最新：朊病毒与疯牛病文档资料.ppt

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1、一、朊病毒与疯牛病,一、朊病毒（virino）的发现 人和哺乳动物的亚急性海绵样脑病的致病本质，一直是神经生物学和分子病毒学领域研究的热点，研究发现疯牛病（BSE）、羊痒病（SC）及人的纹状体脊髓变性病（CJD），脑软化病（GSS），库鲁病（kuru），致死性家族失眠症（FFI）等均属于这种蛋白粒子病类。可导致神经元进行性退化变性、胶质细胞增生及细胞内朊病毒的自身累积等。,人和哺乳动物朊病毒病的共同特点：,1、潜伏期长；2、病理学特点：（1）神经原、神经轴索、星状细胞、树枝细胞呈进行性空泡化；（2）神经胶质增生；（3）细胞外淀粉样变性蛋白沉积，形成光镜下可见的病理学特征：羊搔痒病相关纤丝，CJ

2、D表现为淀粉样蛋白斑。,人的朊病毒病,1、传染型朊病毒病：如库鲁病，该病主要局限在巴布亚新几内亚的Fore族人群中发生；2、遗传型朊病毒病：家族性CJD、FFI和GSS，属于生殖细胞突变形成的；3、散发型朊病毒病：包括大多数CJD和部分GSS，可能与体细胞突变或朊病毒蛋白（prion protein,PrP）的自发性构型改变有关，而牛朊病毒传染人造成的CJD也属于这一类。,确定致病因子的过程,为了探究这种致病原的性质，研究人员检测了羊搔痒病病脑匀浆对动物的致病能力。发现感染因子可以通过滤器，有点象病毒，但与病毒不同，用福尔马林处理不能使之完全失活。1966年，英国放射生物学家Alper发现，这

3、种物质对254nm的紫外线照射不敏感，而对237nm的紫外线敏感。1972年，由于Prusiner的一位病人死于克雅氏病，促使他开始研究这类疾病。经过10年努力，Prusiner与其同事终于在1982年从仓鼠脑中浓缩了羊搔痒病病原成分。其浓缩成分的活性可被蛋白酶K，二乙酰焦碳酸、尿素、酚和SDS等失活，但不能被核酸酶E或紫外线照射破坏。所以Prusiner称之为Prion,意为蛋白性感染颗粒（Proteinaceous infectious particle）。这个成份中只含一种蛋白质，称为朊病毒蛋白（prion protein,PrP），并命名为朊病毒（Virino）。,英国自1985年发现

4、疯牛病到1996年，已确诊有16142头牛患病，数以万计的牛被扑杀、焚烧、处理，使英国蒙受巨大的经济损失，同时欧洲其它国家如丹麦、法国、爱尔兰共和国等也有疯牛病发生。特别是英国连续出现12个青年患新型克雅氏病（new variant creutzfeldt-Jakob Disease nvCJD），人们怀疑该病是食用患疯牛病的牛肉引起的，在欧洲引起了极大的恐慌，疯牛病已成为欧洲严重的经济和政治问题。,患疯牛病的牛脑切片,疯牛病肆虐,二、朊病毒简介,蛋白质的分子结构,蛋白质的分子结构,1、氨基酸在蛋白质多肽链中的排列顺序,2、肽键是蛋白质一级结构的基本结构键,一级结构,1、蛋白质的二级结构是指多

5、肽链本身折叠或盘曲所形成的局部空间构象,2、维持蛋白质二级结构主要依靠氢键,3、主要类型是一螺旋,蛋白质的分子结构,4、-折叠也是一种重要的二级结构,1.蛋白质在二级结构形式的基础上进一步盘曲.折叠而形成特定格式的三级结构,2.三级结构主要依靠疏水键,3.具有三级结构的某些蛋白质多肽链即可表现生物学活性,蛋白质的分子结构,三级结构,1.不少蛋白质是由两个以上具有三级结构的多肽链组成的。这些多肽链之间没有共价键连接，而是借次级键缔合在一起。蛋白质的这种结构形式称为蛋白质的四级结构。,2.此类蛋白质只有完整四级结构才有生物学活性,蛋白质的分子结构,四级结构,一级结构,二级结构,三级结构,四级结构,

6、螺旋,折叠,血红蛋白质的三级结构和四级结构,蛋白质分子结构与功能的关系,一.一级结构决定空间结构,1.相似结构相似功能2.不同结构不同功能3.一级结构改变可导致分子病,二.蛋白质生物功能的表达依赖于其完整的构象,朊病毒蛋白及其构型转变,PrPcPrPsc,PrPsc在N端切割可以产生PrP27-30，这种分子是一种蛋白酶抗性蛋白，能够聚集成为棒状淀粉样蛋白。,二级结构出现 转换，PrPc 螺旋含量达到42%，片层仅占3%；PrPsc 螺旋含量降到30%，片层达到45%；PrP27-30 螺旋含量则仅为21%，而片层达到54%。片层含量的增加可能是聚合成淀粉样原纤维的最直接原因。,朊病毒的核磁共振图谱,PrP基因与朊病毒蛋白的合成,PrP基因及其编码产物,朊病毒蛋白形成过程,人PrP基因突变产生的氨基酸替换,H1-H4表示4个螺旋区；A、B、C为3个-螺旋；S1和S2为折叠；图中H1-H4附近有13个突变。,朊病毒的复制,朊病毒的复制模式,A：传染型和散发型的朊病毒复制模式；B：遗传型的朊病毒复制模式。,三、疯牛病研究与分子生物学的发展,分子生物学的中心法则,DNA,RNA,Protein,分子生物学的中心法则,DNA,RNA,Protein,谢 谢！,