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1、一片思诺斯导致ALT升高超过1000U干扰素诱发重度慢性肝炎一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷“龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考,因涉嫌违法宣传 河南叫停神方乌发丸等10种药品2007-12-17新华网 河南省政府日前召开全省产品质量和食品安全专项整治工作会议，省食品药品监督管理局局长李松武透露，10种药品在媒体上违法宣传，且擅自修改审批内容，肆意夸大药品疗效，利用专家、医疗机构、患者的名义对疗效做虚假证明，欺骗误导消费者，因此被叫停在河南的销售。被停售的10种药品是贵州百花医药股份有限公司生产的百花牌杜仲降压片（国药准字Z52020258）、山西威奇达药业有限责任公司生产的磷霉素氨丁三醇散（国药准

2、字h19994124）、云南克雷斯天然药物制药厂生产的恒古骨伤愈合剂（国药准字Z20025103）、吉林永利药业股份有限公司生产的精致冠心软胶囊（国药准字Z20053751）、贵州百花医药集团有限公司生产的六味防脱生发酊（国药准字B20020156）、北京协和康友制药有限公司生产的罗布麻茶（瑞草）（国药准字Z10900006）、山西东源药业有限公司生产的蚁参护肝口服液（国药准字Z20000006）、济南宏济堂制药有限责任公司生产的神方乌发丸（国药准字Z37021434）、昆明制药集团股份有限公司生产的刚好牌复方青蒿喷雾剂（国药准字Z20025887）、楚雄老拨云堂药业有限公司生产的紫灯胶囊（国

3、药准字Z20025593）。,定义：药物性肝病损害（drug inuced liver injury,DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。目前引起损的药物余千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2，占暴发性肝功能衰竭中的1020。,1.中草药没有毒性作用；2.有毒的药物才会损害肝脏；3.药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比；4.药物都是在肝脏里代谢解

4、毒的；5.药物可以损害肝脏，但并不严重；6.药物的毒性作用是可以预测的；7.药物性肝损害一定出现在用药后不久；8.药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。,对药物性肝损害认识上存在的误区,内 容一、药物性肝损害的流行病学二、肝脏损害的生理学与形态学基础三、肝损害的类型及其机制四、药物性肝损害的诊断五、药物性肝损害程度的评价六、药物性肝损害的处理,一、药物性肝损害的流行病学,据报道900多种药物和化学毒素以及越来越 多的中草药可引起药物性肝病药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9%,药物性肝病的发生率,每年14/100,000位居民发生D

5、ILI其中12%需要住院，6%死亡发病率是每年上报DILI的16倍但仍然可能低于实际数量,法国Sgro等19972000调查81301例居民,几种药物引起肝病的发生率,药 物,国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热,其它肝炎90,其它肝炎60,一般人群中10的肝炎为药物性肝损害老年人群中40的肝炎为药物性肝损害,50%死亡,药物性25,美国1525的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50,药物性肝病的易患因素(1),药物性肝病的易患因素(2),二、肝脏损伤的生理学与形态学基础,生理和生化学基础,1、内源性、外源性物质如药 物等代谢2

6、、糖的储存和代谢3、蛋白质合成4、尿素合成5、脂肪代谢6、胆汁形成,形态学基础,正常肝小叶,肝脏是人体的最大器官，它的功能单位主要由肝小叶、肝门管区、肝内血液循环、肝内胆汁排出途径组成,肝脏容易受到药物损伤的主要原因,（1）肝脏具有巨大的和多种代谢能力（2）肝脏接受门静脉和肝动脉的双重供血肝脏的胆汁分泌也是药物致肝脏损害的易感因素,三、肝脏损伤的类型,肝损伤类型,肝细胞蜕变或死亡脂肪肝胆汁淤积血管损伤肝硬化肿瘤,肝细胞蜕变或死亡,死亡模式：死亡 Death：他杀，由化学毒物或其他外来因素引起的细胞死亡。核与线粒体肿胀、染色体块状凝聚、胞浆空泡、胞膜破裂，伴有炎症反应,DNA裂解凋亡 Apopt

7、osis：自杀，细胞收缩、相邻细胞膜融合、染色质向核膜凝缩、内质网肿胀、凋亡小体形成、无炎症反应，DNA降解。,肝坏死形式,病灶带状全小叶弥漫状,模 型 组 1010 HE染色,D-Gal:LYXCM组,1010 HE染色,轻度浊肿，少量点状坏死,肝坏死的可能机制,胞膜脂质过氧化毒物及其代谢物与生物大分子结合线粒体损伤，毒物插入mRNA，使其错误编码呼吸链中酶蛋白，或中止其合成。钙稳态失调免疫反应,引起肝细胞坏死的常用药物,致大块、亚大块肝坏死的药物：安定，对乙酰氨基酚，苯妥英钠，丙基硫氧嘧啶，乙炔雌二醇，异烟肼等。致融合性坏死的药物：消炎痛，圶尼丁，痢特灵，利福平，胆影葡胺，6-巯基嘌呤，等

8、致碎屑样坏死的药物：氯丙嗪，阿斯匹林，烟酸，青霉素，新青II，异烟肼，对氨基水杨酸，等。致点状、灶性坏死的药物：硫唑嘌呤，羧苄青霉素，呋喃呾啶，等。,脂肪肝,肝脂质含量5肝重形态：小泡性脂肪变性：胞质中充满微小脂滴，胞核不受挤压 大泡性脂肪变性：脂滴较大，胞核被其推向一侧,CCl4:LYXCL组,1010 HE染色,肝细胞中度脂肪变性,肝脂肪变性的可能机制,脂肪酸氧化减少、合成增加 脂蛋白合成抑制脂肪与脂蛋白结合降低运脂蛋白合成减少经由线粒体的脂质氧化损害,致肝细胞脂肪变性的药物,布洛芬，氨甲蝶呤，消炎痛，四环素，肾上腺皮质激素，等。,胆汁淤积,出现频率较低，有时可伴有轻微胆道炎症和肝坏死原因

9、：胆汁形成减少、分泌或排泄受阻形态：胆小管肿胀、胆管和胆小管中胆栓形成，损伤肝实质时可伴有肝细胞肿胀、炎症和坏死。患者胆红素排泄障碍，出现黄疸，尿液黄或深褐色,胆汁淤积的可能机制,胞膜功能损伤胆管壁上皮细胞损伤化学物在胆管内沉积，形成胆栓，阻塞胆管,致单纯性胆汁淤积的药物,雄性激素类，如甲基睾丸酮；口服避孕药；硫唑嘌呤，等。,致胆汁淤积性肝炎的药物,氯丙嗪，安定，苯妥英钠，对乙酰氨基酚，消炎痛，甲氰咪胍，他巴唑，SMZ，青霉素，新青II，红霉素，异烟肼，对氨基水杨酸，利福平，等。,血管损伤,形态：肝坏死，纤维变性（长期持续损伤），充血性肝硬化肝紫癜：窦状隙阻塞或扩张、肝窦内皮细胞的进行性损害，

10、影响了窦状隙屏障功能，使血液充满肝窦间隙，出现紫癜性肝炎,肝纤维化和肝硬化,肝硬化是慢性进行性肝损害的最后阶段，常具有致命性和不可逆性形态：广泛的纤维组织，特别是胶原纤维蓄积，纤维瘢痕代替受损肝细胞，肝被纤维瘢痕分隔成小结节，最后导致肝衰和门脉高压、内出血,肝纤维化的可能机制,肝细胞坏死后，细胞被分解、吸收，成纤维细胞增生，胶原合成增多，沉积形成纤维化肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)细胞激活，内质网增多增大，微丝增多，产生原纤维，HSC细胞变成肌成纤维细胞，进而成为纤维细胞，胶原合成增加,肝肿瘤,包括肝细胞癌、胆管上皮细胞癌和窦状隙细胞血管肉瘤致癌物：黄曲霉毒素

11、、HBV，乙醇、福尔马林等,药物对肝损伤的类型及代表性药物或毒物,四、肝脏主要功能及肝功能障碍的后果,五、药物性肝损害的诊断,诊断,用药后1-4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现。可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加。,甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性，并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)。具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾病所致。凡具备上述 1 和 4 项，再加其他项的任何两项，即可考虑药物性肝病。,有下列情况之一应果断停药：ALT超过正常值上限3倍

12、；BIL超过正常值上限3倍；ALP超过正常值上限1.5倍。,六、药物性肝损害程度的评价,肝损伤的评价,肝毒性综合征：食欲减退、乏力、腹水、黄疸、肝昏迷形态评价：组织切片后光镜或电镜检查肝功能检查：血清白蛋白、凝血酶原时间、血胆红素肝脏排泄功能检测：染料廓清试验、药物廓清试验血清酶学检测：,血清酶学检测,第一组：能较好反映胆汁淤积情况：ALP(AKP)、5-ND、GTP第二组：能敏感反映细胞毒性肝损伤A.肝内外组织均可存在：ALT、LDHB.主要存在于肝：AST、GDHC.几乎只存在于肝：OCT、SDH第三组：对肝外损伤反映敏感：CPK第四组：肝损伤时酶活性降低：AChE,六、药物性肝损害的处理

13、,处理原则：1.确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；2.在合并用的情况下，尽可能明确肝损害药物；3.合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；4.重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行 肝移植；5.慎重选择合适的“保肝、退黄”药物。,治疗措施：1.急性中毒时的透析治疗；2.肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药 3.利胆、退黄药物；4.保护和维持肝脏功能；5.合理使用糖皮质激素。附：甘草酸制剂的作用；6.积极有效地治疗药物性重型肝炎;7.特殊药物中毒的特殊治疗：如异烟肼引起的肝 炎可用较大剂量的维生素B6静点。,辅助治疗,思美泰还原型谷胱甘肽N-乙酰半胱氨酸易善复（多烯磷脂酰胆碱）糖皮质激素

14、甘草酸制剂消炎利胆片？野生灵芝?,思美泰【药品名称】通用名称：思美泰 商品名称：思美泰 英文名称：汉语拼音：simeitai【成份】丁烷二磺酸腺苷蛋氨酸。【性状】本品为近白色肠溶薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色【作用类别】【适 应 症】治疗肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积；治疗妊娠期肝内胆汁郁积。,还原型谷胱甘肽片说明书【通用名称】还原型谷胱甘肽片【英文名称】【成份】还原型谷胱甘肽。【性状】本品为白色糖衣片，除去糖衣后显白色。【作用类别】【药理毒理】阿拓莫兰的主要成分（还原型谷胱甘肽）是含有巯基（SH）的三肽类化合物，在人体内具有活化氧化还原系统，激活SH酶、解毒作用等重要生理活性。参与体内

15、三羧酸循环和糖代谢，促进体内产生高能量，起到辅酶作用。还原型谷胱甘肽是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及磷酸丙糖脱氢酶的辅酶。还原型谷胱甘肽能激活体内SH酶等，促进碳水化合物、脂肪及蛋白质的代谢，以调节细胞膜的代谢过程。还原型谷胱甘肽参与多种外源性、内源性有毒物质结合生成减毒物质。【药代动力学】【适应症】解药物毒性（抗肿瘤药、抗结核药、中枢神经药物、对乙酰氨基酚等中毒），防止抗癌药物的副作用，预防和治疗放射线损害；对抗自由基，抗氧化；提高机体免疫力人体在许多状态下都可以使细胞内GSH生物合成能力降低，含量下降，尤其是在病理状态下。外源性GSH的补充，可以预防、减轻、中止、组织细胞的损伤，改

16、变病理生理过程。,N-乙酰半胱氨酸性状：白色结晶性粉末，有类似蒜的臭气，味酸，有引湿性。在水或乙醇中易溶。熔点101-107。乙酰半胱氨酸喷雾剂。功能主治：适用于大量粘痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯痰困难、急性和慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰液粘稠、咯痰困难、痰阻气管等。本品尚可用于对乙酰氨基酚中毒的解毒。,易善复的组成,易善复在药物性肝损害中的应用,易善复药理作用,作为生物膜形成和再生的构成成分增加生物膜流动性调节膜结合酶系统活性改善血液流变学与血清脂蛋白尤为高密度脂蛋白(HDL)结合提高蛋固醇运送至肝脏能力作为不饱和脂肪酸和胆碱载体可作为增溶剂,8.对脂质过氧

17、化反应的影响：,降低过氧化反应参数，减少丙二醛和强烈过氧化反应激起的溶血反应。作为维生素E载体，维生素E是一种抗氧化剂 增强过氧化氢酶活性。,9.免疫性保护性肝细胞：,降低抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)降低有丝分裂素刺激的淋巴细胞的细胞毒性(MILT)增强主要免疫应答(粒细胞的吞嗜作用，E玫瑰花结数目)通过增强细胞膜稳定，降低抗原作用,10.抗纤维化：,抑制肝星形细胞增殖。降低脂肪细胞向产胶原的移行细胞转化 增强胶原酶活性,糖皮质激素,1.存有争论，多认为仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用。主要用于利胆，短程给药。2.用法：强的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-5

18、0%，剂量减半，以后每天减5mg，总疗程控制在12天。对无效病例，最多用7天。3.激素试用：FHF、肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病,消炎利胆片消炎利胆片说明书【批准文号】国药准字Z44022243【中文名称】消炎利胆片【产品英文名称】【生产企业】广州白云山和记黄埔中药有限公司【功效主治】清热.祛湿.利胆.用于肝胆湿热引起的口苦.胁痛和急性胆囊炎.胆管炎.,思考题,为什么肝脏是机体最易受药物损伤的器官之一？药物引起肝损伤的类型主要有哪些？其常见的药物是什么？如何防治药物性肝损伤？,甘草酸制剂的护肝作用,甘草的秘密天然甘草酸,为什么中医的每张处方都离不开“甘草”？为什么“甘草”会倍受医

19、生关注？明确的抗炎保肝作用广泛应用于各类肝损伤治疗,认识甘草,甘草为豆科，多年生草本。主根长而粗壮外皮红褐色，味甜。茎稍带木质，小枝有棱，羽状复叶。花冠蝶形，紫红色。荚果镰刀状或环状。花期67月，果期79月。生于向阳干燥的钙质草原及河岸沙质土壤；喜干燥，耐寒。产中国西北、东北和华北。,认识甘草,神农本草经记载，甘草根是常用的中药，可减低或缓解其他药物的偏性、毒性，具辅助、协调、矫味作用。甘草根性平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调和诸药的功能。主治脾虚食少，胃、十二指肠溃疡、咳嗽、支气管炎等。,甘草酸制剂概述,甘草酸是甘草的主要药理成份由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄 糖醛酸组成以18和18两种异构

20、体形式存在甘草酸制剂具有多种药理作用,甘草酸制剂有效防治药物性肝损伤,甘利欣防治放化疗期间肝损伤的临床观察 河南诊断与治疗杂志1999；13；1 甘草酸二铵注射治疗抗结核药物性肝损伤疗效观察 中国医院药学杂志 2003；23；12,甘草酸粗提混合物,以天然甘草酸单铵盐为主的混合复方制剂,天然甘草酸二铵盐,天然甘草酸单铵盐,强力宁美能,甘利欣,天然甘草酸手性异构体镁盐,第一代,第二代,第三代,第四代,甘草酸制剂的研发历程,甘草酸家族最新一代天晴甘美,通用名：异甘草酸镁注射液 商品名：天晴甘美天然甘草酸的手性差向异构 体镁盐，两种保肝成分的全 新组合肝脏靶向性更高，作用更快多重保肝机制更有效地防治

21、各类肝损伤,研究天晴甘美与复方甘草甜素在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系 中国药房,20,天晴甘美肝脏靶向性高，更有效防治肝损伤,抗炎抗生物氧化调节免疫稳定细胞膜,抗肝纤维化解毒，抗肝脏毒物抑制Ca2+内流，防止细胞凋亡对内源性类固醇的影响,吴锡铭 反式甘草酸的研究 医院传染病学杂志 1997.7（1）68,天晴甘美具有多种肝细胞保护机制,天晴甘美抑制肝脏非特异性炎症因子，防治药物性肝损伤,18H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响。茹仁萍，吴锡铭，方红英 甘草酸药物研究，2001，10（9）：29,*p0.01,天晴甘美抑制肝脏P450酶系部分亚型酶活性，防治药物性

22、肝损伤,18甘草酸对大鼠肝脏细胞色素P450和II相酶的影响 药学学报 2001，36(5)：321 324,天晴甘美可诱生内源性的GSH，防治药物性肝损伤,*,*,*p0.05,姚明辉 天晴甘美对内毒素大鼠的作用研究 中国临床药学杂志,天晴甘美可增强谷胱甘肽还原酶的活性，提高药物转换的第二时相，防治药物性肝损伤,异甘草酸镁对GaIN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等 中国药房,N10 与模型组比较P 0.01,P,天晴甘美可升高 D-GalN引起急性肝损伤小鼠肝组织中SOD的含量,n=10，*p0.001与病理模型组比较,天晴甘美抗脂质过氧化，防治药物性肝损伤,异甘草酸镁对GaI

23、N引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等 中国药房,*p,天晴甘美可降低 D-GalN引起急性肝损伤小鼠NOS的含量,n=10，*p0.05与病理模型组比较,*p0.05,天晴甘美抗脂质过氧化，防治药物性肝损伤,异甘草酸镁对GaIN引起的急性肝损伤大鼠模型的保护作用研究 于锋等 中国药房,天晴甘美,高水溶性代谢物,第一相反应（氧化）,第二相反应（结合）,脂溶性药物,水溶性代谢产物,P450细胞色素氧化酶,葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）,抑制P450家族部分酶活性,增强谷胱甘肽还原酶活性诱导内源性GSH,天晴甘美,药物直接肝毒性,稳定细胞膜,改善细胞炎性病变稳定细胞器膜恢复细胞功能改善细胞

24、代谢促进解毒功能,天晴甘美,特异体质性肝毒素结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原 损伤肝细胞,增强细胞膜稳定性降低抗原作用,阻断肝脏炎症促进肝细胞再生,天晴甘美明显减轻GalN引起的急性药物性肝损伤,试验组 肝细胞坏死程度 平均级数()组 0()组+2.4美能60mg/kg+1.9*甘美15mg/kg+2.1*甘美30mg/kg+1.5*甘美60mg/kg+1.2*,MgIG可保护GalN引起急性肝损伤大鼠肝脏形态,N=10,*p 0.05;*p 0.05;*p 0.01与模型对照组比较,46例确诊药物性肝病患者随机分为2组治疗组（17例）还原性谷胱甘肽门冬氨酸钾镁Vc 异甘草酸镁注射液100m

25、g对照组（29例）还原性谷胱甘肽门冬氨酸钾镁Vc为期4周,异甘草酸镁有效治疗药物性肝损伤,*,#,*P0.01#P0.05,初治急性非淋巴细胞性白血病患者92例。随机分为治疗组46例，对照组46例。年龄2262岁，平均49岁。两组年龄、性别差异无统计学意义。以柔红霉素+阿糖胞苷(DA)方案化疗：柔红霉素每天45mgm2 共3d静脉滴注。阿糖胞苷150 mgm2共7 d持续静脉滴注。治疗组：于化疗同时开始给予异甘草酸镁l50mg+5葡萄糖250ml静脉滴注，每日1次，用至化疗后1周。对照组：单用化疗。两组分别于化疗前1d及化疗后第8天复查肝功能。肝损害程度：ALT45 UL 为异常，肝损害程度参照抗癌药药物毒性的反应分级标准。,甘美对白血病化疗者肝脏的保护作用,4.3,8.7,0,0,8.7,13,13,ALT异常发生率：治疗组13，对照组43.5，P 0.05,药物性肝损伤是临床常见的肝病；药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和特异体质性肝毒性两种；药物性肝损伤的诊断较为困难；药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和保肝，必要时应用免疫抑制剂；天晴甘美可用于各种药物性肝损伤的预防与治疗,总 结,Thank you!,