生化第19章细胞信息转导的分子机制精选文档.ppt
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1、第一节,细胞信号转导概述,The General Information of Signal Transduction,细胞应答反应,细胞外信号,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,受体,细胞信号转导的基本路线,一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合型 两种形式,生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号,通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号(chemical signaling)。化学信号可以是可溶性的,也可以是膜结合形式的。,通过相邻细胞的直接接触 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能。,(一)可溶型信号分子作为游离分子在细胞间传递,可溶型信号分子可根据其溶解特
2、性分为脂溶性化学信号和水溶性化学信号两大类,1 神经递质又称突触分泌信号(synaptic signal)特点:由神经元细胞分泌;经突触间隙传递;作用时间较短。【举例】乙酰胆碱,可溶型信号分子的分类,2 内分泌激素 又称内分泌信号(endocrine signal)特点:由内分泌细胞分泌;经血液循环传递;少量、长效。【举例】胰岛素 肾上腺素,3 旁分泌信号(paracrine signal,特点由体内某些普通细胞分泌;不进入血循环,通过扩散作用到达附近的靶细胞;一般作用时间较短。,例如生长因子、前列腺素等。,可溶性分子,(二)膜结合型信号分子需要细胞间接触才能传递信号,当细胞通过膜表面分子发出
3、信号时,相应的分子即为膜结合型信号分子,亦称为配体,而在靶细胞表面与之特异性结合的分子(受体),则通过这种分子间的相互作用而接收信号,并将信号传入靶细胞内。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯。,细胞应答反应,细胞外信号,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,受体,细胞信号转导的基本路线,是细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的蛋白质分子,个别糖脂也具有受体作用。,受体定义,二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号,1.识别外源信号分子,即配体(ligand);2.转换配体信号,使之成为细胞内分子可识别的信号,并传递至其他分子引起细胞应答。能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称 配体。,
4、受体的作用,(一)根据受体存在的部位不同分类细胞膜受体(cell surface receptor)细胞内受体(intracellular receptor),图19-1 水溶性和脂溶性化学信号的转导,(二)受体结合配体并转换信号,1.细胞内受体能够直接传递信号或通过特定的通路传递信号,2.膜受体识别细胞外信号分子并转换信号,(三)受体与配体的相互作用具有共同的特点,配体受体结合曲线,1 高度专一性2 高度亲和力3 可饱和性 4 可逆性5 特定的作用模式,三、细胞内信号转导具有多条信号通路并形 成网络调控,细胞内存在多种信号转导分子,这些分子依次相互识别、相互作用,有序地转换和传递信号。由一组
5、分子形成的有序分子变化被称为信号转导通路或信号转导途径(signal transduction pathway)。,NH2,AAAAA,m7G,Translation,信号转导网络,三、信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,细胞信号转导的基本路线,第二节,细胞内信号转导分子Intracellular Signal Molecules,细胞外的信号经过受体转换进入细胞内,通过细胞内一些蛋白质分子和小分子活性物质进行传递,这些能够传递信号的分子称为信号转导分子(signal transducer)。依据作用特点,
6、信号转导分子主要有三大类:小分子第二信使、酶、调节蛋白。,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括:,改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布,第二信使(secondary messenger)环腺苷酸(cAMP)、环鸟苷酸(cGMP)、甘油二酯(DAG)、三磷酸肌醇(IP3)、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)、Ca2+等可以作为外源信息在细胞内的信号转导分子,称为细胞内小分子信使,或称为第二信使(second messenger)。第二信使的作用:信号转导和信号放大。,一、第二信使结合并激活下
7、游信号转导分子,细胞内小分子第二信使的特点:,在完整细胞中,该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变;该分子类似物可模拟细胞外信号的作用;阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。,(一)小分子信使传递信号具有相似的特点,1.上游信号转导分子使第二信使的浓度升高或分布变化,2.小分子信使浓度可迅速降低,3.小分子信使激活下游信号转导分子,(一)环核苷酸是重要的细胞内第二信使,1.cAMP和cGMP的上游信号转导分子是相应的核苷酸环化酶,(adenylate cyclase,AC),(guanylate cyclase,GC),2.磷酸二酯酶
8、催化环核苷酸水解,细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)。在PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性。,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC),cAMP的合成与分解,cGMP的合成和降解,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括:,改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布,The Nobel Prize in Physiology or Medici
9、ne 1992,3环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性,PKA是是cAMP的靶分子,R,R,(cAMP-dependent protein kinase,PKA),R:调节亚基C:催化亚基,cAMP,蛋白激酶A,cAMP激活 PKA影响糖代谢示意图,cGMP激活PKG示意图,蛋白激酶G是cGMP的靶分子,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括:,改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布,4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子,环核苷酸作为别构效应剂还可以作用于细胞内其他非蛋白激酶类分子。一些离子通道也
10、可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。,视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道,嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道,(三)脂类也可衍生出胞内第二信使,具有第二信使特征的脂类衍生物:,二脂酰甘油(diacylglycerol,DAG)花生四烯酸(arachidonic acid,AA)磷脂酸(phosphatidic acid,PA)溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)4-磷酸磷脂酰肌醇(PI-4-phosphate,PIP)磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate,PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸(Inosi
11、tol-1,4,5-triphosphate,IP3),这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。,1 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成,PIP2,PLC,DAG+IP,2 脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子,催化结构域,Ca2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调,节,结,构,域,催化结构域,底物,Ca2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调节结构域,假底物结合区,DAC活化PKC的作用机制示意图,(四)钙离子可以激活信号转导相关的酶类,1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征,细胞外液游离钙浓度高(1.121.23mmol/L);细胞内液的钙离子含量很低,且90%以上储存于细胞内钙库(内质网和线粒体
12、内);胞液中游离Ca2+的含量极少(基础浓度只有0.010.1mol/L)。,膜的去极化,由IP3介导的钙库膜上的钙通道开放,Ca2+,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括:,改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布,2钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现,钙调蛋白(calmodulin,CaM)可看作是细胞内Ca2+的受体。,乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等,胞液Ca2+浓度升高,CaM,CaM,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,(五)NO等小分子也具有信使功能,1.NO
13、合酶介导NO生成,NO合酶,胍氨酸,精氨酸,NO,Ca2+,精aa,NO,GTP,cGMP,R,细胞因子,PKG,血管舒张,Ach-R,GC,GC,NO,NO合酶,血管内皮细胞,血管平滑肌细胞,?,CO,临床上常用的硝酸甘油等血管扩张剂就是因为它们能自发产生NO。,乙酰胆碱,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,细胞信号转导的基本路线,cAMPcGMPIP3DAGCa2+,蛋白激酶,H2O,Pi,蛋白磷酸酶,ATP,ADP,蛋白激酶,-O-PO32-,磷酸化的酶蛋白,(一)蛋白激酶/蛋白磷酸酶可调节信号传递,二、许多酶可通过其催化的反应而传递信号,1.蛋白丝氨酸
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