考题,在本章所介绍的各类非甾体抗炎药 在化学结构上有何区别与联系，它们分别是通过何种途径发现的？,