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1、1.1 研究内容与学科任务 药 物（drug）：阿斯匹林-解热 牛痘疫苗-预防天花 钡餐-造影 与毒物区别。,第 1 章 绪 论,改变和查明生理功能及病理状态。,治疗,预防,诊断,计划生育,机 体,相互作用的规律与原理,药物效应动力学 Pharmacodynamics,药代动力学 Pharmacokinetics,药 物,影响药效学、药动学的因素,药效学:,药物对机体的作用、作用原理及其规律。,药动学：,药物在机体作用下发生动态变化规律。药物在体内的ADME过程。,学科任务：,阐明药物与机体相互作用的基本规律和原理，作为药物治疗学基础，指导临床合理用药。为阐明生物机体生物化学与生物物理学现象提

2、供科学资料，推动生命科学的发展。为新药研究开发的重要组成部分。,1.2 药理学发展简史,在药物学（Materia medica）基础上，药理学得以发展。神农本草经：公元一世纪，365种 新修本草：唐朝，884种 本草纲目：公元1596年，1892种。现代药理学产生：19世纪初，有机化学与生理学。实验医学的发展为动物模型研究药物作用提供方法与技术。与生物化学、生物物理学及分子生物学密切结合。,1.3 药理学研究方法,多学科的实验性研究。群体、整体、系统、器官、组织、细胞、亚细胞、分子与电子水平。整体（in vivo）与离体（in vitro）功能检测：生物检定法（bioassay）：形态学方法：

3、电生理学方法：行为学方法：化学分析法：分子生物学方法：,1.4 新药研究与开发程序,新药：未曾在中国境内上市销售的药品。药品：指加工成为剂型，并规定有适应证、用法、用量的药物。新药研究内容：1、药学（工艺路线、质量标准与稳定性）、临床前药理（药效、药代与毒理）。2、临床研究：4期；随机、双盲、对照。3、上市后药物检测。新药研究目标：安全、有效、稳定可控,一、临床前药理研究,1、药效学:(药效学、一般药理学)目的：明确受试新药作用强度、特点及与老药相比有何优缺点。了解新药在治疗疾病时是否会对机体产生其它广泛药理与毒性作用。,2、药动学,目的：制定给药方案、制剂改进、提高疗效、降低毒性等。明确药物

4、的体内ADME过程。,3、安全性试验,目的：为临床用药推荐剂量，指出可能产生的潜在毒性。包括：（1）急性毒性试验；（2）长期毒性试验；（3）特殊毒性试验（三致试验）。,二、临床药理研究,期：健康成年志愿者（20 30例）。一般药理、药代、安全性试验。期：新药的适应证患者（100 300对）。有效安全的初步评价，推荐给药剂量。期：（300 数千例）。扩大的多中心临床试验，安全有效的社会 性评价。通过后可上市。期：批准上市后，大范围评价。,三、上市后药品监察,提供临床药理服务、指导临床合理用药。（1）治疗药物监测；（2）临床药理咨询；（3）临床药理会诊，协助医生解决问题；（4）药物相互作用；（5）

5、教学与培训。,第2章 药物的体内过程与 药物动力学,2.1 体内过程：机体对药物的处置.2.1.1 体内过程的分类:,吸收分布,代谢,排泄,药物动力学：血药浓度随时间变化规律。,转运,转化,消除,Excretion,血 浆,游离型 药物,结合型药物,代谢产物,储 存,作 用 部 位,分布,分布,肾,肝,吸 收,重吸收,胆,肠,排出,排出,转运,主被,血浆白蛋白,2.1.2 药物的转运,消化道皮肤肌肉皮下肺,血液,作用部位,膜,其它,顺浓度梯度的跨膜转运（下山转运）；浓度差-动力，膜两侧浓度平衡-转运停止。滤过、简单扩散。特点：1、不需要载体；2、不耗能；3、无饱和性；4、无竞争性抑制。,一、被

6、动转运(passive transport),影响被动转运的因素：,分子量脂溶性极性浓度梯度解离度，pKa值。非解离型、极性小、脂溶性高。,非解离型,分子型,脂溶性大,易跨膜转运。,解离型,离子障（ion trapping）,不易跨膜转运。,Handerson-Hasselbalch公式 弱酸性药：,HA,H+A,Ka,Ka=,H+,A,HA,logKa=log,H+,+log,A,HA,-logKa=-log,H+,-log,A,HA,pKa=-logKapH=-logH+,pKa=pH-log,A,HA,pH-pKa=log,HA,A,pH-pKa,10,=,A,HA,解离型未解离型,即,

7、弱碱性药：,BH+,H+B,Ka,Ka=,H+,B,BH+,logKa=log,H+,+log,B,BH+,-logKa=-log,H+,-log,B,BH+,pKa=pH-log,B,BH+,pKa-pH=log,B,BH+,pKa-pH,10,=,BH+,B,解离型未解离型,NH4+,H+NH3,即,pKa=弱酸（碱）药物在50%解离时溶液的pH。,10=,pH-pKa,A,HA,pKa-pH,BH+,B,弱酸性药在酸性环境中，解离型少非解离型多，易跨膜转运。,弱碱性药在碱性环境中，解离型少非解离型多，易跨膜转运。,10=,弱 酸 性 药 物(）,pKa=3.4,A,HA,pH-pKa,1

8、0,平衡时,总量,0.01(10-2),10,000(104),100,000(105),胃 血浆 尿液 pH 1.4 7.4 8.4,1HA A-0.01,1HA A-10,000,1 HA A-100.000,1.01 10,001 100,001,二、主动转运：(active transport),特 点:1、逆浓度梯度（上山转运）；2、耗能；3、需载体，有选择性；4、有竞争性抑制；5、有饱和性。肾小管分泌性排泄。,三、其他转运方式：膜孔滤过、易化扩散、内吞、离子对转运。,2.1.3 药物的体内过程（ADME）,一、吸收(absorption),药物从用药部位向血液循环转运的过程。,影响

9、因素：吸收速度与程度,1，药物的理化性质；2，药物剂型与剂量；3，给药途径：oral（po）、sublingual、rectal、inhalation、transdermal、IM、IV、SC。速度：inha、SL、R、IM、SC、PO、td 程度：inha、SL、R、IM、SC完全；PO次之；td特别。4，吸收部位表面积和血流量。,生物利用度(bioavailability，F)：,血管外给药后药物制剂能被吸收进入体循环药物的相对分量及速度。百分率或分数。绝对生物利用度：F=,AUC血管外给药,AUC血管内给药,100,相对生物利用度：F=,AUC供试药,AUC对照药,100,AUC：药时曲

10、线下面积,首关效应（first-pass effect）首关消除（first-pass elimination）：,口服给药后，经胃肠道吸收的药物，通过肠粘膜及肝脏时被灭活代谢，使进入体循环的药量减少。,衡量药物吸收快慢、多少的参数：达峰时间、达峰浓度、生物利用度。反映药效起效快慢、强弱。,二、与血浆蛋白结合：,结合型游离型,不能跨膜转运,无活性。,暂时,90%高 20%低结合白蛋白,结合程度：,（结合率）,注意:,1、结合率高药物饱和后,继续给药,游离型药量大大。2、高结合率的药物同服或先后服，产生竞争性排挤。华法林-99%保泰松-98%作用、毒性 3、慢性肝、肾病人，老年人，尿毒症病人。,

11、三、分布(distribution)：,组织,组织间液,细胞内液,血 液,转运,药物,被动,药物吸收后随血循环到各组织器官中的过程。,影响因素：,血浆蛋白结合药物理化性质体液 pH 值生物膜屏障组织器官血流,*pH：,解离度；巴比妥 弱酸性，碱化血、尿液。,*生物膜屏障：,血脑屏障(blood-brain-barrier,BBB),血液,脑组织（细胞）,脑脊液,规律：1、与蛋白结合 2、新生儿 3、脑炎,胎盘屏障(placental barrier)：胎盘绒毛与子宫血窦血眼屏障（blood-eye-barrier）：视网膜、房水、玻璃体。,四、药物的转化或代谢(transformation o

12、r metabolism),药物在机体作用下发生化学结构改变。（一）类型：1、相（功能基团化）反应：氧化、还原、水解（酶催化）。2、相反应：结合：与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等结合。合成：甲基化、乙酰化。,（二）意义：,1、药物消除的重要途径。2、多数活性降低、消失-失活、“解毒”；3、少数无活性有活性-活化；可的松-氢化可的松4、少数毒物。细胞坏死、致突变、致癌、致畸。,（三）转化酶,分类：1、专一性：胆碱酯酶。2、非专一性：微粒体混合功能氧化酶。,肝药酶,肝药酶特点：1、活性有限；2、个体差异大；3、可被诱导和抑制；4、专一性差。,细胞色素 P-450cytochrome P-450、CYP

13、,RH+2NADPH+O2 ROH+H2O+2NADP,（四）药酶诱导和抑制,1、酶诱导剂 苯巴比妥、苯妥英钠、利福平2、酶抑制剂 氯霉素、异烟肼、西米替丁,五、排泄(excretion),药物及代谢物排除体外的过程。,排泄代谢,消除,种类：肾胆汁肺腺体:乳腺、唾液腺、汗腺,（一）肾排泄,过程：1、肾小球滤过 肾小管重吸收后 排出2，近曲小管或远曲小管分泌,主动转运,竞争抑制,被动转运,（二）胆汁排泄,肝肠循环：(hepatoenteral circulation)经肝代谢成结合型药物，从胆汁排入小肠，然后在肠中水解后再吸收入血循环的过程。,（三）其它排泄,乳汁、汗腺、唾液腺。哺乳妇女。,血

14、浆,游离型 药物,结合型药物,代谢产物,储 存,作 用 部 位,分布,分布,肾,肝,吸 收,重吸收,胆,肠,排出,排出,转运,主被,2.3 药物动力学基本概念,一、时量曲线（time-concentration curve）,吸收分布过程,代谢排泄过程,血 药 浓 度,中毒浓度,有效浓度,时间,生效,峰浓度,失效,二、药物的转运速率及速率常数(一)被动转运(一级动力学),C l,外 侧,膜,内 侧,D,K,X,S,K-脂/水分布系数；D-扩散速率常数；S-与膜接触面积；X-膜厚度；Ch-高浓度，C l-低浓度,dC,dt,=KSD*,Ch,Ch-C l,X,k,=kC,dC,dt,Fick定律

15、：,(二)主动转运(零级动力学),dC,dt,Vmax*C,Km+C,1、Km C,dC,dt,Vmax,Km,*C,k,=kC,符合一级动力学 等比转运。,2、C Km,dC,dt,Vmax*C,C,Vmax,符合零级动力学 等量转运。,Michaelis-Menten方程,三、药物自血浆消除、消除动力学及 消除速率常数,（一）一级动力学消除（等比消除）消除速率常数：k，（ke，）,dC,dt,=-kC,Ct=C0*e kt,ln Ct=ln C0 kt,log Ct=-,k,2.303,t+log C0,药物的消除速率与血药浓度的一次方成正比。,一 级 动 力 学,0.1,0.08,0.0

16、6,0.04,0.02,20,40,60,0.1,0.08,0.06,0.04,0.02,0.01,20,40,60,斜率=-k/2.303,t,C,log C,t,血浆半衰期(half-life,t1/2):,定义：血浆药物浓度下降一半所需时间。,t,logCt=-,1：,2,k,2.303,t,+log C0,t 1/2时:,Ct=1/2 C0,log C0-log C0/2=,k,2.303,t 1/2,logC0/C0/2=,k,2.303,t 1/2,log 2=,k,2.303,t 1/2,t 1/2,=,k,2.303,log 2,=,k,0.693,(一室模型),二室模型时:,

17、t 1/2,=,0.693,归纳：,1、时量曲线：以对数浓度为纵坐标时为直线。2、被动转运药物一般属一级动力学过程。3、主动转运：当体内药量远低于体内转运能力时，也符合一级动力学。4、单位时间内消除的百分率不变(等比),消除的具体量不同。5、半衰期恒定，与剂量或药物浓度无关。,(二)零级消除动力学（等量消除）药物消除速率与血药浓度的零次方成正比。,dC,dt,=-k C0,=-k,C=C0-kt,零 级 动 力 学,0.1,0.08,0.06,0.04,0.02,0.1,0.08,0.06,0.04,0.02,0.01,10,20,30,40,50,10,20,30,40,50,C,t,t,l

18、ogC,t,1,2,C,0,2,C,0,2,1,2,2,1,C,0,2,2,C,0,2,1,k,C=C0-kt,t 1/2 时,C=,=C0-kt,kt,=C0-,t,0.5 C0,归纳：,1.时量曲线：对数浓度为纵坐标时为曲线。2.主动转运药物：当药物浓度超过机体消除能力时以零级动力学消除。3.按恒量消除，单位时间内消除的百分率不 同，消除的具体量相同(等量消除)。4.半衰期不恒定，与初始血药浓度成正比。,四、一级动力学药物消除规律：,以一级动力学消除的药物，一次给药后，经过4-6个半衰期后，体内药量基本消除。1.100%1/2=50%2.50%1/2=25%3.25%1/2=12.5%4.

19、12.5%1/2=6.25%5.6.25%1/2=3.125%消除 96%以上。6.3.125%1/2=1.56%7.1.56%1/2=0.75%,t 1/2,五、房室概念和房室模型：,抽象概念。反映药物在体内转运及转化速率。（一）一室模型（one compartment model）：消除速率比较均匀，时量曲线为一直线（对数）。,药物,吸收,消除,室,C=C0 e-Ket,（二）二室模型 消除速率不同，时量曲线为双相曲线，可分解为两条直线。分布相、消除相。,药物,中央室,外周室,消除,分布,吸收,K12,K21,A、B:纵轴的外推截矩;、：斜率。,A,B,logC,Time（h）,C=Ae

20、t+Be t,A：分布相,B：消除相,混合参数：,六、表观分布容积（Vd）：理论上药物均匀分布应占有的体液容积（L或L/kg）。,Vd=5 L(血浆容量)=10-20 L(细胞外液)=40 L(细胞内、外液)100 L(某器官),Vd=,A,C,（mg）,（mg/L）,体内药物总量,血药浓度,=,F D,C,70kg人：,血浆,体内分布：,全身体液,组织器官,集中某器官或大范围组织,七、多次给药的时量曲线和 稳态血浓度,稳态血药浓度（Css）、坪值（plateau）：,一级动力学时，恒量、恒速（间隔一个半衰期）给药，经 4-6个半衰期血浆药物浓度稳定在一定水平。,多次给药的时量曲线：,0 1 2 3 4 5 6,C,T 1/2,C（ss）max,C（ss）min,波动度,根据 Vd=,A,C,Ass=Vd*Css,设滴速为 R，达到Css 时,输入=消除 Ass=Vd*Css R=Css*Vd*k k=0.693/t 1/2,R=,D,D,=Css*Vd*k,=Css*Vd*0.693/t 1/2,一次给药量,给药间隔时间,Css=(1.44*D*t 1/2)/(Vd*),