抗充血性心力衰竭精选文档.ppt

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1、第一节 概 述充血性心力衰竭 chronic(congestive)heart failure，CHF 心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血,在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织代谢需要的一种临床综合征。超负荷心肌病 基本病因：心肌收缩力减弱,CHF时神经内分泌变化(早期代偿,后期恶化),1.交感神经系统激活 交感神经兴奋 血中NA 心收缩力、心率，血管收缩 心肌耗氧量，后负荷增加。2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活 肾素活性、血管紧张素 促NA释放 强烈收缩血管 后负荷。,醛固酮 水肿 3.血中精氨酸加压素分泌增加

2、精氨酸加压素(垂体释放）促进外周血管收缩 血压升高，恶化病情。4.心肌细胞受体密度下降。,5.体内内源性物质调节 心房排钠因子（ANF）：排钠利尿，扩张血管，拮抗RAAS活性。PGE2、PGI2：内源性血管扩张物质 内皮依赖性松弛因子（EDRF）NO：有扩血管作用。这些内源性物质在CHF患者血中含量升高。属代偿性调节。,一、CHF时心肌的功能和结构变化 1、功能变化 影响心功能的因素：收缩性（Ca2+收缩性）前负荷（心室肌在舒张末期所承受的 压力，即左室舒张末压）后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率 收缩功能障碍（心肌收缩性）舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）血流动力学参数

3、的变化（心输出量，左、右室舒张末压、右房压）,.,顺 应 性 一般系指心脏血管的顺应性,或称容积扩张性=容积的增加(V)/压力的升高(P)。例如,主动脉的顺应性=每搏输出量/脉压,当主动脉顺应性不变时,左室每搏输出量可从脉压进行推算,若主动脉顺应性降低时,为了维持每搏输出量,必然会产生脉压的增宽。,动脉顺应性是血管壁的内在弹性特性,可受多种因素的影响,如遗传、疾病、年龄和药物等。顺应性的降低反应了血管壁的功能损害,并可作为预测血管壁功能损害的早期标志。药物治疗,如血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂等可改善动脉顺应性。许多研究表明,高收缩压及高脉压是重要的心血管疾病危险因素。随着年龄的增长,血管僵

4、硬度增加,顺应性降低,脉压增加,动脉脉搏波形的异常能反应出心血管结构及功能的变化。药物治疗可通过改善动脉顺应性,使已受损的心血管结构及功能发生逆转。,2、结构变化 心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量）心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化 心肌肥厚与心室重构（心肌重量，致心室形态和结构改变，最终出现心力衰竭）,心肌重构（remodeling）,是指在CHF发展过程中，心肌长期处在超负荷状态，在神经体液因素及其他促生长物质的影响下，出现心肌细胞肥大，细胞外基质增加，心肌组织纤维化等形态学改变，心室形态结构改变的同时伴有功能减退。重构的心肌纤维化，心室壁僵硬，顺应性降低，心肌功能

5、严重受损。Ang 是诱发心肌重构的重要因素。Ang可刺激心肌细胞RNA及蛋白质合成，促进间质细胞的增殖及蛋白质的合成，因而使心肌细胞体积增大，心肌间质中胶原沉积，形成心肌细胞重构。,正常,肥厚,衰竭,南京医科大学药理教研室 汪红仪,慢性心衰症状,动脉系统供血不足：倦怠、乏力 紫绀、血压下降 肺充血 呼吸困难 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退,静脉系统淤血,影响心功能的因素,心肌收缩性能、心脏的前后负荷、心肌耗氧量、心率CHF时：心收缩力减弱、心率加快、前后负荷增加、耗氧量增加。,精氨酸加压素增多：收缩血管 内皮素增多：收缩血管，促

6、生长致心室重构 肿瘤坏死因子（TNF-）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用 血管内皮舒张因子（NO）减少,其它：,CHF病理变化,心功能障碍,收缩功能,舒张功能,输出量,血管收缩,神经激素,心肌受体下调,水钠潴留,血容量,静脉淤血,外周阻力,顺应性,后负荷,血管肥厚变形,心缩力,顺应性,心肌肥大变形,前负荷,(RAA NA),心肌原发性疾病,收缩功能心排血量,左心室功能舒张功能,RAAS激活精氨酸加压素内皮素NO/EDRF,交感神经系统激活压力感受器钝化副交感系统钝化,水钠潴留,前负荷室壁张力,血管收缩,阻抗、顺应性后负荷,心肌受体下调,原癌基因表达心肌细胞肥大心脏、血管

7、重构,心率,CHF,氧耗 能贮,原癌基因（oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异（表达异常），基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。,CHF病理与抗CHF药物作用点,1-R（B药）,CHF,心收力（A药）,心输出量,BP,交感,NA,1-R 数量,肾素,Ang原,Ang,Ang,AT1（D药）,血管舒张 抗心肌重构,缓激肽,水解肽,ACE（C药）,缓激肽B2受体,PGI2 NO,糜酶,水钠（E）醛固酮,血管收缩（F）,心肌重构,心脏对内源性1-R激动剂敏感性,血容量,射血阻力,顺应性,

8、（）,抗CHF药物,A药正性肌力药（强心苷、PDE抑制剂）B药受体阻断剂C药ACEID药AT1受体阻断剂（氯沙坦）E药利尿药F药扩血管药,CHF药物治疗的演变,心肾模式（洋地黄和利尿药，4060年代）,心循环模式（强心，利尿+扩血管药，7080年代）,神经内分泌综合调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代后）,现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量,治疗CHF药物的分类 1、强心苷类：地高辛等 2、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米 3、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等 4、血管紧张素（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等 5、

9、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等 6、受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等 7、钙拮抗剂：氨氯地平等 8、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二 酯酶抑制药）。受体激动药,治疗CHF药物按功能分类 1.增加心肌收缩力 正性肌力药 强心苷：地高辛 非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农 拟交感神经药（受体激动）：多巴胺、多巴酚丁胺 后2类在强心苷效果不好时用。,2.减轻心脏前后负荷 利尿药：氢氯塞嗪、呋塞米（降低前负荷）血管扩张药：硝普钠、硝酸甘油、肼屈嗪等（扩张V，降低前负荷；扩张A、V，降低前后负荷。）3.调节神经-体液系统功能 ACEI抑制药、AT1拮抗药 受体阻断药(改

10、善心肌受体的向下调节),强心苷cardiac glycosides来源于植物和动物 一级心苷：天然植物中提取，西地兰 二级心苷：一级心苷经化学处理后得到的水解产物，地高辛。强心苷类化学结构基本相似，作用相似。地高辛最为常用。,化学结构,强心苷=苷元（配基）糖,甾核、不饱和内酯环 葡萄糖、稀有糖,构效关系,1.苷元：是强心苷作用的关键部位 C3位 羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为构型失效 C14位 羟基（强心必需)C17位 不饱和内酯环（打开，失效）甾核上“OH”数目影响药动学（OH多 极性高）毒毛花苷-K（4个“OH”）速效、短效 洋地黄毒苷（1个“OH”）慢效、长效 数目 作用加强 稀有糖 维

11、持久,2.糖,四种强心苷比较表,体内过程吸收、分布、代谢、排泄与药物极性有关。脂溶性和半衰期：洋地黄毒苷地高辛毒毛花苷地高辛口服1吸收 口服生物利用度约60%80%2分布 全身,肾心胰肝骨骼肌脑3.代谢转化 4排泄 60%90%经肾排出,t1/236h(长)，肾功能不全者易中毒。,强心苷【药代动力学】,1.吸收2.分布3.生物转化4.排泄,强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。在心、肝、肾及骨骼肌中分布较多。此药易通过胎盘，胎儿的血药浓度几乎与母体相等。强心苷也可分布到乳汁中。,洋地黄毒苷主要在肝中被代谢而失去活性。地高辛在体内代谢较少，可与葡萄糖醛酸结合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在体内代谢最少。

12、,各种强心苷从胃肠道吸收的程度有显著的差异。洋地黄毒苷吸收好，毛花苷和毒毛花苷K由肠道吸收甚少，需静脉给药。地高辛的口服生物利用度个体差异大。,洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式经肾脏排出体外，原形排出少，肝肠循环明显，T1/2长。地高辛主要以原形从尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙几乎全部以原形经肾排出。,药理作用：一正二负(掌握)1).正性肌力作用：直接作用于心脏 在体、离体、体外培养细胞 收缩加强、敏捷A.加强心肌收缩性：提高心肌收缩力，收缩期缩短，舒张期相对延长（回心血和冠状血管灌注均增加）。有利于供血供氧和增加心输出量。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,特点,加强心肌收缩力的同时并不增加心

13、肌氧耗量，甚至可使心肌氧耗量下降。加快心肌收缩速度，使心肌收缩敏捷，从而使舒张期相对延长。有利于静脉回血及左室充盈。也有利于冠脉供血。,B.降低衰竭心脏耗氧量：心排完全，室壁肌张力降低，心率减慢，使耗氧量降低，功效率提高。（注意：和肾上腺素的区别）C.增加心输出量，交感N张力降低，迷走N张力增加，血管扩张，外周阻力降低，后负荷减轻。,结果：（1）衰心心输出量,衰心 心收缩力 CO 交感张力 外阻 恶性循环，CO进一步减少,强心苷,（2）衰心工作效率,作 功,耗氧量,肾上腺素？,对正常心脏、CHF心脏作用之不同,CHF心脏加强心肌收缩性-张力、缩短速率提高 增加患者的心搏出量不增加甚至减少衰竭心

14、脏的耗氧量正常心脏加强心肌收缩性-张力、缩短速率提高 增加患者的心搏出量增加心脏的耗氧量,【药理作用】强心苷对正常与CHF心脏作用比较,CHF心脏耗氧量的变化,CHF,心收力,心输出量,BP,交感,NA,心耗氧,心室内压,心耗氧,反射性,1-R,心率,心耗氧,传导,心耗氧量增加,强心苷对CHF心脏的作用,CHF,心收力,心输出量,BP,交感,NA,心耗氧,心室内压,心耗氧,反射性,1-R,心率,心耗氧,传导,心耗氧量减少,强心苷,作用机制抑制Na+-K+-ATP酶（强心苷受体）（正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20）Na Na-Ca2+交换 内Ca2+（Ca2+内流、释放)中毒机制：酶活性抑制

15、 30%中毒（心律失常）细胞内失K+最大复极电位（少负）细胞内Ca2+堆积 后除极与触发活动,（治疗量）,（过量）,接近阈电位 自律性 0相除极速度、幅度 传导抑制,南京医科大学药理教研室 汪红仪,NAK=Na+-K+-ATP酶AP=动作电位NCE=钠钙双向交换,强心苷正性肌力作用的机制肌节收缩、舒张，取决于胞浆中Ca2+浓度 1.受体：Na+-K+-ATP酶（强心苷受体）亚单位 催化 H18疏水性跨膜螺旋段 亚单位 稳定性,Na+-Ca2+双向交换机制,胞内Ca2+,收缩,Na+外流 Ca2+内流,Na+内流 Ca2+外流,2.Na+-K+-ATP酶+强心苷,胞内Na+K+,构象变化,酶活性

16、下降,2相Ca2+内流以Ca2+释Ca2+,2).负性频率：减慢心率 CHF时：心肌收缩无力 心排血不完全 窦弓反射 交感神经 心率加快。治疗量：直接增敏窦房结对迷走N或Ach的反应性（敏化感受器）心收缩力 窦弓压力感受恢复 交感神经，迷走神经 心率 治疗室上性心律失常 心率减慢又有利于心搏出量的增加。贮能,3）抑制房室传导（负性传导）-房室结Ca2+内流，传导减慢。冲动：窦房结 房室结 浦肯野纤维（心房）（心室）不同剂量心苷对传导影响不同。传导的快慢主要受0 期除极的最大速率、静息膜电位（或MDP）和阈电位水平的影响。在一定范围内，膜电位负值越大，0 期除极的速率越快，兴奋的传导越快；反之则

17、慢。强心苷剂量过大，可致心律失常。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,南京医科大学药理教研室 汪红仪,心肌动作电位,当心肌细胞兴奋时，发生除极和复极，形成动作电位。分为5期。0期（除极期）：Na+快速内流，膜电位由-90mv上升至+30mv1期（快速复极初期）：K+外流和Cl-内流。2期（缓慢复极期）：主要是Ca2+内流，伴有少量其他离子的流入和流出，平台期。3期（快速复极末期）：K+快速外流，膜电位恢复到静息电位水平。,4期（静息期）：细胞膜恢复到内负外正的极化状态。动作电位时程（APD）：0期3期末有效不应期（ERP）：心肌细胞从除极开始到负极膜电位恢复到-60mv的一段时程内，刺激不能引起

18、动作电位。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,南京医科大学药理教研室 汪红仪,对心肌电生理的影响机制,心室以上：迷走窦房结动作电位3期K+外流MDP负值（负多）窦房结的自律性心房肌3期K+外流心房肌ERP房室结0期Ca2+内流房室传导 心室浦肯野纤维Na+，K+-ATP酶细胞内缺钾MDP负值（负少）MDP上移ERP室性心律失常。MDP与阈电位的距离缩短自律性室性心律失常。,对心肌电生理作用的后果,窦房结自律性 窦性心动过缓（60次min 停药）心房ERP 使房扑转为房颤房室结传导速度房室传导阻滞浦氏纤维自律性和ERP室性心 律失常。,1）心输出量增加，反射性兴奋迷走神经 降低窦房结自律性-心率减

19、慢 缩短心房不应期 减慢房室传导,作用机制,2）.异位自律性提高 大剂量下明显抑制细胞膜Na+K+ATP酶，造成心肌细胞内缺钾，从而减小静息膜电位及最大舒张电位（负值减少），与阈电位较近，4相除极达到阈电位时间缩短，导致自律性增高(诱发心律失常)。,P波心房波，T波心室波。,心律：注意图中的异常波型，间歇及规则否。a.在每个QRS波前寻找P波 b.在每个P波后寻找QRS波；c.测量PR间期 d.测量QRS波群。4、肥大：检查1P波决定心房肥大；R波决定心室肥厚；S波决定左室肥厚；S波RV5决定左室肥厚5、梗塞：注意所有导联上的 a.异常Qb.T波倒置c.ST段抬高6、其它：心肌缺血、心包炎、药

20、物、电解质的影响等.,南京医科大学药理教研室 汪红仪,对心电图的影响：P波心房波，Q波心室波。S-T段降低呈鱼钩状：心室肌异常。T波低平甚至倒置，心室舒张异常，心肌缺血、缺氧、损害。P-R间期延长:房室传导减慢Q-T间期缩短:浦肯野纤维和心室肌ERP（不应期）缩短（心室收缩期缩短），自律性升高。P-P间期延长（窦性频率减慢）中毒量强心苷可引起各种心律失常。心电图可出现：室性早搏、二联律、心动过速、传导阻滞甚至心室颤动。,药理作用：对其他系统的影响,1)对肾脏的作用 利尿 正性肌力作用，肾血流增多。抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，抑制肾小管对Na+的重吸收，排Na+。,2).对神经系统的影响治

21、疗量：兴奋迷走神经中枢，敏化窦弓压力感受器；中毒量：兴奋CTZ，呕吐；增强交感神经兴奋性，快速型心律失常。严重中毒：兴奋、精神失常。,3).抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统 使血浆肾素活性降低，减少血管紧张素的生成及醛固酮的分泌，减轻心脏前后负荷,对心脏有保护作用。,临床应用 1CHF 最佳适应症：伴房颤、房扑或心室率快的CHF 良好：瓣膜病、风心病、高血压、先心病、冠心病（低输出量型CHF）效差：甲亢及严重贫血、肺心病（能量产生障碍，心苷不能改善）或伴机械阻塞的CHF（如：缩窄性心包炎，严重二尖瓣狭窄）CHF基础用药：地高辛+利尿药,2.某些心律失常 房颤：减慢房室结传导,增加隐匿性传导 房

22、颤-心房各部位发生的大量杂乱无章的细弱的纤颤；400-600次 分。使过多冲动传到心室，心室率加快100-200次 分。隐匿性传导-心房的冲动传入房室结后，所形成的动作电位幅度低，在传导时隐没在房室结中，不能到达心室，留下不应期，阻碍后继冲动的传递。强心苷-房室结传导-隐匿性传导-心室率,房扑：缩短心房ERP，使房扑转为房颤，再治疗房颤。房扑-心房快速而规则的异位节律。危险更大，冲动频率低于房颤（250-350次 分），但传递能力强，易传入心室，使心室率增加且难控制（大于130次 分）。阵发性室上性心动过速：兴奋迷走N-心率减慢。房颤、房扑首选强心苷。,临床使用注意（掌握）,1.禁用Ca剂用强

23、心苷时，禁用Ca剂（二者有协同作用），避免中毒（强心苷的治疗量与中毒量很接近）.补钾 原因：中毒时，心肌细胞缺，补既可对抗心苷的毒性，还可抗心律失常 细胞外升高可抑制心苷与的结合，阻止毒性发展。临床治疗病人时，常配合利尿药，也使血浓度降低。,3.临床为何不用Ca剂治疗CHF？强心苷对心脏有选择性作用，而Ca没有选择性。（广泛作用，如 Ca对血管有收缩作用，不利因素）,不良反应：安全范围小，治疗量接近中毒量60%。多种因素可诱发其中毒。胃肠道反应:兴奋CTZ神经系统反应:眩晕、头痛、疲倦、失眠、谵妄、黄视症、绿视症，视物模糊（特征性中毒表现，掌握）。,心脏毒性：各种心律失常都可能出现。窦性心动过

24、缓、房室阻滞，快速型室性心律失常如室早、室颤,中 毒 预 防（掌握）,警惕中毒先兆和心电图变化：如心律失常、视物模糊，及时停药（包括排钾利尿药）。检测血药浓度及时纠正诱发强心苷中毒的因素：低血钾、低血镁、缺氧以及传导系统疾病、慢性阻塞性肺气肿、急性心肌梗死,中 毒 救 治（掌握）静脉滴注、口服钾盐：快速性心律失常者；苯妥英钠、利多卡因：室早、室速和严重室颤；静滴地高辛抗体：有效救治强心苷严重中毒；阿托品：用于缓慢型心律失常如窦性心动过缓或房室传导阻滞。,用 法 全效量“洋地黄化”,用药先给获足够效应的药量，后逐日给维持量补充每日消除的药量。现少用，不安全。每日维持量法,逐日给恒定剂量的药物，经

25、45个t1/2后在血中达到稳态浓度，取得稳定疗效，明显降低中毒发生率,肾功能减退者、老人减量,用药注意1.用量个体化。血药浓度个体变化大，调整剂量（包括换产品或批号）。地高辛2.注意合并用药的影响(掌握)奎尼丁、排钾利尿药、钙拮抗药、拟肾上腺素药均可提高地高辛血药浓度。强心苷与受体阻滞药和利血平合用可致房室传导阻滞。,米力农（milrinone）维司力农（Vesnarinone）药理作用抑制磷酸二酯酶（PDE-III）（cAMP降解酶）1.增加胞内cAMP含量，增加心肌收缩性；扩张动、静脉（刺激肌浆网摄钙）。2.维司力农激活Na+通道，抑制K+通道，延长APD，促进Ca2+内流，增加心肌对Ca

26、2+敏感性。临床应用米力农：仅用于严重CHF者短期静脉滴注,磷酸二酯酶（PDE）抑制药,血管紧张素I转化酶抑制药和血管紧张素受体拮抗药血管紧张素I转化酶抑制药(ACEI)卡托普利(captopril)依那普利(enalapril)西拉普利(cilazapril)贝那普利(benazapril)培哚普利(perindopril)雷米普利(ramipril)福辛普利(captopril),ACEI治疗CHF机理（掌握）,1.抑制ng转化酶活性ng生成，缓激肽降解促进和前列环素的生成血管扩张。.改善血流动力学降低血管阻力，增加心排出量（后负荷降低），降低左室舒张末期压和容积（降低前负荷），改善心功能

27、（冠脉血管舒张，冠脉灌注量增加）。增加肾血流。,.抑制心肌肥厚和血管壁增生 该类药能有效阻止或逆转心室重构及血管壁增生（特点）重构（Remodeling）肌细胞肥大，伴有凋亡，成纤维细胞增殖，胶原增加，心肌间质纤维化，线粒体显著减少，血管壁细胞增殖。其他作用：增加对胰岛素的敏感性改善胰岛素抵抗，有利于糖尿病患者的治疗,ACEI临床应用.缓解或消除CHF症状，提高运动耐力，防止和逆转心肌肥厚（个途径），降低病死率 与利尿药、地高辛合用为治疗CHF的基础药物 2.高血压和糖尿病肾病不良反应：低血压、肾功能下降、呛咳等,AT1受体阻滞药,与ACEI相比的不足：不影响缓激肽降解，没有NO途径的心血管保

28、护作用。与ACEI相比的优点：不产生咳嗽等不良反应。,受体阻断药 美托洛尔（metoprolol）、卡维洛尔（carvedilol）比索洛尔（bisoprolol）药理作用（掌握）1.上调心肌受体，增加机体对儿茶酚胺的敏感 2.阻断儿茶酚胺导致的心肌重构 3.抑制肾素产生的缩血管作用，降低前后负荷。4.减慢心率，减少心肌耗氧量，改善心肌缺血及心室舒张功能,、抗心律失常临床应用：药物1受体阻滞药美托洛尔、比索洛尔1、2、受体阻滞药卡维地洛布新洛尔使用注意：重度CHF禁用。用药过程中心衰加重，立即停药。,利尿药 药理作用：排Na+、水，减少体液量及循环血量，降低心脏前负荷 排Na+，胞内外Na+减少，减少Na+-Ca2+交换，胞内Ca2+减少，血管舒张，降低心脏后负荷,临床应用轻度CHF：噻嗪类中度CHF：口服呋噻米等或与噻嗪类和留钾利尿药合用重度CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者：静注呋噻米、布美他尼等注意补钾。,钙拮抗药 扩张血管（外周和冠状动脉），减轻左室负荷，改善心功能 对心脏有负性肌力作用，不做常规用药。氨氯地平药理作用：对血管选择性高，对心脏影响小 1.促进NO产生 2.防止及逆转心肌肥厚临床应用 左室功能障碍伴有高血压、心绞痛者,血管扩张药,扩张、V，减轻心脏的前后负荷。,