最新：药理学β内酰类抗生素文档资料.ppt

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1、第三十九章,-内酰胺类抗生素,掌握:靑霉素、头孢菌素的作用,机制,应用不良反应及防治熟悉:耐药性;半合成靑霉素各类特点了解:非典型-内酰胺类抗生素,-内酰胺酶抑制剂药名,第一节,分类、抗菌作用机制和耐药机制,一、分类：1、青霉素类：天然青霉素 人工半合成青霉素 2、头孢菌素类：一、二、三、四代 3、其他-内酰胺类 4、-内酰胺酶抑制药,-内酰胺环,二、抗 菌 机 制,抑制细胞壁合成,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,D-丙,NACMur-NACGA,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,（甘）,5,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,（甘）,5,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,（甘）,5,-NACMur-

2、NACGA-,-NACMur-NACGA-,-NACMur-NACGA-,转肽酶,D-丙,（甘,金葡菌胞壁粘肽交叉联接示意图,青霉素,(-),:抑制细菌细胞壁的合成,粘肽交叉联结,粘肽(二糖十肽),细胞壁,转肽酶,-内酰胺环+PBPS,缺损,敏感菌体内渗透压,水分内渗,菌体膨胀、变形,自溶酶活化,细菌裂解、死亡,抗菌机制,抑制,杀菌作用特点：1.对人和动物毒性小2.对繁殖期细菌静止期细菌,三.耐药机制,1.产生水解酶-内酰胺酶,青霉素的基本结构,-内酰胺酶,6-APA,2.-内酰胺酶的“陷阱机制”或“牵制机制”,3.PBPs发生改变,细菌细胞壁或外膜通透性改变5.增强药物外排6.细菌自溶酶减少

3、,第二节 青霉素类,青霉素G,半合成青霉素,青霉素的基本结构,6-APA,苄基,酰胺酶作用位点,内酰胺酶作用位点,来源及化学,水溶液极不稳定,室温中24h大部分失效,且易致敏.注意:现用现配;剂量用国际单位”U”表示,青霉菌培养液提取(X,F,G,K,双H),青霉素发明者、英国科学家弗莱明,澳大利亚物理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖,1.吸收：不po,im吸收迅速而完全2.分布：C外液;房水、脑脊液浓低3.排泄:90%肾分泌;t1/2:0.51小时,临床上 im 2次/日，ivgtt 1次/日,因为有抗生素后效应(PAE),【体

4、内过程】,为什么？,延长青霉素的作用时间，可采用 难溶制剂 普鲁卡因青霉素 苄星青霉素（长效西林),与丙磺舒合用,【抗菌作用】对G+（球、杆菌）G球菌有强大杀菌对G杆菌作用弱。,1.对多数G+球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌、金葡菌、表葡菌 肺炎球菌,“两对半”,2.G+杆菌：白喉杆菌 炭疽杆菌 革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌 破伤风梭菌、难辨梭菌、真杆菌、乳酸杆菌等3.G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌,4.少数G-杆菌：如流感杆菌、百日咳杆菌5.螺旋体：如梅毒螺旋体、钩端螺旋体6.放线菌,无效:真菌,原虫,立克次体,病毒,【临床应用】,G+球菌感染：蜂窝织炎,丹毒,猩红热,咽炎 大叶

5、性肺炎,脓胸,支气管肺 心内膜炎(大量 ivgtt)G+杆菌感染：气性坏疽、破伤风、白喉病 须与抗毒血清合用。,G-球菌感染：流脑,淋病螺旋体感染：梅毒,【抗菌特点】（1）青霉素对G+菌作用强（2）对繁殖期细菌作用强（3）对敏感菌有杀灭作用，而对人和 动物细胞无损伤,【不良反应】1变态反应 最常见 皮肤过敏(荨麻疹、药疹等)和血清病样反应较多见 最严重：过敏性休克,症 状,What will happen?,喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症,血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常等症,中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症,返回,原 因,内含不稳定的-内酰胺环，水溶液不稳定,可发生：

6、降解反应：生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解产物;聚合反应：青霉素G或6-APA生成高分子聚合物；这些具有致敏性的反应产物（半抗原）与体内蛋白质结合形成抗原，引起变态反应。,什么原因呢,返回,致敏原(初次),机体,IgE（抗体）,+,肥大细胞、嗜硷性粒细胞,IgE-肥大细胞、IgE-嗜硷性粒细胞,致敏原（再次）,脱颗粒,释放生物活性介质（如组胺、缓激肽、SRS-A）,皮肤（寻麻疹）,呼吸道（哮喘、变应性鼻炎）,胃肠道（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）,全身性（过敏性休克）,返回,速发型超敏反应的发病机制,抢救,停药；皮下或肌内注射0.1%肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射

7、一次；建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。,一定要及时!,返回,肾上腺素受体激动剂,激动、-R,产生较强的型、型作用：兴奋心脏;舒张冠脉；收缩血管;升高血压；舒张支气管平滑肌;抑制肥大细胞释放过敏性介质。,肾上腺素（adrenaline),返回,首选,预防：重在预防,严格掌握适应症，避免局部用药；详细询问病史；用药前必须皮试；青霉素需现配现用；静脉给药时选用适宜溶媒；避免病人在饥饿状态时用药；注射青霉素后必须至少观察30分钟；必须备好急救药品和急救设备。,记住了吗？,初次用、停药72小时以上或换批号者必须做方法：i

8、d 1000u/ml的青霉素 0.050.1ml，15min后观察:局部红肿、肿块1cm，痒-阳性,2赫氏反应 治疗梅毒、钩端螺旋体感染时，可出现症状加剧现象，68h出现，1224h消失。表现：全身不适、寒战、咽痛、胁痛、心跳加快机理：螺旋体释放内毒素,3其他不良反应 1)局部痛，红肿或硬结 2)量过大或 iv快-大脑皮层刺激症 鞘内注射-脑膜或神经刺激症 3)大量滴注-高钾或高钠血症，甚 心功抑制,【药物相互作用】(1)与丙磺舒合用效能(2)与氨基苷类合用协同，但不能混 合静注。(3)与抑菌药合用效能。(4)不能与重金属，铜、锌、汞配伍不能与氨基酸营养液合用,半合成青霉素,在青霉素G的主核6

9、-APA上，用化学方法接上不同基团，可获许多人工半合成青霉素。,酰胺酶,二、耐酶青霉素 苯唑西林（oxacillin)、双氯西林等，通过其酰基（R1）的空间位障作用，保护-内酰胺环，可口服。临床应用：耐青霉素的金葡菌感染作用特点:（1）耐酸、耐酶，可口服。（2）对G+作用不如青霉素G，对 G菌 作用较弱,三、广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林作用特点:（1）对G+作用弱于青霉素G（2）对 G菌 作用较强（伤、副伤、败）（3）耐酸，不耐酶，可口服，抗菌谱广（4）临床应用广,四、抗铜绿假单胞菌青霉素 羧苄西林、替卡西林和呋苄西林等。作用特点:（1）抗菌谱广（2）对G+作用类似青霉素G（3）对 G菌作用

10、强(4)不耐酸、不耐酶、不能口服，静 脉给药（5)主要用于绿脓杆菌的感染,五、抗G-菌的青霉素类,美西林、匹美西林作用特点:1、G-杆菌强，对G+弱,但对绿脓无效 2、耐酶不耐酸 3、是抑菌药，与作用于PBPS的抗菌 药合用可提高疗效,抗菌作用靶位是PBP2，被药物结合后细菌变为圆形，代谢受抑制，但细菌并不死亡。为抑菌药，若与作用于其他PBPS的抗菌药合用可提高疗效。,思考题,1.青霉素对身体几乎无毒性，原因是（）A、人细胞不含固醇 B、人细胞可直接利用叶酸 C、人细胞浆渗透压低 D、人细胞没有细胞壁 E、青霉素为不稳定的有机酸2.青霉素最严重的 不良反应为（）A、二重感染 B、过敏性休克 C

11、、胃肠反应D、肝肾损害 E、耳毒性,E、,第三节 头孢菌素类抗生素,母核 7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,与青霉素类相比1.理化性质,作用机制相同2.对-内酰胺酶稳定性高，少耐药3.抗菌谱广，抗菌作用强4.过敏少，与青霉素类部分交叉过敏,药理作用及机制,一代 头孢噻吩(cefalothin,先锋霉素I)头孢唑啉(cefazolin,先锋霉素V)头孢氨苄(cefalexin,先锋霉素IV),二代 头孢呋辛(cefuroxime)头孢孟多(cefamandole)头孢克洛(cefaclor),三代 头孢噻肟(cefotaxime)头孢曲松(ceftriaxone,菌必治)头孢他定(ceftazid

12、ime)头孢哌酮(cefoperazone,先锋必),四代 头孢匹罗(cefpirome)头孢吡肟(cefepime)头孢利定(cefelidin),【临床分类及应用】,第一代 主要用于耐青金葡菌感染及一些敏感菌感染，常用头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻啶(cephaloridin)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢唑啉(cephazolin)应用：用于敏感菌所致呼吸道和尿路、皮肤及软组织感染。,第二代 治疗大肠杆菌、克雷伯菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、盆腔感染等。常用头孢呋辛、头孢孟多头孢克洛（口服）等。特点：用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路

13、和其他组织器官感染等。,第三代 主要治疗尿路感染，以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等。对厌氧菌也有效。头孢他定抗铜绿假单胞菌最强。常用头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松等特点：用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。,第四代 与第三代比,抗菌谱更广,对G+球菌作用增强。酶稳定性更强。主要用于第三代头胞菌素耐药的G 感染。穿透力强。如头孢匹罗(cefpirome)和头孢吡肟(cefepime),分类,一代,对G+,对G-,耐酶,肾毒性,分布,二代,三代,四代,+,+,+,+,+,+厌氧+,+铜绿+,+,+,+,+,+,+,+,+,各种组织及胎盘,上述

14、+前列腺、脑脊液房水,胆汁,【不良反应】,1、过敏反应：与青霉素交叉过敏 2、胃肠反应 3、肾毒性（近曲小管细胞损害）4、其它:三代偶见二重感染、低凝血酶原症，血小板 减少，中枢神经系统反应等。避免 饮酒（双硫仑样反应 醉酒样反应）,第四节 其他-内酰胺类抗生素,一.碳青霉烯类亚胺培南(imipenem)广谱,作用强,耐酶.易被脱氢肽酶水解用于:G+、G-各种严重感染,+西司他丁=泰能,二.头霉素类（cephamycin）头孢西丁(cefoxitin)广谱，酶稳定，对G-作用强，对厌氧菌高效 抗菌谱与抗菌活性与二代头孢相似用于:盆腔、腹腔及妇科 皮疹.V炎.,三.氧头孢烯类,拉氧头孢（lata

15、moxef）广谱，G-杆菌、G球菌、厌氧菌作用强 临床应用呼吸、泌尿道感染、胸膜炎、腹膜炎、胆道感染,四.单环-内酰胺类,氨曲南(aztreonam),对G-需氧菌强大，对绿脓杆菌活性强于三代头孢。对G+需氧菌无作用抗厌氧菌活性弱耐酶,1.克拉维酸（clavulanic acid，棒酸）广谱抑酶，复方制剂：奥格门汀（augmentin，氨菌灵）：克拉维酸+阿莫西林替门汀（timentin）：克拉维酸+替卡西林,第五节-内酰胺酶抑制剂及复方制剂,2.舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）为半合成-内酰胺酶抑制剂优立新（unasyn）：舒巴坦+氨苄西林，可供im/ivgtt。舒巴哌酮（sulperazone）：舒巴坦+头孢哌酮，可供ivgtt,3.他唑巴坦(tazobactam,三唑巴坦)抑酶强于1,2他巴星(tazocin):他唑巴坦+哌拉西林,小 结,思 考 题,青霉素的主要不良反应及防治？四代头孢菌素的特点？,