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1、,抗菌药物发展简史,1929 Alexander Fleming 发现青霉素,Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素，用于动物试验。,青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了 许多人的生命,1950s 大量抗生素用于临床。,A poster from World War II,dramatically showing the virtues of the new miracle drug,and representing the high level of motivation in the country to aid the health of the soldie

2、rs at war.,Discovery of Antibacterial Agents,CycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycin,Imipenem,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,PenicillinProntosil,Cephalosporin C,EthambutolFusidic acidMupirocinNalidixic acid,Oxazolidino

3、nesCecropin,Fluoroquinolones,Newer aminoglycosides,Semi-synthetic penicillins&cephalosporins,Newer carbapenems,Trinems,Synthetic approaches,Empiric screening,Newer macrolides&ketolides,Rifampicin,Rifapentine,Semi-synthetic glycopeptidesSemi-synthetic streptogramins,NeomycinPolymixinStreptomycinThiac

4、etazone,Chlortetracycline,Glycylcyclines,Minocycline,Chloramphenicol,抗菌药物的开发,临床应用时间 开发 临床应用 抗生素 发现年代 临床应用年代 青霉素 1940年 1943年 链霉素 1944年 1947年 四环素 1948年 1952年 庆大霉素 1963年 1970年 红霉素 1952年 1955年 万古霉素 1956年 1972年 喹诺酮类 1962年 1980s年 头孢菌素 1962年 1962年 恩唑烷酮 1962年 2000年（利奈唑胺）,“Close the book on infectious diseas

5、e”,“Infectious disease will be with us for the foreseeable future”,US Surgeon General William Stewart,1969,Harvard Medical School Mary Wilson,1998,抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手”,在临床应用抗菌药物不久也伴随着耐药菌的产生.开发 临床应用 耐药性发生 抗生素 发现年代 临床应用年代 发现耐药年代 青霉素 1940年 1943年 1940年 链霉素 1944年 1947年 1947年 四环素 1948年 1952年 1956年 红霉素 195

6、2年 1955年 1956年 庆大霉素 1963年 1970年 1972年 万古霉素 1956年 1972年 1987年 喹诺酮类 1962年 1980s年 1987年 头孢菌素 1962年 1962年 1963年 恩唑烷酮 1962年 2000年 2001年（利奈唑胺）,新耐药菌株的发现 年代 耐药菌1961年 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）1967年 耐青霉素肺炎球菌（PRSP）1982年 产ESBLs菌1986年 耐氨基糖肽类肠球菌（GRE）耐万古霉素肠球菌（VRE），1990年 耐氨苄西林流感嗜血杆菌（BLNAR）1992年 耐多药结核杆菌（MDR-TB）1997年 耐糖肽金葡菌（GIS

7、A）1997年 多重耐药肺炎球菌（PRSP）1997年 耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）1998年 耐药的产超广谱酶（ESBLs）的革兰阴性菌2001年 耐恩唑烷酮（利奈唑胺）金葡菌和肠球菌2010年 新型超级病菌(新德里金属酰胺酶 New Delthi Metallo-bata Lactamase，也称NDM-1）,过去近70年细菌耐药性的三个变化趋势,19401960,青霉素时代：解决了链球菌和葡萄球菌感染，但逐渐出现葡萄球菌耐药70年代头孢菌素时代：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药90年代万古霉素时代：革兰阳性菌耐药问题的再次出现，MRSA、肠球菌感染增加，静脉导管的使用也使凝固酶

8、阴性葡萄球菌的感染增加,在大量滥用抗菌药物的今日，一些过去很容易治疗的细菌感染发生了巨大的变化，原来有效的抗菌药物已经不能有效控制这些细菌的感染。致病细菌对抗菌药物产生的耐药性不断在医院和社区范围发生和传播。,我国：医院里抗菌药物的使用占总量的30-50，基层医院可能高达50。欧美发达国家：抗菌药物的使用量大致占到所有药品的10左右。抗菌药物滥用是我们不可回避的问题。,我国抗菌药物应用现状,住院病人抗生素使用情况国内调查,2005年中华医院感染管理专业委员会调查资料,一级医院 90%二级医院 80%三级医院 70%,1.医院不合理用药现象严重。表现为：（1）过度使用抗菌药物，用量过大或用药时间

9、过长，以及注射剂的过度使用。如我国医院抗菌药物的使用率在三级医院是70%以上，二级医院80%以上，一级医院达90%以上。欧美发达国家：抗生素的使用量大致占到所有药品的10左右。,（2）适应症过宽或失控。将抗菌药物当作“万能药”、“保险药”，对病毒性上呼吸道感染用抗菌药物治疗。无菌手术不合理的预防性用抗菌药物非常普遍，而且用药“规格”高、剂量大、疗程长。（3）经验性或臆断性用药过多。我国用抗菌药物的病人中仅十分之一的病人在用药前做菌培养和药敏试验。,（4）用药方法不当，不正确的联合用药；种类过多，剂量过大或过小；疗程过长或过短，更换频繁等。（5）不根据药代学和药效学参数、感染部位及病原菌特征选择

10、抗菌药物，用药随意和盲目。,2、对抗菌药物监管失控。普通人群对抗菌药物滥用的危害性认识不足，自行服用或主动要求用抗菌药物，而且因监管无力致使抗菌药物随处可得，商家又起着推波助澜的作用等原因，促使抗菌药物应用失控。,3、养殖业滥用抗菌药物不容忽视 目前国内外的养殖业均将抗菌药物作为防病和家畜（禽类、渔类）的促生长药物，无节制使用。其诱导产生的耐药菌已成为人类耐药菌感染的或耐药基因库的重要来源。已发现因养殖业给动物添加抗菌药物而诱导的动物耐药菌引起人类感染的病例。应引起高度关注。,中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出。临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世

11、界首位。但人们普遍对其危害性知之甚少。由于开发新型抗生素的速度远没有耐药细菌产生的速度快，照此下去，有专家估计，中国人将可能自食恶果，率先进入“后抗生素时代”，亦即回到抗生素发现之前的黑暗时代，那绝对是一场重大灾难。,中国致病细菌耐药现状,住院病人抗菌药物使用情况国际调查,美国使用率 20%WHO调查使用率 30%,Drugs as a Percentage of Healthcare Costs 2000,U.S.U.K.France Italy Germany Japan PRC,8%11%17%18%22%24%53%,OECD 2000,抗菌药物滥用的宏观原因,国家制药工业宏观政策落后

12、：低水平重复生产：西药99是仿制药，而且其中60还处于专利保护期。2005年SFDA批准新药和仿制药达10000余个，其中真真的新药近不足30个，创新药极少。僧多粥少，剂型、规格泛滥，“商品名”过多、过滥。国内2005年4月底有2800家药品生产企业通过GMP认证，中国特色GMP。,抗菌药物滥用的宏观原因,国家医疗卫生体制导致以药养医；医院经济效益与社会效益的冲突；国家在临床应用上缺少宏观制约措施，仅限于医院自行约束；处方药制度尚未完善，患者随意购药、盲目用药；医生及病人的用“药”观念错误：对药品的基本认识模糊，新药知识欠缺；医患矛盾的影响，抗菌药物成了保险。,不正确使用或滥用抗菌药物 与医生

13、用药意识及业务水平相关,1.未能严格掌握适应证，不适当预防用药；2.病原学诊断不明或估计不准确，错误选用药物、广泛使用广谱药物及不适当的联合用药；3.不了解抗菌谱和抗菌特点，选药不当；4.剂量及其分配、疗程、给药途径不当；5.过分依赖抗菌药物，忽视引流、营养支持等措施；6.市场误导，不必要地使用高档、价高药物。,滥用误区,抗菌药消炎退热药 抗菌药预防所有感染 以广谱抗菌药对付常见感染 新、贵品种的疗效优于老、廉品种 个人老经验就是真理,滥用抗菌药物导致的后果 1、诱导和选择耐药细菌生长，滥用抗菌药物是引起耐药的首要原因。2、导致医院内感染且难以控制。近年来以耐药菌和条件致病菌导致医院感染的问题

14、日趋严重，已造成的严重后果。因医院感染而增加住院病人的死亡率、额外的住院费用和延长住院时间。3、抗菌药物滥用导致严重的二重感染，尤其是机会致病菌感染、真菌感染等，而且使病情复杂化。,新出现或“再出现”的感染性疾病 emerging and re-emerging infectious diseases,新病原体不断出现-HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus 新型肝炎、新型克雅病（疯牛病）肠杆菌O157、霍乱O139 环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis老病卷土重来-肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热免疫缺陷人群不断增加-机会性真菌和呼吸道病毒性肺

15、炎细菌耐药愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金属酶.MDR结核菌 美国每年因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!,临床关注的细菌耐药问题Resistances of Clinical Concerns,革兰阳性细菌金葡菌 MRSA,VISA,VRSAVRE(地理上差别)肺炎链球菌 青霉素和喹诺酮耐药 革兰阴性细菌肠杆菌科ESBLs喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类碳青霉烯类非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类,抗菌药物耐药导致的临床问题,抗菌药物耐药导致的临床问题 革兰阴

16、性杆菌,抗菌药物耐药的基本规律PRINCIPLES OF ANTIBIOTIC RESISTANCE,只要足够时间和应用足够多都会出现耐药耐药呈进行性-低水平、中水平到高水平耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药一旦出现耐药，则下降和消失很慢,(Levy SB.NEJM,1998),抗菌药物压力是细菌产生耐药的主要源动力。1985年，著名学者McGowan指出了与医院内细菌耐药性的出现相关的7个方面：（1）引起医院感染的微生物的耐药性比引起社会感染的微生物的耐药性更多见；（2）医院中耐药菌株感染者使用的抗菌药物比敏感株感染或定植者使用的抗菌药物多；,（3）抗菌药物使用情况的变化会引起细菌耐药情

17、况的变化，如投入或停用某种抗菌药物常与其耐药性的消长有关；（4）抗菌药物使用愈多的区域耐药菌分布愈多；（5）抗菌药物应用时间越长耐药菌定植的可能性越大；（6）抗菌药物剂量越大耐药菌定植或感染的机会更多；（7）抗菌药物对自身菌群有影响并有利于耐药菌生长。,Antibiotic resistance:genetic events,Susceptible bacteria,Selection for Antimicrobial-Resistant Strains,抗生素选择压力,耐药菌的播散,细菌产生耐药性机制,细菌产生灭活酶靶位结构或亲和力改变细菌细胞膜通透性改变细胞膜主动外排系统细菌生物被膜(B

18、BF)耐药屏蔽,细菌耐药机制,4,4,2,2,1,3,细胞膜通透性改变：如铜绿假单胞菌特异性孔蛋白OprD2缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药产生各种酶：如-内酰胺酶等泵出机制：如铜绿假单胞菌的MexAB-OprM系统的主动外排作用导致铜绿假单胞菌的多重耐药性抗生素结合靶位改变:如青霉素结合蛋白(PBPs)的改变导致内酰胺类抗生素耐药,(一)产生灭活酶,-内酰胺酶氨基糖甙类钝化酶:包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶氯霉素乙酰转移酶其它：磷霉素 红霉素 林可霉素、克林霉素,(二)靶位改变,（三）摄入减少,主要是由于外膜的通透性下降，认为与孔蛋白（Porin）的组成或数量的减少有关。,（四）主动外运

19、,有些抗菌药物（常见的如四环素类及喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。,外排机制,(五)细菌产生生物被膜,细菌生物被膜(bacterialbiofilm，BBF)是细菌为适应自然环境，在生长过程中附着于固体表面而形成的特殊存在形式，是由多细菌组成的膜状结构，而并非单一细菌的膜成分。细菌生物被膜广泛存在于自然环境中，临床上细菌生物被膜可形成于各种生物置入材料表面及体内黏膜表面，具有极强的耐药性及免疫逃避性，是造成临床慢性感染的主要原因之一。,细菌生物被膜(BBF)，国内也有学者译为生物膜，是指附着于生命或无生命物体表面被细菌胞外大

20、分子包裹的有机组织的细胞群体。,细菌耐药机制形成生物被膜,生物被膜是细菌在自然界存在的主要形式。美国CDC的研究结果表明，约65的感染性疾病与细菌生物被膜有关。随着各种侵入性医疗器械的广泛应用，由细菌生物被膜造成的难治性感染已被临床广泛关注。,成熟生物被膜的特点,高度有组织的结构，具有不均质性由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多聚基质所占据。较浮游状态细菌对抗生素的敏感性降低101000倍。,细菌菌膜结构示意图,细菌菌膜结构示意图,细菌形成菌膜的电镜照片,铜绿假单胞菌形成菌膜(A)和浮生细菌从菌膜中游离(B)的过程,细菌生物被膜中水分可高达97%，除了水和细菌外，细菌生物被膜还

21、含有细菌分泌的大分子多聚物、吸附营养物质和代谢产物及细菌裂解产物等。因此，细菌生物被膜中存在各种主要的生物大分子物质如蛋白质、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物质。,细菌起始黏附 细菌生物被膜多细胞结构的形成是一个动态过程。细菌起始黏附是第一步，主要是细菌表面特定的黏附素蛋白识别宿主表面受体的结果，其具有选择性和特异性。细菌黏附于表面可免于被流体带到不利于其生长的环境。在细菌黏附阶段，由于缺乏成熟的细菌生物被膜的结构保护，抗生素药物的效果相对较好。,细菌生物被膜的发展 细菌黏附到表面后，在生长繁殖的同时分泌大量的胞外多糖。胞外多糖可黏结单个细菌形成细菌团块，即微菌落(microcolo

22、ny)，大量微菌落使细菌生物被膜加厚。此阶段，细菌对抗生素、紫外线抗性增加,这些变化是细菌为适应自然环境而采取的生存策略。,细菌生物被膜的成熟 成熟的细菌生物被膜形成高度有组织的结构，该结构具有不均质性，它是由类似蘑菇形状的微菌落组成，在这些微菌落之间围绕着输水通道，可以运送养料、酶、代谢产物和排除废物等。当细菌增殖时可因菌种营养附着的表面和环境的不同，形成疏松或致密以及厚薄不等的细菌生物被膜结构。,细菌生物被膜形成具有以下一些特性,1）细菌生物被膜容易在惰性表面或是坏死组织以及体内医疗装置如子宫内避孕器等上形成；2）细菌生物被膜也能在活组织上形成如心内膜炎；3）细菌生物被膜形成速度缓慢，因而

23、由细菌生物被膜引起的感染其出现明显症状的时间较长，但一当包裹在细菌生物被膜内的细菌大量释放，则可以引起急性感染，这时的细菌生物被膜可以认为是急性感染的病灶；4）形成细菌生物被膜的细胞能够释放抗原刺激产生抗体，但这些抗体不仅不能杀灭包裹在细菌生物被膜内的细菌，反而可能引起周围免疫系统的破坏。,体内形成细菌生物被膜后的一系列反应,(a)：浮生细胞可以被抗体、吞噬细胞清除，并对抗菌药物敏感；(b)：黏附的细菌细胞优先在惰性表面形成菌膜，这些黏附细胞群体对抗体、吞噬细胞和抗菌药物产生抗性；(c)：巨噬细胞吸附在细菌菌膜上后不能产生吞噬作用，但吞噬细胞酶被释放；(d)：吞噬细胞酶破坏菌膜周围的组织；浮生

24、细菌从菌膜中释放。释放出的细菌可能引起扩散，进而急性感染邻近的组织。,细菌生物被膜引起耐药性,1）阻滞抗菌药物的渗透 2）被膜下细菌代谢低下，而抗菌药物往往对处于代谢旺盛期的细菌是敏感的；3）吸附抗菌药物灭活酶,降解抗菌药物。4）阻滞机体免疫系统清除细菌,产生免疫逃逸现象.,细菌对各种不同抗菌药物产生耐药性机制的概括,1 药物传递 2 药物转入 3 药物流出 4 药物活化 5药物去毒 6 药物钝化 7 被破坏的靶位 8 靶位 9 靶位功能受抑 10 药物 11 修复效应 12 细胞周期效应 13 保护性修饰 14 靶位扩增 15 无功能的靶位 16 被修饰的靶位 17 靶位数量增加（以此维持活

25、性）,寻找新的抗感染药物-新药越来越少限制人以外(畜牧业)使用-减少对人类的影响合理使用抗感染药物 优化抗感染治疗和管理策略加强抗感染药物的临床管理-分级和分线加强医院感染的控制-减少耐药菌株院内传播,细菌耐药的临床对策-Measures to Resistance,-减少抗生素选择性压力,Infectious Diseases Expert Resources,Infectious Diseases Specialists,Optimal Patient Care,Infection Control Professionals,Healthcare Epidemiologists,Clini

26、calPharmacists,Clinical Pharmacologists,Surgical InfectionExperts,ClinicalMicrobiologists,Infectious Diseases Expert Resources,Infectious Diseases Specialists,Optimal Patient Care,Infection Control Professionals,Healthcare Epidemiologists,ClinicalPharmacists,Clinical Pharmacologists,Surgical Infecti

27、onExperts,ClinicalMicrobiologists,合理应用抗菌药物,抗菌药物的出现具有划时代的意义。在抗菌药物治愈并挽救了许多患者生命的同时，也出现了由于抗菌药物不合理应用导致的不良后果正确合理应用抗菌药物是提高疗效、减少或减缓细菌耐药发生的关键,应用抗菌药物的条件,诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者缺乏细菌感染的证据，诊断不能成立者均无应用抗菌药物的指征,选择抗菌药物需参照的依据,相应学科制定的指南指南是根据大量的循证医学研究结果提出的治疗建议参照细菌流行病学特点不

28、同地区、城市及医院，甚至科室间的流行病学特点及耐药情况存在差异，应参照当地流行病学特点选择抗菌药物选择合理的治疗方案药物的抗菌谱，抗菌活性，药代动力学，适应症及安全性等特点,相应学科制定的指南,选择抗菌药物需参照的依据之一,遵循指南推荐用药原则国外相应学科的指南国内相应学科的指南,遵循指南推荐用药原则,各学科专家在大量的循证医学基础上，结合疾病特点制订出的治疗建议，旨在帮助临床医生制定更为合理的治疗策略及治疗方案根据致病菌流行病学及大型耐药监测网数据定期更新，保持指南推荐药物的合理性及有效性,国外最新指南推荐意见,*既往3月使用过抗菌药物,参照细菌流行病学特点,选择抗菌药物需参照的依据之二,关

29、注流行病学变迁趋势治疗方案应参照流行病学及药敏数据,关注流行病学变迁趋势,我国地域宽广，各地致病菌流行病学数据并不相同，同时细菌对抗菌药物的耐药性也不尽相同选择抗菌药物应综合考虑当前流行病学资料，选择耐药性低的抗菌药物经验性抗感染治疗时显得尤为重要,经验性治疗/目标性治疗时抗菌药物的选择,经验性治疗：根据患者临床表现及其他证据，参考既往经验及本区域细菌耐药监测数据，推断可能的致病菌，选用合适的抗菌药物进行抗感染治疗目标性治疗：获取病原学证据后，根据药敏选择抗菌药物进行抗感染治疗,经验性治疗,目标性治疗,患者入院后,根据流行病学特点根据临床表现及其他辅助检查等结果作出判断收集标本送检,培养或药敏

30、结果,选择抗菌药物,根据培养或药敏结果判断，考虑继续现有方案或换用抗菌药物,住院的危重患者需经验性治疗,危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗,大肠杆菌(28%),铜绿假单胞菌(18.3%),肺炎克雷伯菌(14.1%),本年度共收集临床分离108137株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌33278株，占30.8%革兰阴性菌74859株，占69.2%,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)报告。2007年8月,鲍曼不动杆菌(10.2%),大肠埃希菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌,院内最常见的革兰阴性

31、杆菌,转化为目标性治疗的时机,一旦获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案,抗菌药物的特点,选择抗菌药物需参照的依据之三,抗菌谱抗菌活性药代动力学特点适应症安全性,不同类别抗菌药物抗菌谱及抗菌活性,临床常用的各类抗菌药物抗菌谱及抗菌活性,桑福德。热病。第37版,+:具有良好的抗菌活性；O：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；：无抗菌活性,结合药代动力学特点,20 世纪70 年代以来药物代谢动力学的发展使这门学科更趋完善，对临床合理应用抗菌药起了重要指导作用抗菌药的临床药理学已用于给药方案的制订、新药临床评价以及筛选制剂时生物利用度的测定；也用于治疗药物浓度监测，制订个体化的给药方

32、案等近年来，药代动力学(PK)和药效学(PD)两者相结合(PK/PD)参数的应用，对指导临床合理用药也具重要意义,汪复等。抗菌药物临床应用原则。2004年,药代动力学PK,药效学 PD,药动/药效PK/PD,AUC、Cmax、T1/2,MIC,AUC/MIC TMIC,选择安全性好的抗菌药物,抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时致残或致死，使病人承受极大的痛苦了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良反应的发生极为重要药物的不良反应包括毒性反应、变态反应、后遗反应和致畸作用，以及抗感染药物引起的二重感染等不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关不良反应的程度可分为轻、中或重度,汪复

33、等。抗菌药物临床应用原则。2004年,预防性应用抗菌药物*易感因素多加强术前矫正*手术创伤大，时间长充分评价*术中污染重根据切口分类,病人术前已有3 种危险因素污染或污秽的手术切口手术持续时间超过该类手术的特定时间（T）（或一般手术2 h),抗菌药物预防性应用的基本原则内科和儿科预防用药,抗菌药物临床应用指导原则,有明确应用预防指征者仅限于少数情况原则只能预防一或二种特定病原体只能一段时间内，不能长期使用不用于原发疾病不能治愈或缓解者不用于病毒、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤不用于病毒性疾病:普通感冒、麻疹、水痘等不用于应用肾上腺皮质激素,预防对象 抗菌药物风湿热复发苄星青霉素或红霉素（青霉素过

34、敏者 流行性脑脊髓膜炎SD、环丙沙星（成人）或头孢曲松 结核病（与排菌者密切接触儿童）异烟肼 疟疾（进入疫区者）青篙素、氯喹 新生儿眼炎 四环素、红霉素或硝酸银 实验中不慎直接接触布鲁菌菌、鼠疫杆菌等 四环素链霉素 菌尿症（孕妇、婴幼儿、老人等）SMZ Co、喹诺酮、阿莫西林,抗菌药物预防性应用的基本原则内科和儿科预防用药,内科抗菌药物预防用药指征,Relative Distribution of Bacteria From Superficial to Deep Infections,StaphylococcusStreptococcus,Gram-negativeBacilli,Anaer

35、obes,Superficial infection,Deep infection,Nichols RL,et al.Clin Infect Dis.2001;33(suppl 2):S84-S93.,类清洁手术，时间长、创伤大、涉及重要脏器，一旦发生感染后果严重者（如开颅、心脏和大血管、眼内手术、骨关节、门脉高压症手术）类清洁手术病人有感染高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄）类清洁手术使用人工材料或人工装置的手术,预防性应用抗菌药物的适应证,类切口手术时间较短者尽量不用抗菌药物。,严重污染的类切口及类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防,类（清洁-污染）切口及部分类（污染）切口手术

36、，主要是进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道的手术,抗菌药物给药时机与手术感染率的关系,抗菌药物应该在皮肤切开前半小时或麻醉诱导开始时使用,2847例选择性清洁或清洁污染切口 Classen DC,et al.NEJM 1992;326(5):281286,围术期抗菌药物选药的原则,临床围术期选药结合手术部位常见的正常菌丛与致病微生物，一般选择针对性强、疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低廉的一线品种 头孢菌素类为首选 一般不用喹诺酮类药物,首剂用药时机极为关键 应在手术开始前2030 min开始给药，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度(MIC90)在手术室给药而不是在病房给药应静脉给

37、药，2030 min滴完常用-内酰胺类抗菌药物半衰期为12 h，若手术超过h，应给第个剂量，必要时还可用第次,围术期抗菌药物应用方法,围术期抗菌药物应用方法,抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短(2小时)的清洁手术，术前用药一次即可。接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长，原则上最多不超过72小时，延长用药并不能进一步提高预防效果。结直肠手术前用抗菌药物准备肠道，应有手术前1天给，不宜连用3天,手术类型、SSI常见病原菌及预防用药选择

38、,静脉使用口服吸收可能不可靠有效剂量应参照病人体重:如头孢唑林/70kg:1g；70kg:2 g,如果需要，术中加用:手术时间过长(2-3 h)失血量大(心脏,肝脏手术）,最大程度减少术后给药：多数手术0 次恰当 某些手术用到48h,预防性应用抗感染药物怎么用？,预防性应用抗感染药物用几次？,抗感染药物的临床应用,治疗性应用经验治疗：因无法确定感染的微生物，推断可能的病原体，参考本地区药敏监测结果，故抗生素必须覆盖所有可能的微生物，常选用联合治疗或单一广谱抗生素,治疗性应用目标治疗：确定了病原体，选用窄谱、低毒性的抗生素,预防性应用：,慢性咳嗽和黄痰-原因,哮喘 后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应

39、性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症,急性发热 WBC不高（无感染灶）病毒！WBC增高（核左移）可能细菌！部位/病原体？原发性菌血症？慢性发热 IE、布病、慢性感染灶？结核病？非感染性发热 药物热、风湿病、恶性肿瘤,正确诊断是正确治疗的前提,合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?)感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection)能够覆盖病原体

40、的抗感染药物(antibiotics requirement)抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration)/耐药性(resistance pattern)/安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologic and pathophysiology)高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction

41、/combined)其它因素(other considerations)杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,培养结果前依据基本信息选择抗感染药物 choosing Abx before culture result感染部位和可能病原体的关系 association of pathogen with site of infectionGram染色结果-与上述病原体是否符合？Gram stain-in accordance with suspected pathogen?某些病原体易于造成某些部位的感染 Some pathogen easily cause some site of infe

42、ction,经验性抗感染治疗药物选择-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,不同感染部位的常见感染性病原体Possible pathogens on site of infection,经验性抗感染治疗药物选择Bacteria by Site of Infection,抗菌谱(coverage)通读药物说明书和相关资料组织穿透性(tissue penetration)抗菌药物的特性（antibiotic itself）脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW)组织特性（血运/炎症）(tissue it

43、self-blood supply and inflammation)急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection)细胞内病原体(intra vs extracellullar pathogen)体内特殊生理屏障(physiologic barriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性(resistance,specifically local resistance)参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safety profile)-药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness)失败或副作用致再治疗费用更高,经验性抗感染治疗药物

44、选择能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abx requirements）,抗菌谱(coverage)通读药物说明书和相关资料组织穿透性(tissue penetration)抗菌药物的特性（antibiotic itself）脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW)组织特性（血运/炎症）(tissue itself-blood supply and inflammation)急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection)细胞内病原体(intra vs extracellullar pathogen)体内特殊生理屏障(physiologic barrie

45、rs)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性(resistance,specifically local resistance)参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safety profile)-药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness)失败或副作用致再治疗费用更高,经验性抗感染治疗药物选择能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abx requirements）,选择哪种抗菌药物(which antibiotic?)感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection)能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics

46、requirement)抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration)/耐药性(resistance pattern)/安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologic and pathophysiology)高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(othe

47、r considerations)杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,合理的经验性抗感染治疗药物选择 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,药物动力学指导临床用药,药物的吸收、分布、转化、消除 比较重要的药代动力学指标有：吸收率 生物利用度 蛋白结合率 血药浓度 组织药物浓度 消除途径 消除速率,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B

48、、daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数 TMIC和AUCMIC,主要参数 TMIC,PAE，T1/2 AUC/MIC,浓度依赖性,TMIC TMIC为两次用药之间血清中抗生素浓度高于细菌的MIC，以剂量时间的百分比表示，。动物试验提示，TMIC是预测时间依赖性的抗生素如内酰胺类和糖肽类抗菌药物疗效的关键参数，因此半衰期长的药物比半衰期短的药物更具优势。另外，若在总的给药剂量不变的情况下，增加给药次数可以提高血清药物的最低浓

49、度而增强疗效。,TMIC,0,Concentration,Time(hours),Time above MIC,Time above MIC,Antibiotic concentration,MIC,Time interval,Time above MIC=the time that serum concentrations of free antibiotic exceed MIC,expressed as a percentage of the dosing interval,时间-浓度曲线下面积与MIC的比值（AUC/MIC）AUC/MIC是指抗生素血清浓度曲线下面积与该菌最小抑菌浓度（

50、MIC）之间的比值，一般以24小时AUC与MIC的比值表示，即AUC24/MIC。在预测浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、喹诺酮类和糖肽类的杀菌活性时AUC24/MIC尤其重要，因高血清浓度峰值或较长的半衰期可维持长时间的血清浓度而提高了AUC24值。AUC24/MIC的值因感染菌和抗菌药物的不同而有明显差别。,AUC/MIC,0,Concentration,Time(hours),AUC=Area under the concentrationtime curve,抗生素后效应（Post-antibiotic tffect,PAE）PAE是指抗生素消失或其浓度低于MIC以下时，其在体内或体外存