最新：药理学之心力衰竭药物副本文档资料.ppt

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1、第五节 强心苷类（cardiac glycosides）,有强心作用的苷类化合物来源于植物如紫花洋地黄和毛花洋地黄，所以又称洋地黄类（digitalis）药物常用的有地高辛（digoxin）和洋地黄毒苷（digitoxin）,选择性地作用于心肌临床上用于治疗CHF及某些心律失常,夹竹桃,夹竹桃是最毒的植物之一，包含了多种毒素，有些甚至是致命的。它的毒性极高，曾有小量致命或差点致命的报告。当中最大量的毒素是强心甙类的欧夹竹桃甙及neriine。,强心苷的化学结构,体内过程,强心苷类结构相似,性质相同,但侧链不同,应而药代动力学有差异.洋地黄毒苷脂溶性高、吸收好，大多经肝代谢从肾排泄，具有肝肠循环

2、，t1/2较长达57天，作用持久属长效强心苷,中效类地高辛口服生物利用度个体差异大不同厂家、批号片剂产品的吸收率差异较大地高辛代谢转化较少，大部以原形经肾外排t1/2约33-36h，毛花苷丙及毒毛花苷K 极性高，口服吸收少，需静脉用药几无代谢，以原形经肾排泄显效快，维持时间短，属短效药,药理作用,一 对心脏作用,1正性肌力作用加强心肌收缩性对心肌细胞有高度选择性显著加强CHF患者心肌收缩力增加心输出量改善心衰症状,特点,加快心肌纤维缩短速度，心肌收缩敏捷，舒张期相对延长心肌氧耗量降低搏出量增加,强心苷受体NaKATP酶,The K+/Na+Pump,Na+-Ca2+双向交换机制,胞内Ca2+,

3、收缩,Na+外流 Ca2+内流,Na+内流 Ca2+外流,Na+-K+-ATP酶+强心苷,胞内Na+K+,构象变化,酶活性下降,正性肌力作用机制,强心苷与心肌细胞膜上强心苷受体Na+-K+-ATP酶结合并抑制之，使钠泵失灵，结果是细胞内Na+量增多，K+量减少胞内Na+量增多后，再通过Na+-Ca2+双向交换机制，或使Na+内流减少，Ca2+外流减少，或使Na+外流增加,Ca2+内流增加,对Ca2+而言，结果是细胞内Ca2+量增加，肌浆网摄取Ca2+也增加，储存增多细胞内Ca2+少量增加时，还能增强Ca2+离子流使每一动作电位2相内流的Ca2+增多此Ca2+又能促使肌浆网释放出Ca2+即“以钙

4、释钙”的过程这样，在强心苷作用下，心肌细胞内可利用的Ca2+量增加，使收缩加强,负性频率，negative chronotropic action对CHF而窦律较快者尤为明显,2减慢心率作用,机制:,增加心输出量反射性兴奋迷走神经而抑制窦房结引起心率减慢还可增加心肌对迷走神经的敏感性过量引起的心动过缓和传导阻滞可用阿托品对抗,3对传导组织和心肌电生理特性的影响,兴奋迷走神经促进K+外流，加大心房肌细胞静息电位,提高0相除极速率而加快心房传导速度缩短心房不应期是其治疗房扑时转为房颤原因增强迷走神经活性促进K+外流而降低窦房结自律性减少房室结钙内流而减慢房室传导,抑制Na+-K+-ATP酶,使细胞

5、失钾,最大舒张电位减小（负值减小）而接近阈电位，使自律性增高ERP缩短,故强心苷中毒时出现心动过速或室颤.,对心肌电生理特性的影响,较复杂，有强心苷的直接作用，也有通过迷走神经的间接作用，还随不同心肌组织、不同剂量而有所不同。治疗量（小剂量）：降低窦房结自律性（间接作用）通过增强迷走神经活性促进K+外流最大舒张电位（MDP）与阈电位间距自律性减慢房室传导（间接+直接作用）迷走神经抑制房室结 Ca2+内流传导速度 是治疗房颤时得以有效控制心室频率的主要依据。,缩短心房有效不应期（间接作用）迷走神经K外流缩短动作电位3相ERP是治疗房扑时将房扑先转为房颤的依据提高浦肯野纤维的自律性（直接作用）抑制

6、Na+-K+-ATP酶胞内KMDP与阈电位间距自律性是强心苷引起室性早搏的原因之一缩短浦肯野纤维有效不应期（直接作用）抑制Na+-K+-ATP酶胞内KMDP与阈电位间距APDERP,兴奋延髓极后区催吐化学感受区而引起呕吐严重中毒时还引起中枢神经兴奋症状明显兴奋交感神经中枢增加交感神经冲动发放引起快速性心律失常,二对神经和内分泌系统的作用,兴奋副交感神经中枢减慢心率和抑制房室传导降低CHF患者血浆肾素活性减少Ang及醛固酮含量抑制CHF时过度激活的RAS系统,三利尿作用,正性肌力作用使肾血流增加所继发的对正常人或非心性水肿患者也有轻度利尿作用是抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶减少肾小管对Na

7、+的再吸收的结果,四对血管的作用,能直接收缩血管平滑肌正常人用药后血管阻力升高约23%，局部组织血流减少CHF患者用药后，因交感神经活性降低，其影响超过直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降，心输出量及组织灌流增加，动脉压不变或略升,临床应用,1 CHF,对不同原因引起的CHF，在对症治疗的效果上有很大差别对伴有房颤或心室率快的CHF疗效最佳对瓣膜病、风湿性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病和高血压性心脏病等所引起者疗效较好对有机械性阻塞和有能量代谢障碍的CHF疗效差对肺原性心脏病、活动性心肌炎或有严重心肌损伤的CHF疗效也较差，且容易发生中毒,2 治疗某些心律失常,1）心房纤颤,兴奋迷走神经对房

8、室结的直接作用减慢房室传导，增加房室结中隐匿性传导，减少心室率、增加心排出量用药后多数患者的心房纤颤并未停止，而循环障碍得以纠正,心房发生350600次分快速，不规则的收缩,2）心房扑动,心房扑动的冲动与房颤时相比较少较强，易于传入心室，使室率过快而难以控制强心苷能不均一地缩短心房有效不应期，引起折返激动，使心房扑动转为心房纤颤，然后再发挥治疗心房纤颤的作用,心房内有一个异位起博点，规则，以每分250400次分的频律收缩,某些患者在转为房颤后，停用强心苷，有可能恢复窦性节律因为停用强心苷就是取消它的缩短心房不应期的作用，就相对地延长不应期，可使折返冲动落入较长的不应期而停止折返，于是窦性节律得

9、以恢复,3）阵发性室上性心动过速,心房或交界处连续发生3次以上快速，规则的异位心律，频律150250次分 通过兴奋迷走神经减慢房室传导降低心房兴奋性终止阵发性室上性心动过速的发作,不良反应及其防治,强心苷安全范围小一般治疗量已接近中毒量60且生物利用度个体差异大易发生各种毒性反应特别是各种诱发因素如低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧、酸碱平衡失调等存在时更易发生,1心脏毒性反应:,快速型心律失常多见早见的是室性早搏 房室传导阻滞兴奋迷走神经及抑制Na+-K+-ATP酶窦性心动过缓抑制窦房结降低其自律性,治疗：,钾盐是强心苷中毒有效治疗药物防止低血钾比治疗补钾更重要不能置换严重者应用苯妥英钠治疗利

10、多卡因可用于治疗强心苷中毒所致室性心动过速和室颤对中毒时的心动过缓或房室阻滞宜用阿托品解救地高辛抗体的Fab片断,2胃肠道反应,较常见的早期中毒症状表现为厌食、恶心、呕吐、腹泻，剧烈呕吐可导致失钾而加重强心苷中毒应注意与强心苷用量不足心衰未受控制所致的胃肠道症状相鉴别,3中枢神经系统反应,眩晕、头痛、疲倦、失眠、谵妄等视觉障碍如黄视症、绿视症、视力模糊等视觉障碍通常是中毒先兆，可作为停药指征,药物相互作用,奎尼丁能使地高辛血浓提高一倍，是奎尼丁自组织中置换出地高辛的结果，合并用药时宜酌减地高辛用量约30%50%胺碘酮、维拉帕米等能升高地高辛血药浓度地高辛与维拉帕米合用可致缓慢型心律失常，宜酌减

11、地高辛用量约50%,苯妥英钠能加速地高辛的清除拟肾上腺素药可提高心肌自律性，使心肌敏感性提高而导致强心苷中毒排钾利尿药可致低血钾加重强心苷毒性呋塞米能促进心肌细胞钾外流，应根据肾功能状况适量补钾,给药方法,全效量后再用维持量 每日维持量疗法,非苷类正性肌力药,儿茶酚胺类受体激动药主要用于强心苷反应不佳或禁忌者更适用于伴有心率减慢或传导阻滞病人.,多巴胺,小剂量激动D1和D2受体扩张肾,肠系膜及冠状血管增加肾血流量和肾小球滤过率,促进利尿稍大剂量激动受体，促进NA释放,增加心肌收缩性及心输出量大剂量激动受体致血管收缩,心脏后负荷增高多巴胺多适用于急性心力衰竭,磷酸二酯酶抑制药,抑制磷酸二酯酶PD

12、E-增加细胞内cAMP含量 cAMP通过激活PKA使钙通道磷酸化促进钙内流发挥正性肌力作用和血管舒张作用能增加心输出量，减轻心负荷，降低心肌氧耗量缓解CHF症状,属正性肌力扩管药主要用于心衰时作短时间支持疗法,尤其对强心苷,利尿药及血管扩张药反应不佳患者.,维司力农（Vesnarinone）,除抑制PDE-外也增加细胞内Na+量抑制K+外流;促进钙内流还可增加心肌收缩成分对钙的敏感性抑制TNF-和干扰素-等产生临床应用可缓解心衰症状,提高生活质量,匹莫苯（pimobendan）,除抑制PDE-外增加心肌收缩成分对钙的敏感性,使心肌收缩加强可在不提高钙量情况下提高心肌收缩性临床试验显示减轻心衰症

13、状,减少发作次数,对中重度病人有效,第六节 扩血管药,扩张静脉降低前负荷降低肺楔压、左室舒张末压，缓解肺淤血症状扩张小动脉降低外周阻力，降低后负荷，改善心功能增加心输出量增加动脉供血,硝酸酯类,主要作用于静脉，降低前负荷，减轻淤血.用药后明显减轻呼吸急促和呼吸困难还能选择性扩张心外膜冠状血管增加缺血性心肌病的冠脉血流而提高其心室的收缩和舒张功能,肼屈嗪主要舒张小动脉，降低后负荷硝普钠舒张小静脉和小动脉，前、后负荷下降哌唑嗪舒张静脉和动脉,钙增敏药,作用于收缩蛋白 增加肌钙蛋白C对Ca的亲和力 在不增加细胞内钙的情况下 增加肌肉的收缩力作用于肌钙蛋白水平改变钙结合信息传递机制作用于肌动蛋白肌球蛋白之间的机制激活ATP敏感的钾通道,钙通道阻滞药,不是常规用药最佳适应证是继发于冠心病,高血压病以及舒张障碍的心衰,人工心室,