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1、共识背景：肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅12个月。随着肺癌综合治疗、个体化治疗的发展，肺癌脑转移的治疗已经成为临床关注的热点之一；为进一步提高我国肺癌脑转移的诊疗水平，改善肺癌脑转移患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中华抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，组织全国36家大型医院和50位专家对数据资料进行整理、分析与挖掘，同时结合国内外相关文献，遵循循证医学原则，共同制定了该共识；为国内首个肺癌脑转移诊疗共识，结合手术、放疗、化疗及分子靶向治疗等，提出了具体化，可操作的临床共识。,中国肺癌杂志2 0 1 7年1月第2 0卷第1期 Chin J Lung Cancer,Januar y

2、2017,Vol.20,No.1,共识背景,1,共识组主要专家成员石远凯 孙燕 于金明 丁翠敏 马智勇 王子平 王东 王征 王孟昭 王燕 卢铀 艾斌 冯继锋 刘云鹏 刘晓晴 刘基巍 伍钢 曲宝林 李学记 李恩孝 李薇 宋勇 陈公琰 陈正堂 陈骏 余萍 吴宁 吴密璐 肖文华 肖建平 张力 张阳 张沂平 张树才 宋霞 罗荣城 周彩存 周宗玫 赵琼 胡成平 胡毅 聂立功 郭其森 常建华 黄诚 韩宝惠 韩晓红 黎功 黄昱 史幼梧,中国肺癌杂志2 0 1 7年1月第2 0卷第1期 Chin J Lung Cancer,Januar y 2017,Vol.20,No.1,共识发布,2,肺癌脑转移患者预后差

3、，自然平均生存时间仅1个月-2个月2,脑部是肺癌远处转移的最常见部位之一1,Eichler AF,Loeff ler JS.Oncologist,2007,12(7):884-898.石远凯等，中国肺癌杂志2017年1月底20卷第1期,3,脑转移性肿瘤流行病学,SCLC 脑转移发生率【3】,NSCLC 脑转移风险【2】,首次就诊：10%诊疗过程中：40-50%存活2年以上的患者：60-80%,腺癌：11%鳞癌：6%大细胞癌：12%,脑实质转移BM：常见大脑半球、小脑、脑干1,肺癌脑转移,脑膜转移LM：少见 但预后更差,1、Eichler AF,Loeff ler JS.Multidiscipl

4、inar y management of brain metastases.Oncologist,2007,12(7):884-898.2、Goncalves PH,Peterson SL,Vigneau FD,et al.Risk of brain metastases in patients with nonmetastatic lung cancer:analysis of the Metropolitan Detroit Surveillance,Epidemiology,and End Results(SEER)data.Cancer,2016,122(12):1921-19273、

5、Murray N,Sheehan F.Limited stage small cell lung cancer.Curr Treat Options Oncol,2001,2(1):63-70.,脑膜转移（LM）,颅内压增高,脑实质受累及脑膜刺激,丘脑转移瘤：丘脑综合征,局灶性症状和体征,主症：头痛、呕吐、视神经乳头水肿,大脑半球功能区附近转移瘤：精神症状、癫痫发作、感觉障碍、运动障碍、失语症视野损害,脑实质转移（BM）,脑转移性肿瘤,脑转移性肿瘤临床表现,小脑转移瘤：小脑半球肿瘤：爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧倾倒等；小脑蚓部肿瘤：步态不稳、

6、行走困难、站立时向后倾倒肿瘤阻塞第四脑室：脑积水、颅内压增高,脑干转移瘤：交叉性瘫痪,副症：复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍二便失禁、脉搏徐缓和血压增高,颅神经受累,颅内压增高及脑积水压迫脑组织引起进行性脑功能障碍,伴有脊膜播散,常见受累视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等；表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等,头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫发作、肢体活动障碍,头痛、呕吐、视乳头水肿；智力障碍、步行障碍、尿失禁；,脊髓和脊神经根刺激表现,5,共识的主要内容,一、辅助检查二、治疗（一）治疗原则（二）

7、手术治疗（三）反射治疗（四）内科治疗（五）对症治疗三、预后四、随访,6,头颅MRI检查禁忌症的患者应行CT检查,能够评价肿瘤及正常组织的代谢差异，有助于肿瘤的定性诊断，同时可寻找原发肿瘤由于正常脑组织对18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）呈高摄取，故FDG PET-CT对脑转移瘤，尤其是小的脑转移灶不敏感，应结合头颅MRI或增强CT扫描增加检出率,头颅计算机断层扫描CT,正电子发射计算机断层扫描PET-CT,腰椎穿刺及脑脊液检查,首选影像学检查方法头颅MRI平扫典型脑转移瘤可见T1中低、T2中高异常信号，病灶周围水肿，增强扫描后可见明显强化增强MRI对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强CT敏感,头

8、颅磁共振成像MRI,血清肿瘤标志物,分子病理检测,肺癌脑转移辅助检查,7,共识的主要内容,一、辅助检查二、治疗（一）治疗原则（二）手术治疗（三）反射治疗（四）内科治疗（五）对症治疗三、预后四、随访,8,脑转移数量3个,脑转移数量 3个,手术切除,有症状,非小细胞肺癌脑转移,肺癌脑转移治疗原则,EGFR突变阳性,ALK阳性,EGFR、ALK突变状态未知或阴性,无症状,立体定向放疗,全脑+立体定向放疗,立体定向放疗,全脑放疗,TKI,克唑替尼,化 疗,无症状,小细胞肺癌脑转移,先化疗，后全脑放疗,全脑放疗,谨慎评估后再行全脑放疗,接受过全脑放疗，复发,有症状,9,活检术,明确病理、分子或基因类 型

9、，指导下一步治疗1、肺癌原发灶隐匿或虽原发 灶明确但取材困难；2、肺原发灶病理明确，但脑 部病变不典型或难于鉴别3、明确是肿瘤坏死抑或复发，评估前期放、化疗效果；,手术切除,1、脑转移瘤患者是否适合手术切 除需考虑肿瘤个数、大小和部 位、组织学类型、患者 的全 身状况等；2、以上因素要单独考量，但手术 选择还应整合所有因素、综合 权衡；3、值得注意的是，脑转移患者都 是晚期，手术选择应该谨慎,手术治疗适应症,10,1.脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿 占位效应重或导致脑积水的患者适合手术切除。SCLC不首选手术，但下列情况除外：转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失 代偿、肿瘤卒中等濒临

10、脑疝、危及生命者危及生命者应急诊手术，为 下一步放、化疗争取时间和空间。2.多发脑转移瘤手术治疗目前尚有争议，但一般认 为：3个以下转移 灶，且手术能完全切除，与单发 脑转移瘤患者一样也能获得满意的效果。3个以上转移 灶治疗应首选WBRT或SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻 性脑积水等危及生命时，也应行手术减压。3.肿瘤大小：大于3 cm者，宜首选手术；小于5 mm，尤其位于脑 深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或化疗；介于1 cm-3 cm，根据全身状况、手术风险等综合评估来决 定首选手术还是 其他治疗。4.肿瘤部位：对位于脑干、丘脑、基底 节的脑转移瘤原则上不首选手术。,11,手术治疗适应症,全

11、脑放射治疗WBRT,1、NSCLC脑转移患者立体定向放射外科 治疗（SRS）失败后的挽救治疗；2、3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始 治疗初始治疗，联合SRS局部加量；3、NSCLC脑转移患者颅内转移灶切除术 后的辅助治疗；4、对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用 WBRT与椎管内化疗，对有脊膜转移的 肺癌患者可行全脑全脊髓放疗；5、SCLC脑转移通常的首选治疗手段。广泛期SCLC伴有脑转移的患者，无论 是否有症状、转移灶多少，均可行 WBRT；6、SCLC患者之前接受过脑预防照射（PCI）者，之后出现多发脑转移时，可慎重 再次选择WBRT;,立体定向放射治疗SRT,1、单发直径4cm-5cm以

12、下的转移（SCLC 除外）的初始治疗；2、4个转移灶的初程治疗；3、WBRT失败后的挽救治疗；4、颅内转移灶切除术后的辅助治疗；5、既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间 6个月，且影像学认为肿瘤复发而不是 坏死，可再次考虑SRS；6、局限的脑膜转移灶WBRT基础上的局部 加量治疗；,放射治疗适应症,12,肺癌脑转移内科治疗,13,前瞻性单臂多中心II期试验,27位患者在接受培美曲塞治疗结束或进展后接受全脑放疗,Barlesi F,et al.Ann Oncol.2011 Nov;22(11):2466-70.,颅内ORR:41.9%，颅外ORR:34.9%，整体ORR:34.9%,NSCLC脑

13、转移的化疗-培美曲塞,GFPC 07-01研究：培美曲塞/顺铂 一线治疗 非小细胞肺癌无症状脑转移,14,Barlesi F,et al.Ann Oncol.2011 Nov;22(11):2466-70.,NSCLC脑转移的化疗-培美曲塞,GFPC 07-01研究：培美曲塞/顺铂 一线治疗 非小细胞肺癌无症状脑转移,15,Giorgio CG,Giuffrida D,Pappalardo A,et al.Lung Cancer,2005,50(2):247-254.,NSCLC脑转移的化疗-替莫唑胺,替莫唑胺对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者可以提高DCR、延长生存时间目

14、前相关报道多为期临床研究，由于样本量较少，尚需大规模的期研究进一步证实,16,前瞻性单臂多中心II期试验,替莫唑胺 治疗非小细胞肺癌伴脑转移（经治）,C.J.Twelves,R.L.Souhami et al.Br.J.Cancer(1990),61,147-150,SCLC脑转移的化疗-环磷酰胺，长春新碱联合依托泊苷,建议对广泛期SCLC伴有无症状脑转移患者的一线治疗采用全身化疗，化疗结束后或脑转移进展时在考虑WBRT,17,前瞻性单臂多中心II期试验,环磷酰胺，长春新碱联合依托泊苷 一线治疗小细胞肺癌伴无症状脑转移,1、Iuchi T,Shingyoji M,Sakaida T,et al

15、.Phase II trial of gefitinib alone without radiation therapy for Japanese patients with brain metastases from EGFR-mutant lung adenocarcinoma.Lung Cancer,2013,82(2):282-287,分子靶向治疗-吉非替尼,吉非替尼单药治疗EGFR基因敏感突变的非腺癌伴脑转移患者ORR为87.9%，中位颅内PFS为14.5个月，中位OS21.9个月吉非替尼治疗可显著延迟脑转移患者至放疗时间，中位至挽救性放疗时间为17.9个月。EGFR 19号外显子缺

16、失突变的患者较21号外显子L858R突变的患者预后更好【1】,18,Iuchi T,Shingyoji M,Sakaida T,et al.Lung Cancer,2013,82(2):282-287,分子靶向治疗-吉非替尼,19,主要终点：患者确诊脑转移后的生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）至挽救性放疗的时间 缓解率 安全性,一项吉非替尼单药治疗EGFR基因敏感突变的肺腺癌伴脑转移患者的期研究,若经TKI治疗后颅外转移灶消失，则中止使用TKI，并可继续进行必要的放射治疗,结 论 吉非替尼单药对于肺腺癌脑转移有着较好的疗效 EGFR 19号外显子缺失突变的患者较EGFR 21号外显

17、子L858R突变的患者预后更好,Iuchi T,Shingyoji M,Sakaida T,et al.Lung Cancer,2013,82(2):282-287,分子靶向治疗-吉非替尼,20,吉非替尼单药治疗组（n=41）总体的ORR为87.8%19号外显子缺失突变组（n=23）的ORR为100%21号外显子L858R突变组（n=15）的ORR为80%,脑转移灶缓解情况,Iuchi T,Shingyoji M,Sakaida T,et al.Lung Cancer,2013,82(2):282-287,分子靶向治疗-吉非替尼,21,颅内无进展生存期（iPFS）,吉非替尼单药治疗组（n=41

18、）总体的中位iPFS为14.5个月19号外显子缺失突变组（n=23）的iPFS为17.5个月21号外显子L858R突变组（n=15）的iPFS为10.2个月（P=0.003）,Iuchi T,Shingyoji M,Sakaida T,et al.Lung Cancer,2013,82(2):282-287,分子靶向治疗-吉非替尼,22,至挽救性放疗的时间,吉非替尼单药治疗组（n=41）总体的中位值为17.9个月19号外显子缺失突变组（n=23）的中位值为18.4个月21号外显子L858R突变组（n=15）的中位值为13.1个月（P=0.196）,Iuchi T,Shingyoji M,Sak

19、aida T,et al.Lung Cancer,2013,82(2):282-287,分子靶向治疗-吉非替尼,23,确诊脑转移后的生存期（OS）（主要终点）,截止至末次随访，24例患者仍存活。6个月，1年和2年的总生存率分别为97.6%，91.9%和48.6。吉非替尼单药治疗组（n=41）总体的中位OS为21.9个月19号外显子缺失突变组（n=23）的OS为30.3个月21号外显子L858R突变组（n=15）的OS为19.8个月（P=0.025）,BRAIN研究：全脑放疗（WBI）+化疗对比埃克替尼治疗伴脑转移的EGFR突变的晚期NSCLC的期研究,主要终点:颅内无进展生存时间(iPFS),

20、次要终点:无进展生存时间(PFS)颅内客观缓解率(iORR)；总生存(OS)安全性和耐受性,PFS,Wu YL,et al.2016 WCLCAbstractPL03.05,主要终点:iPFS,Wu YL,et al.2016 WCLCAbstractPL03.05,埃克替尼更优,WBI更优,次要终点:PFS,Wu YL,et al.2016 WCLCAbstractPL03.05,颅内缓解率与总缓解率,Wu YL,et al.2016 WCLCAbstractPL03.05,治疗相关毒性,Wu YL,et al.2016 WCLCAbstractPL03.05,BRAIN研究(CTONG12

21、01）首次比较了EGFR TKI和WBI在EGFR突变脑转移患者中的疗效；埃克替尼改善了EGFR突变的伴脑转移的NSCLC的iPFS 和PFS；埃克替尼组ORR和DCR也优于WBI+化疗组；推荐埃克替尼作为EGFR突变伴脑转移的晚期NSCLC的一线治疗。,结论,Wu YL,et al.2016 WCLCAbstractPL03.05,结 论,AURA3基线时有CNS 转移患者的PFS获益,有CNS 转移,无 CNS 转移,人群：意向治疗人群PFS定义为从随机值疾病进展或死亡.进展包括未出现根据RECIST标准进展的死亡.刻度线表示删失数据;CI,可信区间；CNS 转移：按照程序是基线时CNS肿

22、块部位,病史和/或手术，和/或放疗,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,在险人数Osimertinib铂类/培美曲塞,0,3,6,9,12,15,18,9351,8032,469,274,142,40,00,月,Osimertinib(n=93)铂类/培美曲塞(n=51),中位 PFS,月(95%CI)8.5(6.8,12.3)4.2(4.1,5.4),HR 0.32(95%CI 0.21,0.49),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,12,15,18,18689,16061,11635,6113,365,91,00,月,Osimertinib(n=186)铂

23、类/培美曲塞(n=89),中位 PFS,月(95%CI)10.8(8.3,12.5)5.6(4.2,6.8),HR 0.40(95%CI 0.29,0.55),VA Papadimitrakopoulou et al.2016 WCLC Abstract PLEN 03.03,PFS率,PFS率,1、Solomon B J,Cappuzzo F,Felip E,et al.Intracranial efficacy of crizotinib versus chemotherapy in patients with advanced ALK-positive nonsmall-cell lun

24、g cancer:results from PROFILE 1014.J Clin Oncol,2016,34(24):2858-2865.2、Ou SI,Ahn JS,De Petris L,et al.Alectinib in Crizotinib-refractory ALKrearranged non-small-cell lung cancer:acphase II global study.J Clin Oncol,2016,34(7):661-668.,分子靶向治疗-ALK抑制剂,克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更高【1】阿雷替尼对于接受过克唑替

25、尼治疗的ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，尤其对于脑转移病灶有很好的疗效【2】,31,Solomon B J,Cappuzzo F,Felip E,et al.J Clin Oncol,2016,34(24):2858-2865.,分子靶向治疗-克唑替尼,克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更高,32,PROFILE 1014:克唑替尼 vs 常规化疗（培美曲赛联合顺铂或卡铂）一线治疗ALK融合基因阳性的非鳞状非小细胞肺癌的多中心III期试验,培美曲赛 500mg/m联合顺铂75 mg/m或卡铂 AUC 5-6 mgmin/mL，21天一周期,1:1分组,I

26、ntracranial DCR by IRR in Patients with Previously Treated Brain Metastases at Baseline,DCR,disease control rate(%CR+PR+SD)aPearson 2 test,12 weeks,24 weeks,DCR(95%exact CI;%),Difference:40%(95%CI:2159)Pa=0.0003,Difference:31%(95%CI:1152)Pa=0.006,100,80,60,40,20,0,第1/2/3代ALK-TKIs,Tony Mok,David Spig

27、el,Enriqueta Felip,et al.2015 ASCO Abr.8059;Shirish M.G.2016 ASCO Oral Session,De Braganca KC,Janjigian YY,Azzoli CG,et al.J Neurooncol,2010,100(3):443-447.,抗血管生成药-贝伐珠单抗,贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞NSCLC脑转移患者是安全、有效的,35,贝伐珠单抗 治疗非小细胞肺癌伴活动性脑转移的探索性研究,甘露醇,抗癫痫治疗,利尿剂,糖皮质激素,对症治疗,36,共识的主要内容,一、辅助检查二、治疗（一）治疗原则（二）手术治疗（三）反射治疗（

28、四）内科治疗（五）对症治疗三、预后四、随访,37,肺癌脑转移-预后及随访,预后：在分级预后系统（GPA）基础上，根据不同原发肿瘤脑转移的差异进一步提出 诊断特异性GPA(DS-GPA)。肺癌DS-GPA如下表：,表 1 肺癌脑转移分级预后系统预后评分标准,随访：诊疗后定期随访并进行相应的检查 一般为治疗后每2-3个月随访1次，病情变化时随时就诊，以便采取相应诊疗措施；包括病史、体格检查、血清肿瘤标志物检查、影像学检查等；,38,共识核心信息,首部中国肺癌脑转移诊治专家共识,手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈,放疗可以缓解神经系统症状，改善肿瘤局部控制情况,化疗是不可或缺的治疗手段,分子靶向治疗提供了新的治疗选择,39,谢谢,40,