最新发育神经生物学PPT文档.ppt
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1、课程的性质 发育神经生物学(Developmental Neurobiology)是神经科学中一个重要的分支学科。它的研究包括神经细胞谱系的追踪,神经元和神经胶质细胞的发生、诱导、迁移、分化,轴突与树突的发育,突触的发生和神经网络的形成,各脑区的组织发生,发生后的发育、成熟、老化、退变,神经系统的可塑性、伤后的再生和修复,以及神经系统退行性疾病的发病机理和脑内移植的应用等方面,其范围极其广泛。近年来,随着分子生物学的深入研究,使神经系统发育中基因调控的研究有了较为迅速的发展。特别是关于与神经系统发育密切相关的同源盒基因(homeoboxgene)的研究发现,使这一领域受到更多的关注。从某种意义
2、上说,现代发育神经生物学的研究,实质上是神经系统的发育再生及其基因调控的研究,因而是一个极其复杂的生物学过程。发育神经生物学是神经生物学硕士研究生的学位课,54学时,主要讲授神经系统的发育、再生与细胞编程性死亡,神经系统的可塑性等。通过这门课程的学习,使学生初步掌握神经系统从发育至老化中的有关问题及调控与研究方法。,第一章 神经细胞的发育分化与神经系统 发育中的基因调控 神经元与神经胶质细胞的发育和分化是发育生物学研究的热点之一。细胞克隆(cell clone):由一个细胞通过有丝分裂产生的具有同一遗传特征的一群细胞细胞族(cell lineage):一个细胞经过分裂、分化后产生的子细胞及母细
3、胞群体,它们之间的遗传特性、形态特征不尽相同,也称为细胞世系、细胞谱系。,一、细胞周期中的神经上皮细胞 1.细胞周期(cell cycle):细胞生活周期(cell life cycle),细胞增殖周期(cell generation cycle)细胞周期:M期(分裂期mitotic phase,):S期(DNA合成期):细胞急剧合成DNA聚合酶 及4中脱氧核苷酸。G1期(gap 1 phase):M期之后与S期之前的 时期。DNA合成前期,合成细胞所需要的结构 蛋白和酶蛋白,为DNA复制准备必要的条件。G2期(gap 2 phase):S期之后,又称合成后 期或分裂前期。为细胞分裂准备条件,
4、细胞进 行活跃的RNA和蛋白质合成,并可合成一些“有丝分裂”因子。,细胞周期的模式图1.连续增殖细胞;2.暂时性不增殖细胞;3.无增殖细胞,2、细胞周期中的神经上皮细胞 神经上皮(neuroepithelium):神经管上皮,是假复层上皮。腔面:内界膜 基底面:外界膜 细胞形态:柱状、锥形或梭形。神经上皮细胞具有明显的浆膜,是分离的,不形成合体细胞。细胞核:位于不同平面;在腔面细胞间彼此以闭锁堤连接,神经管上皮细胞的细胞周期示意图 M期细胞集中于内界膜面;S期细胞集中于外界膜面;G2期细胞迅速下降至主腔面,(内界膜),基底面(外界膜),S带,I带,M带,1)细胞周期中的神经上皮细胞特点 神经管
5、的神经上皮细胞均处于细胞周期的不同时期;核的位置随细胞周期的不同而在内、外界膜之间往返移动。S期:DNA合成期,细胞集中于外界膜面,细胞开始缩短变 圆,向内界膜移动,细胞核也随之移向内界膜。S期细 胞靠近外界膜聚集成S带。G2期:时间较短,与邻近细胞的连接消失,细胞迅速下降至 主腔面,细胞核变圆,进入M期。M带与S带之间为中 间带(intermediate zone,I带)M期:分裂期,细胞集中于内界膜面。M期细胞靠近内界膜聚 集成M带。在分裂期,神经上皮细胞不断增殖过程中,细 胞开始进行迁移和分化。M带有丝分裂中期细胞的纺锤体 如与表面垂直,分裂后的一个子细胞即向神经上皮的外周 迁移,并分化
6、为神经母细胞(neuroblast),它们不具备 摄取3H-胸腺嘧啶的能力,也不再分裂,为幼稚的神经元G1期:分裂完成后,细胞间重建连接结构,细胞核再度变长,移向外界膜,进入S期。M带与S带之间为中间带。,2)细胞周期中的神经上皮细胞三个去向:继续进入有丝分裂周期。在神经板和早期神经管中的子细胞可再进入有丝分裂周期,失去与管腔基底连接。不能进入分裂周期的子细胞则迁移进入套层。各种类型的神经元和神经胶质细胞在套层发生分化。a、一些神经元和神经胶质细胞在受适当刺激情况下仍可进入有丝分裂周期;b、另一些神经胶质细胞则暂时离开细胞分裂周期或永久离开细胞分裂周期;神经元是永远离开细胞分裂周期。,3)神经
7、上皮细胞核往返移动的机制 细胞的往返移动表示神经上皮细胞所特有的,也见于各种假复层柱状上皮的胚胎组织。与微管的活动有关 a.应用细胞分裂抑素(cytochalasin B)可以完 全阻止鸡胚胎神经管核间期细胞的迁移;b.作用于神经上皮细胞顶端,可破坏细胞内微丝及 神经管腔处细胞间的贴附;c.应用秋水仙素可抑制细胞的分裂,从而终止细胞 核的移动。,与DNA的含量及核大小有关 核的体积在向外运动中增加一倍,向内运动时再增加一倍;核的DNA含量和核的体积是相对应的。a、早期神经管中,贴近管腔的小核含有多于DNA双倍体的量,所有神经上皮细胞都进入细胞周期;G1期很短,也随着发育的进程逐渐延长,但不同动
8、物G1期的时间差异很大,自数分钟、数小时至数天。在分裂期后,其子细胞可仍停留在G1期,其中一个或两个子细胞也可立即开始DNA合成进入S期,即在外移过程中开始DNA复制。多数神经元永久停留在G1期,神经胶质细胞暂时分布于G1期等待特殊的信号使它们进入新一轮的DNA转录。,b、分裂后DNA合成即开始,并开始向外界膜移动,抵外界膜进入S期;S期较长,历时68h,在一个快速分裂的细胞,S期占细胞周期的1/2。c、核向管腔内界膜移动时,DNA继续复制,神经上皮内1/3细胞核内含有DNA 的4倍量,为G2期,DNA合成后期;G2期历时14h,细胞可永久停留在G2期,并保持4n的DNA含量。d、当核移到管腔
9、内界膜处,进入M期。在M期,细胞分裂为两个子细胞,每个含有2n的DNA。神经上皮细胞的M期通常非常短,一般历时4070min,随着发育的进程,M期逐渐延长。发育中神经管切片上,核分裂数一般不超过2%5%。,神经管上皮细胞的细胞周期示意图 M期细胞集中于内界膜面;S期细胞集中于外界膜面;G2期细胞迅速下降至主腔面,(内界膜),基底面(外界膜),S带,I带,M带,4)大鼠及人脑的细胞周期应用流式细胞计测定大鼠和人脑的细胞周期:大鼠:大、小脑G2/M期(含即将与正在分裂期的细胞)的细胞峰值在胚18d占测定脑细胞总数的54.3%,以后逐渐降低。出生后G2/M期细胞急剧降低。新生鼠与成年鼠G2/M期细胞
10、数无明显差异。进化过程中出现较晚的大、小脑细胞的G2/M期细胞数明显高于中脑、脑桥、延髓和脊髓。成年大鼠G2/M期细胞数为1.99%。,人:大脑皮质脑细胞G2/M期峰值在胚4月,但G2/M期细胞明显低于大鼠,仅为6.2%,且随发育进程G2/M期细胞数逐渐降低,到成年仍保持在1.0%。a.高度进化的人类脑细胞分裂稍低于啮齿类动物。b.G2/M期细胞中神经胶质细胞是主要的。c.成年动物神经元有无G2/M期分裂相细胞?成年动物脑内神经元,除颗粒细胞外,极少有分裂能力。d.神经元的新生因部位而异,并受遗传、营养、激素以及环境因素的影响。,二、中枢神经系统神经元与神经胶质细胞的起源与分化(一)神经元和神
11、经胶质细胞的起源是神经系统发育中一个有争议的问题 1.19世纪末,His(1889)研究人胚脑的神经上皮细胞的分化,提出早期神经管的分裂区存在两种不同的细胞,分别称为生发细胞(germinal matrix cell)和成神经胶质细胞(spongioblast)。生发细胞是具有高度有丝分裂能力的神经上皮细胞,单个存在,体积较小,以后增殖分化成神经元;成神经胶质细胞常多个聚集在一起列成网状,以后分化形成神经胶质细胞。,2.Schaper(1897)提出早期神经管的上皮细胞由单一的细胞类型组成,它们占有整个管壁区域。在细胞间期DNA合成时,细胞呈楔形,其含核部分较宽,位于管壁的表面部分,余下的细胞
12、质部分较细,伸向腔面。待DNA合成后,细胞核逐渐向管腔方向移动。在分裂中期,细胞变成圆形,核大而圆,为未分化型细胞。经过细胞的不断分裂,它即能分化成神经元,又能分化成神经胶质细胞。,3.Fujita等(1963)用H-TdR放射自显影术研究鸡胚神经管的发育时,见到早期神经管上皮只由一种类型的细胞组成。这种细胞不断分裂,先分化为成神经细胞,然后在中间区形成神经元。待神经元分化过程结束后,神经上皮再分裂分化形成神经胶质细胞,再经过迁移过程,在中间去形成神经胶质细胞。实验说明,神经元与神经胶质细胞均由神经上皮的同一种细胞分化形成,只是它们分化的时间不同。先分化的形成神经元,后分化的是神经胶质细胞。,
13、4.Levitt(1981)应用神经胶质原纤维酸性蛋白(glia fibrillary acid protein,GFAP)的免疫组化染色显示猴从受精后38d至出生两个月,其神经管各个部分的上皮可分为两类,即GFAP 阳性和GFAP阴性细胞,而神经元和神经胶质细胞则由这两种不同的前体细胞分化而来。早期神经胶质细胞为放射状胶质细胞(radial glia cell),在猴受精后40d时已经可见到。它的突起很长,如纤维状,贯穿整个神经管壁,一端附着在室区与室下区,另一端呈扇形,扩展分布在软脑膜的下方。,5.最近,基于组化研究提出中枢神经系统发生的基质细胞理论:该理论认为,中枢神经系统的发生经过3个
14、时期,在第一期中,神经管仅由一种多能干细胞(又称基质细胞)组成。第二期中,经过几次分裂后,基质细胞开始分化为神经元。第二期后,中枢神经系统中的任何类型的神经元均不再有DNA复制。神经元产生结束后,进入第三期。在第三期中,基质细胞分化成为胶质细胞,以后再顺序生成星形胶质细胞、少突胶质细胞、和小胶质细胞。小胶质细胞是中枢神经系统受损后最先起反应的细胞,它在组织剧烈受损时可以逆分化成为胶质细胞。,(二)神经元与神经胶质细胞的起源1.神经元与神经胶质细胞来自共同的干细胞。干细胞来自胚胎早期的室管膜上皮产生的具有多分化潜能的多潜能干细胞(multipotent stem cell MSC)。将MSC体外
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