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1、日 程,真菌细胞形态及分类常用抗真菌药物比较侵袭性真菌病的诊断常见侵袭性真菌病Q&A,真菌的细胞结构,细胞壁：葡聚糖棘白菌素类:科赛斯米卡芬净,细胞质：P450酶唑类:氟康唑伊曲康唑伏立康唑,细胞膜：麦角固醇多烯类:两性霉素B两性霉素B脂型,DNA抗代谢药:氟胞嘧啶,真菌的分类形态特性,酵母菌 单细胞，呈圆形或椭圆形，孢子形式存在 如 隐球菌 念珠菌霉菌（丝状菌）多细胞，呈丝状，由菌丝和孢子组成 如 曲霉菌 毛霉菌等二形型真菌 不同条件下可以两种形式存在，常为地方 性分布的致病菌。如组织胞浆菌、球孢子菌、芽生菌、孢子丝菌,酵母菌：单个细胞（A），芽孢细胞（B）和假孢子（C）,1.细胞核 2.局

2、部酶溶解 3.母细胞 4.芽孢,酵母菌的结构,隐球菌,念珠菌,医学重要的酵母菌分类Segal B,Bow EJ,Menichetti F:Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64,光滑念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌,霉菌的结构-菌丝和孢子,菌丝和孢子的形态是显微镜下鉴别丝状菌的重要依据,(单列)分生孢子头、分生孢子梗、顶囊、瓶梗、分生孢子,烟曲霉菌,医学重要的霉菌分类Segal B,Bow EJ,Menichetti F:Infect Dis Clin N Am 2002;16:935-64,霉菌,曲霉菌属,非曲霉菌属,烟曲霉,非烟曲霉,黄曲霉黑曲霉土曲

3、霉,镰刀霉茄病镰刀霉尖孢镰刀霉,赛多孢属尖端赛多孢多育赛多孢,接合菌根霉属毛霉属根毛霉属梨头霉属小克银汉霉属,暗色孢霉链格孢霉属万氏霉属双极菌属弯孢属,日 程,真菌细胞形态及分类常用抗真菌药物比较侵袭性真菌病的诊断常见侵袭性真菌病Q&A,抗真菌药物研制过程,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,1985,1990,1995,2000,2005,#of drugs,Year,两性霉素B脂质体,Terbinafine,系统性抗真菌药物的商品名,真菌细胞壁双层磷脂膜,抗真菌作用靶点,麦角固醇,-(1,6)-葡聚糖,甘露

4、糖蛋白,-(1,3)-葡聚糖,-(1,3)-葡聚糖合成,GS,棘白菌素类 抑制酶类:卡泊芬净,米卡芬净,多烯类 与固醇结合:两性霉素B,两性霉素B脂质体,制霉菌素,唑类 抑制负责合成的 CYP-450 酶:氟康唑,伏立康唑,伊曲康唑,泊沙康唑,棘白菌素类药物 作用机制,非竞争性抑制真菌的1,3-D 葡聚糖合成酶(GS)-葡聚糖对维持真菌细胞壁的完整性很重要念珠菌和曲霉菌细胞壁富含1,3-D 葡聚糖曲霉等 丝状真菌葡聚糖合成的主要部位在菌丝的顶端棘白菌素类药物作用于真菌后酵母细胞的溶解导致细胞死亡(杀真菌活性)丝状真菌菌丝体顶端溶解 使生长受到抑制并导致形态学异常、使其失去侵袭性,念珠菌 vs.

5、曲霉菌-科赛斯不同的作用形式,0 hour,3 hours,24 hours,白色念珠菌,烟曲霉菌,Control,24h,CAS 1 g/mL,24h,科赛斯,葡聚糖合成抑制剂通过抑制细胞膜中的（1，3）葡聚糖合成酶阻断葡聚糖的合成由于其作用机制与麦角固醇无关，葡聚糖合成抑制剂因而能与两性霉素B及唑类联用以治疗感染。对念珠菌属、曲霉菌属和金罗维氏肺孢子虫有抗菌活性。对夹膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和粗球孢子菌活性差。而对新型隐球菌和接合菌则无活性。对人体细胞无毒，副作用少念珠菌耐药发生少，药物间相互作用少,科赛斯和米开民的适应症*,*美国适应症,真菌细胞膜,真菌细胞膜最主要固醇是麦角固醇，人类细

6、胞含有胆固醇多烯类：与真菌细胞固醇类形成复合体如两性 霉素B，与人细胞胆固醇有一定的交叉作用，可作用于人体的细胞膜，产生毒性。肝肾毒性及输液反应。唑类：抑制在细胞质中负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。药物间相互相互作用多，肝功能影响明显。,两性霉素B作用机制,A、多烯类1穿过真菌细胞壁2，并与真菌细胞膜4中的麦角固醇3结合。,B、多烯类1与麦角固醇2的相互作用导致细胞膜中孔道3的形成。增加了细胞膜的通透性，导致细胞内许多小分子物质外漏。,两性霉素B的剂型,两性霉素B脱氧胆酸盐（DOC）脂质体两性霉素B（L-AMB）两性霉素B脂质复合体（ABLC)两性霉素

7、B胶体悬液（ABCD）,多烯类 两性霉素B,多烯类穿透真菌细胞壁，并与真菌细胞膜中麦角固醇结合也可与人类细胞膜中的胆固醇结合 活性谱广泛，对大多数真菌有抗菌活性 毒性大，尤其是肾毒性及输注相关的反应脂型肾毒性有所改善,三唑类药物作用机制,羊毛甾醇14 去甲基酶为细胞色素P450依赖酶。三唑类对人CYP450酶也有低程度的交叉抑制作用,氟康唑,有口服和静脉剂型能很好渗入脑脊液，可用于中枢真菌感染主要经肾脏排泄，肾功能不全的患者应降低药物剂量。抗菌谱：新生隐球菌、白色、热带和近平滑念珠菌等有抗菌活性。但是，克柔、平滑念珠菌耐药率高。相对较少，常作为真菌药物安全性评价的参照药物,伊曲康唑,口服剂型，

8、胶囊和口服液；静脉剂型广谱抗菌活性，包括曲霉菌属、念珠菌属、新生隐球菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、组织胞浆菌、巴西副球霉菌和孢子丝菌 对毛霉菌无效伊曲康唑在肝脏代谢 念珠菌株中已发现唑类交叉耐药,伊曲康唑：副作用多,胃肠道不适皮疹、搔痒头痛眩晕肝脏酶短暂性升高重度肝脏毒性（罕见）可能发生盐皮质潴积综合征,伊曲康唑的副作用-严重心血管事件,由于有引起严重心血管事件的危险，禁止与西沙必利、哌咪嗪、奎尼丁、多非利特和左美沙朵同时使用,伊曲康唑：药物间相互作用多,药物相互作用多。包括免疫抑制剂环孢霉素与他克莫司、某些抗肿瘤药物（如长春新碱）、苯妥英、苯二氮、甲基强的松龙、地高辛、奎尼丁等。伊曲康唑如与利福

9、平、利福布丁、异烟肼等联用，其血清水平降低。,伏立康唑,伏立康唑是一广谱抗真菌药有口服和胃肠外剂型对念珠菌属（包括氟康唑耐药性菌株克柔或光滑念珠菌等）和新生隐球菌属、曲霉菌属等有活性。作用于P450酶，药物间相互作用多,伏立康唑：副作用,100%患者会出现异常的视网膜电流图谱；33%以上的患者有暂时的视力障碍（闪光幻觉，常描述为象LSD游伴颜色分辨能力改变，视力模糊，眼冒金星和畏光）；停药后副作用消失。皮疹和光敏性：罕见于Stevens-Johnson 综合征病例。肝酶水平升高(13%)。,伏立康唑：药物间相互作用,环孢霉素、他克莫司、长效巴比妥类、利福平、利福布丁 苯妥英、磺脲类、他汀类、生

10、物碱类、钙通道阻滞剂、地西泮、卡马西平、麦角生物碱类 奥美拉唑、奎尼丁、西罗莫司、华法林,日 程,真菌细胞形态及分类常用抗真菌药物比较侵袭性真菌病的诊断常见侵袭性真菌病Q&A,侵袭性真菌感染的部位,侵袭性真菌通常累及内脏器官或真菌血症,侵袭性真菌感染的途径,1.外源性 2.内源性,副鼻窦,血管内导管,肺,食道,皮肤,肠,生殖道,消化道,胃,侵袭性真菌感染常见的致病菌,机会性致病菌：念珠菌 曲霉菌 隐球菌 毛霉菌 镰刀菌，金罗氏肺孢子虫等，通常发生于免疫力低下的病人二形性真菌：组织胞浆菌，皮炎芽生菌，粗球孢子菌，西副球孢子菌等，呈地方性分布，如旅行后发病,侵袭性真菌感染的高危因素,免疫抑制基础疾

11、病：肿瘤、糖尿病药物：化疗、激素、免疫抑制剂侵入性操作：深静脉插管广谱抗生素致菌群失调其他,常见真菌感染的科室,血液科：化疗致粒细胞减少患者造血干细胞移植患者，移植前清髓性化疗实体移植科：肝、肾移植等 ICU各种重症患者,真菌感染诊断的基本思路,流行病学史：有真菌感染的危险因素临床特征：症状及体征实验室检查：组织病理学，微生物学检查，血 清学，PCR等诊断的级别：确诊，临床诊断，拟诊,2008 EORTC/MSG真菌感染的诊断标准与治疗原则,*正常无菌部位取得的标本培养阳性，如血液、组织、胸腔积液等EORTC/MSG European Organization for Research and

12、 Treatment of Cancer/Mycoses Study Group,2008 EORTC/MSG曲霉/毛霉菌确诊病例,2008 EORTC/MSG念珠菌/隐球菌确诊病例,2008 EORTC/MSG宿主因素,中性粒细胞减少:中性粒细胞计数3周前90天内接受T细胞抑制剂治疗 先天性严重免疫缺陷,2008 EORTC/MSG临床标准,下呼吸道感染:1项CT表现致密的边界清晰的病灶，伴或不伴光晕征新月形空气征实变区域内出现空腔支气管炎支气管溃疡、结节、伪膜、斑块、焦痂等鼻及鼻窦感染:影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染，加一项以下表现局部疼痛、鼻溃疡伴结痂,病灶扩展到骨性屏障以外如眼眶4.

13、中枢神经系统感染:1项表现影像学检查提示局灶表现CT或磁共振脑膜增厚 扩散性念珠菌病前两周内念珠菌菌血症的病史加以下一项表现肝或脾牛眼征，眼科检查发现进展性视网膜渗出,2008 EORTC/MSG微生物学标准,直接检测(细胞学、直接镜检、培养)霉菌 痰液/支气管肺泡灌洗液/支气管刷检/鼻窦样本检测霉菌的成分培养发现霉菌间接检测(抗原或细胞壁成分)曲霉：血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液GM检测除隐球菌和接合菌外：G检验,治疗策略,治疗,诊断,Galacto-mannan,真菌感染-实验室诊断,直接镜检及组织病理学真菌培养血清学检测PCR：不能常规用于临床,口腔念珠菌氢氧化钾标本,新生隐球菌的

14、脑脊液墨汁染色,染色直接镜检,实验室检查：组织病理学,曲霉菌的组织病理学,菌丝,孢子,真菌培养,方法：临床标本培养，分离和鉴别真菌霉菌的鉴定通常是以它们无性孢子的显微镜检查为基础的酵母菌的鉴定已标准化，如显色培养基等缺点：阳性率低，很难取到深部感染部位的标本,念珠菌显色培养基CHROMagar Candida,酵母菌生理学试验碳源同化,API 20 C AUX试剂盒,ID32C 酵母鉴定系统,酵母菌抗真菌药物的判定折点,#粘膜中酵母菌；*非 NCCLS标准;,霉菌的鉴定观察形态结构,真菌病诊断-血清学检测,血清学实验室检测体液中的真菌抗原或抗体G-test 检测真菌感染的定性试验，检测-D-葡

15、聚糖半乳甘露糖GM 抗原检测用于侵袭性曲霉病诊 断血清学方法受特异性和敏感性的限制,日 程,真菌细胞形态及分类常用抗真菌药物比较侵袭性真菌病的诊断常见侵袭性真菌病Q&A,真菌感染的流行病学概况,念珠菌与曲霉菌是感染中最常见的真菌。它们在各个科室的分布不同念珠菌血症以白色念珠菌为主，但有下降趋势，其他非白念如：占总病例约 50%，非白色念珠菌（如光滑念珠菌，克柔念珠菌）对常用抗真菌药耐药（如氟康唑等）,念珠菌的分类,白色念珠菌 最常见热带念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌 氟康唑耐药克柔念珠菌 氟康唑耐药葡萄牙念珠菌 两性霉素B耐药其他,常见有致病意义的念珠菌,侵袭性念珠菌病,全身性念珠菌病的诊断很难

16、确诊，血培养阳性率低于50%大部分为念珠菌菌血症痰等易污染标本阳性并不能诊断念珠菌病。血清学试验可用于重症患者的念珠菌病快速诊断 治疗：氟康唑，科赛斯，两性霉素B或脂型，伏立康唑，伊曲康唑病情重或有粒缺患者，氟康唑不合适曾用过唑类预防患者，需考虑交叉耐药情况已有肝肾功能不全患者，宜选择较安全药物,ARTEMIS中国,念珠菌病原构成-时间变迁,朱德妹等 中国抗感染化疗杂志 2007,占总菌株的%,ARTEMIS 中国,耐氟康唑菌株%（直径=14mm）,01 02 03 04 05 总计,白色 2.2 1.3 2.0 1.3 2.2 1.7光滑 6.1 15.0 14.5 9.9 17.5 13.

17、7热带 2.3 1.0 4.3 4.8 5.6 4.6近平滑 0 16.7 10.3 10.3 6.8 8.3克柔 0 81.3 35.0 66.7 82.7 68.3,种属,氟康唑的耐药情况,朱德妹等 中国抗感染化疗杂志 2007,ARTEMIS 中国,耐伏立康唑菌株%（直径=13mm）,01 02 03 04 05 总计,白色 1.1 0.7 1.8 1.4 1.7 1.5光滑 6.1 14.2 11.0 7.8 11.6 10.2热带 0 1.0 3.7 4.4 5.3 4.2近平滑 0 16.7 3.4 6.9 2.3 4.1克柔 0 6.3 10.5 11.8 7.5 9.2,种属,

18、伏立康唑的耐药情况,朱德妹等 中国抗感染化疗杂志 2007,ARTEMIS 中国,唑类的交叉耐药情况氟康唑耐药菌株对伏立康唑的敏感性,菌属 菌株数%S%SDD%R,白念 77 16.9 18.2 64.9 光滑 174 16.1 17.2 66.7 热带 51 23.5 19.6 56.9 近平滑 10 20 30 50 克柔 96 81.3 8.3 10.4,抑菌圈：S,17 mm;SDD,14 to 16 mm;R,13 mm.伏立康唑结合克柔P450酶较Flu强，交叉耐药情况不如光滑明显,朱德妹等 中国抗感染化疗杂志 2007,念珠菌对两性霉素B的敏感性,菌种 菌株数,MIC（g/ml）

19、E-test,50%90%,白色念珠菌 4195 0.5 1光滑 949 2 4克柔 234 4 8葡萄牙 103 0.25 1都柏林 101 0.25 0.5C.Guilliermondii 102 0.25 1皱褶 13 1 4,Pfaller et al.Curr Drug Targets 2005.6:929943Pfaller et al.J Clin Microbiol 2004；42:49774979Pfaller et al.J Clin Microbiol 2004；42:31423146.,卡泊芬净敏感性研究,8197株侵袭性念珠菌菌株(2001-2004)*所有菌种和菌株

20、中，MICs 1 g/mL者占99.7%体外抗菌活性未发生显著变化315 株氟康唑耐药的念珠菌*所有菌种和菌株中，MICs 1 g/mL者占99%,卡泊芬净对唑类耐药株仍有活性,卡泊芬净对315株氟康唑耐药念珠菌的活性,菌属 菌株数,根据MIC的累积敏感率,0.12 0.25 0.5 1 2,白念 41 95 98 98 98 100光滑 110 96 100克柔 146 82 97 100所有菌株 315 87 97 97 99 100,Messer et al.J Clin Microbiol 2006;44:324326Pfaller et al.J Clin Microbiol 200

21、5;43:54255427,曲霉菌:日益严重的问题,曲霉菌感染的发病率显著升高 免疫抑制患者的发病率显著升高侵袭方式增多虽然经过治疗，免疫抑制患者的死亡率非常高,侵袭性曲霉菌病,最常见：烟曲霉和黄曲霉最常见累及肺部（侵袭性肺曲霉菌病）治疗：伏立康唑 两性霉素B 棘白菌素 伊曲康唑氟康唑对曲霉菌无作用，不能用于预防和治疗,侵袭性曲霉菌病诊断,痰或鼻腔分泌物培养对侵袭性曲菌病的诊断价值有限明确诊断需要活检证实存在组织侵袭或有创方法获得的组织标本培养阳性，如通过支气管镜或开胸肺活检血培养阳性率低，并且培养所需的时间较长血清抗原试验 G/GM test，特征性的CT表现对于痰或鼻腔分泌物培养阳性以及临

22、床表现吻合的高危患者，医生常常采用抗真菌药物进行经验性治疗。明确诊断比较困难，常需侵袭性操作如肺穿刺活检,早期改变-光晕征,CT表现实性结节：直径1cm结节周围毛玻璃样“光晕”病理特点严重粒细胞缺乏，结节内无白细胞浸润中心凝固性坏死中心缺乏血运，外周出血本质曲霉菌侵犯局部血管曲霉菌肺炎早期改变,J Clin Oncol 1997;15:139,侵袭性肺曲霉病的病理表现光晕征（halo sign）,CT表现直径1cm实性结节及周围毛玻璃样“光晕”病理特点中心凝固性坏死中心缺乏血运，外周出血本质曲霉菌侵犯局部血管曲霉菌肺炎早期改变,肺部CT表现的演变：新月气影征,发热伴中性粒细胞减少患者经验性抗真菌疗法,定义：中性粒细胞计数=38.0C至少超过1小时,IDSA指南,前3天治疗过程中持续发热：病因不明。抗生素治疗,在第4-5天，重新评估患者,继续初始的抗生素治疗,更换抗生素,如果在第4-7天仍持续发热，无迹象显示中性粒细胞减少症即将消退，应添加抗真菌药物，更换或不更换抗生素,经验性治疗药物选择,覆盖可能的病原菌：念珠菌和曲霉菌棘白菌素两性霉素B伏立康唑 伊曲康唑,科赛斯用于经验性治疗的优势,体内能够有效作用于念珠菌和曲霉菌念珠菌的交叉耐药罕见，可用于曾进行预防治疗的患者安全性好药物间相互作用少与其它抗真菌药物联用有协同作用,