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1、川崎病(Kawasaki disease,KD)，又名皮肤粘膜淋巴结综合征(MCLS)，1967年日本川崎氏首先报告，其病因、发病机理不明，是全身血管炎为主要病变的急性热性发疹性疾病，多侵犯冠状动脉，部分患儿形成冠状动脉瘤，其中少部分患儿冠状动脉可发生狭窄或血栓，甚至导致心肌梗死。,病因发病机制及病理改变,本病病因未明，但发病呈一定的流行性、区域性及明显季节性，临床表现有发热、皮疹等，推测与感染有关，曾进行过多种病原包括溶血链球菌、葡萄球菌、EB病毒、人类疱疹病毒-6（HHV-6）等研究，但多数研究未获得一致结果。近年研究表明微生物毒素类超抗原致病学说，在KD发病机制中起重要作用。超抗原（su

2、perantigen,sAg）指某些抗原物质（如细菌毒素）只需极低浓度即可过度活化某些亚型的T细胞克隆，产生极强的免疫应答。,川崎病的主要病理改变,川崎病的主要病理改变为全身性非特异性血管炎。病程早期为全身微血管炎，约5日表现为冠状动脉内膜炎，10日左右波及全层动脉和周围炎，约12日部分病例在急性期形成动脉瘤(内膜弹性板断裂所致)。急性期后动脉瘤可以消退或持续存在，后者可有冠状动脉瘤的血栓形成，或冠状动脉内膜异常增厚、钙化、血浆成分浸润、肉芽增生，继而机化导致冠状动脉狭窄、闭塞或血管再疏通。在急性期心脏受累可表现为心肌炎、心内膜炎及心包炎。除心血管系统外，全身器官，如消化系统、呼吸系统、神经系

3、统、肾、关节及皮肤等部位的血管亦可受损。,诊断,采用日本川崎病研究班推荐川崎病诊断标准(2002年2月修订，第5版)进行诊断4。、发热持续5天以上(包括经治疗后发热5天者)。、双侧眼球结膜充血。、口腔表现：口唇潮红、杨梅舌，口腔咽部粘膜弥漫性充血。、不定形皮疹.。、四肢末端变化：急性期手足硬性水肿，掌跖及指趾端红斑;恢复期甲床皮肤移行处膜样脱皮。、在急性期非化脓性颈部淋巴结肿大。,诊断,符合上述主要症状项以上者即可诊断，项附合，但在病程中经二维超声心动图或心血管照影证实有冠状动脉瘤（包括动脉扩张）者亦可诊断。但疾病不能被其他已知疾病所解释。根据日本15届川崎病全国调查结果(1999年)，典型病

4、例即诊断标准中6项中符合5项以上者占84.3%；而仅有4项者，但在病程中超声心动图或血管照影证明有冠状动脉瘤者占3.7%。,非典型KD(指不具备KD诊断标准条件者)的诊断,1、诊断标准6项只有3项，但在病程中超声心动图或血管照影证明有冠状动脉瘤者(多见于8岁年长儿)，属重症。2、诊断标准6项中只有4项，但可见冠状动脉壁辉度增强(提示有冠状动脉炎)。应除外其他感染性疾病(病毒性感染、葡萄球菌感染、溶血性链球菌感染、耶尔森菌感染等)。,非典型KD诊断的参考项目,BCG接种处再现红斑；血小板数显著增多；CRP、ESR明显增加；超声心动图示冠状动脉扩张或动脉壁辉度增强；心脏杂音(二尖瓣关闭不全或心包摩

5、擦音)；低白蛋白血症、低钠血症。,对疑诊不典型川崎病的评价方法,BNP在川崎病中的应用,Kawamura等对32例KD患儿检测血浆BNP浓度水平，表明KD急性期血浆BNP浓度升高，恢复期BNP浓度水平降低至正常水平。KD急性期血浆BNP浓度为55.0 39.5pg/ml(范围2-159.0）。恢复期为5.9 5.7pg/ml(范围2.0-23.3）。病毒感染（急性期）血浆BNP浓度为6.8 7.3pg/ml(范围2.0-32.7）。,KD的鉴别诊断,KD的诊断是建立在论证特征性临床体征，应强调除外其他疾病，须与下列疾病相鉴别。特异性炎症疾病(感染性)：耶尔森菌(yersinia)感染*，溶血性

6、链球菌感染(猩红热、暴发型)，葡萄球菌感染(中毒性休克综合征)，肺炎衣原体感染，病毒感染(麻疹、流感、EBV*、HIV)、白色念珠菌感染、钩端螺旋体病。非特异性炎症疾病：Stills病，Stevons-Johnson综合征，药物过敏，疫苗接种后，烧伤后。*可并发CAD/CAA。,KD的鉴别诊断,1、耶尔森菌感染：本病约有10%病例的临床表现符合川崎病的诊断标准，亦可并发冠状动脉瘤/扩张；但本病多有发热、腹痛、腹泻(水样或粘液样便，镜下可见白细胞)等小肠结肠炎症状。最有特征表现为急性肾功能衰竭(约50%为非少尿型，血BUN30mg/dl、血肌酐1.5mg/dl)。粪便细胞培养和血清抗体(凝集价)

7、上升160倍以上有助本病诊断。2、慢性活动性EB病毒感染：近年发现本病的散发病例，临床表现可类似川崎病亦可并发冠状动脉瘤。本病的特征：病程持续3个月以上或反复出现单核细胞增多症临床表现；EB病毒特异抗体：抗VCA-IgG抗体增加(1280)，抗EA抗体阳性；外周血易检测出EBV基因；重型有持续高热，肝脾肿大、肝功能异常显著和全血减少。,心血管的并发症,心脏和冠状动脉(coronary artery,CA)受累多发生在起病16周。心血管病变主要涉及全身中小动脉及心脏，尤其是冠状动脉多被侵犯，部分患儿可形成冠状动脉瘤，如冠状动脉瘤发生钙化、狭窄及血栓，可导致心肌梗死甚至猝死。,KD心血管并发症表现

8、谱,冠状动脉,KD的自然病史,一过性扩张,早期退缩,冠状动脉炎,冠状动脉瘤(20%),Kawasak动脉炎,全身动脉炎(2%),瓣膜炎,心包炎(18%),心肌炎(50%),二尖瓣闭锁不全(1%),主动脉瓣闭锁不全(2%),心肌纤维化,肱，髂，肾，肠系膜动脉,手指坏死 肾血管性高血压 肠梗阻,瘤消退(10%),早期动脉硬化,死亡,(0.8%),缺血性心脏病,(34%),心肌梗死(1%),冠状动脉瘤,冠状动脉炎多致冠状动脉扩张，其中一部分发展为冠状动脉瘤(coronary artery aneurysms,CAA)，是川崎病最严重的并发症。冠状动脉瘤的发病率为15%30%(急性期未治疗者)。在急性

9、期后，炎症消失，动脉瘤消退或冠状动脉瘤持续存在，部分病例发展为冠状动脉狭窄、闭塞，导致缺血性心脏病或心肌梗死等，并可引起猝死。,冠状动脉瘤的诊断,状动脉瘤临床表现常无心血管系统症状和体征，胸部X线和心电图检查无特异改变，目前诊断冠状动脉瘤的方法有冠状动脉造影、二维超声心动图、电子束CT及磁共振冠状动脉照影。,冠状动脉造影(coronary artery angiography，CAG）,诊断冠状动脉病变最精确的方法，但属创伤性检查。根据冠状动脉造影冠状动脉瘤的特征，可确定冠状动脉瘤的类型：弥漫型、球囊状型、梭状型及小瘤或扩张型、分级(13级，CAA内径mm为级称巨大动脉瘤)及部位。冠状动脉瘤绝

10、大多数病例发生于冠状动脉主干近端，远端的动脉瘤总是伴随近端动脉瘤而存在。左冠状动脉主干近段是动脉瘤最常见部位。其次受累部位为右冠状动脉近段、左前降支、右冠状动脉中段(或水平段)及左回旋支。,冠状动脉瘤的类型,弥漫型 球囊状型 梭状型 小瘤或扩张型,二维超声心动图(2D-Echo)检查,有效的无创性方法。重复性好，其特异性、敏感性与冠状动脉造影相比分别为97%及100%。我国185名正常小儿冠状动脉的超声心动图研究，正常冠状动脉主干，年龄：岁2.5mm,9岁3mm岁4.5mm。Tan等对390例（年龄个月岁）正常小儿超声心动图的研究,表明冠状动脉-主动脉指数（冠状动脉内径与主动脉环内径之比值）不

11、受年龄、性别、体重、身高和体表面积的影响。左冠状动脉内径/主动脉环内径（LCA/AoA）为0.150.02，范围为0.092.1；右冠状动脉内径/主动脉环内径（RCA/AoA）为0.130.02,范围为0.09-0.20。主动脉环测量：超声心动图标准胸骨旁长轴切面，在收缩末期，主动脉瓣附着点间的距离。,日本川崎病研究班对冠状动脉扩大的诊断标准,5岁以下儿童冠状动脉主干内径mm,5岁以上儿童mm，或内径大于近端连接血管直径的1.5倍以上。冠状动脉瘤在二维超声心动图上显示冠状动脉相应部位出现瘤状样，边界清晰的无回声区。但二维超声心动图检查对于冠状动脉瘤远端以及狭窄，或阻塞病变是不敏感的。,左冠状动

12、脉瘤(LCAn)和右冠状动脉瘤(RCAn）,主动脉根部短轴切面(2D-Echo),电子束CT(electron beam CT，EBCT，超高速CT)：它使用电子枪产生电子流，由磁体聚集(电子束)，射向四个弧型的钨镉靶环，每个靶环发出2股扇型光子束，通过病人身体后经过高速探测器测得(扫描速度50毫秒)。有三种操作方式：电影、触发和容积方式。冠状动脉成像：投影图像来自三维信息资料，它能显示冠状动脉主要分支，这些信息资料后处理，将心脏从图像上减影掉，而显示单独冠状动脉投影图像，可显示冠状动脉瘤类型、部位及分级。,电子束CT示冠状动脉三维重建投影像(川崎病并发冠状动脉瘤),左上：左冠状动脉造影示冠状

13、动脉瘤左下：右冠状动脉造影示冠状动脉瘤并发血栓(箭头指示)右：EBCT三维重建冠状动脉投影像示左、右冠状动脉瘤并发血栓(箭头指示,磁共振冠状动脉照影（magnetic resonance coronary angiography,MRCA）,Suzuki等对KD并发冠状动脉瘤（CAG和2D-Echo证实）34例患者（48处），采用MRCA检测，其敏感性、特异性均为100。对远端动脉瘤亦敏感。,二、冠状动脉瘤并发心肌梗死,川崎病发生心肌梗死的高危因素有 冠状动脉瘤的最大直径8mm以上，冠状动脉瘤形态为球囊状、念珠状、香肠状；急性期发热持续21天以上；急性期单独使糖皮质激素；发病年龄2岁以上,冠状

14、动脉瘤并发心肌梗死,川崎病并发心肌梗死约占1%2%，多于病程1年内(尤其病程111月内)发生；根据Kato对川崎病并发心肌梗死195例临床分析，临床表现有以下特点：多在休息安静或睡眠中突然发生；多表现为休克、强烈哭叫、胸痛及腹痛、呕吐等消化道症状，婴儿主诉胸痛者少(可能与年龄有关)，亦可表现呼吸困难、心力衰竭及心律失常；无症状者占较大比例(占37%，73/195)，此为川崎病并发心肌梗死的特征；心肌梗死的预后与再梗死次数及冠状动脉阻塞部位有关。,心肌梗死的诊断,主要依靠心电图检查。心电图对心肌梗死的诊断、定位、定范围、估计病情演变和预后都有帮助。急性心肌梗死的心电图衍时改变如下:心肌梗死发病即

15、刻（超急性期）心电图表现为尖锐高耸的波（梗死部位导联相一致）；发病小时后示ST段抬高呈上凸曲线（持续数小时数周）；随后（发病数小时）出现异常Q波（宽而深的Q波）；逐步转变为对称性增深倒置的T波。,梗死部位、闭塞冠状动脉部位的诊断,各导联心电图变化用于心肌梗死定位的指标应是QRS向量变化，即提示坏死型的指标，异常Q波或与坏死区相对应导联反应的异常R波。左前降支支配室间隔、左室壁、左室侧壁，左回旋支支配左室侧壁、左室后壁、左室下壁，右冠状动脉支配左室下壁、左室后壁和右室。,梗死部位、闭塞冠状动脉部位的诊断,左前降支闭塞主要反映在I、aVL、VV导联；右冠状动脉和左回旋支闭塞主要反映在、aVF导联;

16、对后壁范畴内的后下壁（高位后壁）、正后壁、侧后壁心肌梗死进行定位诊断，应增加左侧V7、V8、V9胸前导联。,三、冠状动脉瘤并发冠状动脉狭窄病变,狭窄病变多于发病后47周开始发生，即紧接于冠状动脉瘤开始发生之后，狭窄一般位于CAA的流入口或流出口处，经数月、数年或10几年缓慢进行，形成狭窄病变。有狭窄病变者，愈年轻者侧支循环发生越早；冠状动脉狭窄表现为闭塞、节段性狭窄及局限性狭窄。,冠状动脉瘤并发冠状动脉狭窄病变,Suzuki等对408例川崎病患儿经选择性冠状动脉造影(经6.33.8年)，冠状动脉闭塞(多为瘤内血栓形成导致闭塞)发生率为9.3%，节段性狭窄(闭塞后再疏通-数根新生血管，比较长区域

17、的狭窄)14.2%，局限性狭窄(CA狭窄75%)11.3%。川崎病并发冠状动脉狭窄多导致缺血性心脏病，但引起劳力性心绞痛少见，多为无症状性心肌缺血。,冠状动脉狭窄诊断,冠状动脉狭窄诊断主要依靠CAG,下列检查有助于诊断：多巴酚丁胺(DOB)负荷超声心动图：DOB负荷后评价室壁运动功能，以检测KD并发冠状动脉狭窄。,冠状动脉狭窄诊断,放射性核素心肌显像或兼作负荷试验：多采用201TI(铊)或99mTc-MIBI心肌灌注法。冠状动脉狭窄局部心肌血流量减少，放射性核素摄取量减少(核素摄取量与局部血流量成正比)，核素心肌显像显示心肌局部放射性稀疏或缺损。在冠状动脉供血不足部位的心肌，明显的灌注缺损仅见

18、于运动后或药物负荷后的缺血区。静脉注射双嘧达莫(或多巴酚丁胺或腺苷)后，使冠状动脉扩张，引起“冠状动脉窃血”，产生局部心肌缺血。安静状态下放射核素心肌显像冠状动脉狭窄的敏感性为45%左右，运动或药物负荷后敏感性为90%左右。,冠状动脉狭窄诊断,血管内超声技术(intravascular ultrasound,IVUS):IVUS是将频率在2030MHz的超声探头装在导管的顶端，将其直接插入冠状血管内腔，扫描角度为360(，观察评价血管内腔大小和血管壁病变形态。正常小儿的冠状动脉显示对称性圆形内腔，血管壁平滑，小儿血管壁薄不能显示3层(内膜、中层和外膜)结构。如果小儿显示血管壁有3层结构(正常成

19、人显示3层结构)，提示内膜肥厚。,血管内超声示右冠状动脉狭窄,a:内膜，b:中膜，c:外膜，*:导管(13岁，男性),冠状动脉狭窄诊断,电子束CT：KD并发冠状动脉狭窄，可显示钙化(多提示有狭窄)、节段性狭窄以及示冠状动脉肥厚的BIL(造影后期扩大像，bulgein late phase)。资料分析表明，BIL(+)者，膜(内+中)厚径为0.67 0.30mm,BIL(-)者为0.26 0.15 mm(经病程12.5 3.0年，27例，IVUS证实)。,冠状动脉狭窄诊断,磁共振冠状动脉照影（MRCA）:Suzuki等对23例KD并发冠状动脉狭窄患者采用MRCA法检测,可清晰显示冠状动脉狭窄病变

20、(包括局限性狭窄、节段性狭窄和闭塞)。与CAG检查结果基本一致。,冠状动脉狭窄诊断,经胸多普勒超声心动图（TTDE）检测冠状动脉血流速度储备(coronary flow velocity reserve,CFVR)：CFVR的指标为药物(双莫达嘧、ATP)负荷前后最大(平均)冠状动脉血流速度变化率,即舒张期血流速度的峰值(或均值)与基础状态下血流速度的比值。Hiraishi等对49例KD患者检测右冠动脉后降支和左冠状动脉前降支的CFVR值。峰值(peak)CFVR和均值(mean)CFVR50%以上),其敏感性、特异性与CAG相比分别为89%、96%和89%、97%。,冠状动脉狭窄诊断,Suz

21、uki等长期追踪KD并发CAA患儿，经冠状动脉照影证明：CAA最大径大小与瘤病变的长度和预后(发生狭窄)有关；CAA最大径9mm(L或R)，全部病例均发生狭窄(包括闭塞、节段性狭窄、局限性狭窄)；CAA最大径5mm(但15mm(左冠状动脉)或30mm(右冠状动脉)者，多发生狭窄。,四、冠状动脉瘤伴血栓形成,CAA尤其是巨大动脉瘤(内径8mm)易发生血栓，大块血栓可伴有心肌梗死或闭塞。血栓诊断主要依靠2D-Echo、冠状动脉照影、EBCT。,2D-Echo(主动脉根部短轴切面)示左冠状动脉瘤内血栓(Th)Ao：主动脉,五、冠状动脉瘤破裂伴心包积血,突然发病，心源性休克，心包压塞，甚至猝死(北京市

22、儿童医院报道1例11个月男孩，高热持续3周，第4周仍低热，于病程28天猝死，尸检CA全层炎症，双侧CAA伴RCAA破裂)。,六、KD并发全身(体)动脉瘤(systemic artery aneurysms,SAA),KD并发SAA发生率占1.7%(27/1545例)；KD并发SAA患者均伴随有CAA，故并发ASS者均可确认CAA病变存在。KD并发CAA135例中伴SAA19例(51个动脉瘤)，主要部位：腋、髂、肾和肠系膜动脉等。,KD并发全身(体)动脉瘤的主要部位,七、KD并发心肌炎、心包炎(心包积液)和心瓣膜炎,KD并发心肌炎：多发生病程12周内，发生率50%(心内膜心肌活检证实)，临床以轻

23、症或亚临床表现为主，多数无特异症状，诊断较困难。ECG：P-R或Q-T间期延长，ST-T改变、低电压等提示心肌炎；心力衰竭或心源性休克罕见。KD急性期血清cTnI、cTnT和CK-MBmass(质量)升高，提示心肌炎或心肌损伤。67Ga心肌显像(炎症病变)和MRI显示心肌间质水肿均可提示心肌炎。,KD并发心包积液(心包炎),多发生病程1-2周内，发生率平均为25%；多为急性期一过性少量心包积液(2D-Echo证实)，临床多无症状，未见有慢性及缩窄性心包炎的报道；少数病例可有大量心包积液(急性早期-血性浆液性)或心脏压塞(急性后期-浆液性)。,2D-Echo(四腔切面)示心包积液RCAn：右冠状

24、动脉瘤；PE：心包积液(5月，男性,治疗,本病尚无特异疗法,急性期治疗,治疗目的：控制全身非特异性血管炎症，防止冠状动脉瘤形成及血栓性闭塞。阿司匹林(ASA)：为治疗本病首选药物，它具有抗炎、抗血小板作用。其作用机制是抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成。日本学者推荐中等剂量，即口服剂量为3050mg/(kg.d)，热退后数日510(kg.d)，每日1次，一般持续用药达2个月，全视冠状动脉有无损害决定。有肝损害(ALT、AST升高)时，可改用氟比洛芬(flurbiprofen)，口服剂量为24mg/(kg.d),分3次服。美国心脏协会(AHA)提出，推荐大剂量ASA，口服剂量为80-100mg/(

25、kg.d)，持续用药至病程14天，以后35mg/(kg.d)，至病程68周。但大剂量ASA抑制内皮细胞环氧化酶阻止PGI2合成，促进血小板聚集；损伤肝细胞。国内一般多采用中等剂量ASA。,急性期治疗,大剂量静脉注射丙种球蛋白(Intravenous gamma globulin，IVGG)：目前多主张早期(发病7天内)静脉注射GG(IVGG)。1、IVGG疗法的效果：经研究报道，单用阿司匹林组，急性期冠状动脉扩大性病变发生率为35%45%；阿司匹林及IVGG联用组发生率为15%25%。日本川崎病研究组报道IVGG，加ASA治疗KD，防止冠状动脉病变。,治疗组,例数.,IVGG+ASA治疗KD的

26、效果,2、IVGG疗法的适应证,美国心脏协会(AHA)提出，川崎病急性期患儿均应用IVGG疗法。日本川崎病研究组IVGG疗法适应证为冠状动脉瘤高危患者，多采用原田计分法：白细胞数12109/L;血小板数4.0mg/dl)；红细胞压积0.35；血浆白蛋白35g/L；年龄12个月；性别，男性。,以上计分方法在发病7天内计分，每项为1分，计分为4分以上为IVGG疗法的适应证。,3、IVGG的使用方法,采用大剂量静脉注射丙种球蛋白治疗。治疗愈早效果愈好。用量400mg/(kg.d)，速度0.51ml/min(5%的溶液)，全量在2小时注入(病程7日以内)，连续注射5日；近年用量1g/kg，612小时输

27、入，每日1次，共12日。国际上多推荐使用IVGG单次剂量为2g/kg，1224小时输入，取得较好疗效。,IVGG的不良反应,寒战反应、面色苍白、荨麻疹、休克；偶可发生无菌性脑膜炎、溶血性贫血、DIC和促进血栓形成。伴有心肌损伤、心功能障碍患儿，使用IVGG单次剂量为2g/kg,应注意容量负荷导致的心力衰竭，输注速度宜缓慢。,4、IVGG+ASA治疗KD的评价,Terai和Sbulman(1997年)研究分析：使用不同剂量IVGG+ASA联合治疗KD(1629例，病程710天内)防止冠状动脉病变的评价。日本研究组：868例，中等剂量ASA 3050mg/(kg.d)+不同剂量IVGG；US研究组

28、：761例，大剂量ASA 80-100mg/(kg.d)+不同剂量IVGG。结果表明防止冠状动脉病变的患病率依赖IVGG的剂量(总量2g/kg防止冠状动脉病变效果最佳)，而不依赖于ASA的剂量。,5、IVGG防止川崎病并发冠状动脉病变的机理,GG的FC段和巨噬细胞、效应细胞表面的IgFc受体结合，从而抑制了免疫细胞的活化；GG可使抗独特型(idiotype)抗体的修复(抗原进入机体后导致特异抗体的产生，当达到一定量时将引起抗Ig分子独特的免疫应答，即抗抗体的产生，它维持免疫应答的稳定平衡)；GG含有细胞因子自身抗体，中和细胞因子,中和特异微生物抗原和超抗原(毒素)作用；GG抑制核转录因子（NF

29、-B）活化,抑制炎性细胞因子产生,发挥抗炎作用。,糖皮质激素,1979年Kato等应用糖皮质激素治疗川崎病的观察，认为应用泼尼松可促进冠状动脉瘤形成，单用泼尼松组冠状动脉瘤发生率为65%。(单用ASA发生率为11%)。但Cremer等(1988年)采用ASA及泼尼松龙合用治疗KD无促进冠状动脉瘤的危险。简瑞祥等(日本，1990年)报告ASA合用泼尼松龙治疗255例KD(同时单用ASA治疗60例KD作对照研究)，研究结果ASA合用泼尼松龙(口服)组，冠状动脉病变(包括冠状动脉扩张)发生率，3个月为6.3%(单用ASA组为16.7%)，发病后1年为3.5%(单用ASA组为8.3%)。,糖皮质激素,

30、Sundel等(2003年)为了探讨大剂量IVGG合用糖皮质激素追加治疗是否可以改善KD的预后所进行的随机对照实验研究.实验随机被分成两组,分别接受单一IVGG治疗(21例,2g/kg,10小时)或同时应用IVGG与甲泼尼龙冲击治疗(18例,30mg/kg,单次)。所有患者均同时应用ASA治疗。结论:同时应用大剂量IVGG/ASA及甲泼尼龙冲击治疗急性期KD与单独应用IVGG/ASA方案相比,发热的恢复时间更短,血沉、CRP指标恢复更快。两组患者冠状动脉病变发生率无显著差异(随访6周,两组均无冠状动脉病变发生)。,IVGG不反应者和对策,IVGG不反应者指发病39天内，大剂量IVGG治疗KD后

31、发热(38)仍持续48小时、及CRP、WBC等检查未显著改善者（CRP、WBC降低率3040%）。,KD对大剂量IVGG不反应者的判断,发热不退（38）CRP未显著改善白细胞尤其是中性粒细胞未显著改善血浆白蛋白降低血小板减少血FDP-F/D-dimer和尿微球蛋白不下降UCG：冠状动脉壁辉度增强,IVGG不反应者的对策,重复使用IVGG：重复使用IVGG 12g/kg。Kato等对KD患儿使用IVGG 2g/kg的227例中不反应者35例，重复使用IVGG 1g/kg，仍有半数(17例)为不反应者。其中12例(71%)形成冠状动脉瘤(IVGG不反应者冠状动脉瘤发生率高)。总之首次IVGG不反应

32、者为15.4%，重复使用的结果仍不反应者为7.5%。,IVGG不反应者的对策,糖皮质激素：Nonaka(2000年)对IVGG不反应者推荐泼尼松龙+IVGG联合治疗。泼尼松龙(P)：IV剂量2mg/(kg.d)，分3次注入(one shot)；IVGG追加续用(总量原则上为12g/kg)；同时并用ASA和双嘧达莫，合用治疗后退热，CRP明显改善，P改为口服，每间隔1周剂量减半，总疗程3周。P合用治疗开始(P治疗one shot)后24小时内或病程8日仍不退热为超高危型，可选用乌司他丁治疗。,IVGG不反应者的对策,Hashino等（2001年）选择曾接受大剂量IVGG单次用药治疗(2g/kg)

33、联合口服ASA30mg/(kg.d)方案治疗KD患者262名,其中 35名患者(占13.5%)对IVGG不反应。这些患者在应用IVGG治疗后48小时内接受了IVGG追加剂量(1g/kg)，其中17名患者对IVGG追加治疗不反应。这17名患者随机分2组：第一组（8名）再次接受IVGG 治疗(1g/kg)；第二组（9名）接受甲泼尼龙冲击治疗(30mg/kg)。结果：IVGG不反应患者的两组冠状动脉病变发生率非常高,分别为62.5%(7/9例)、77.8%(5/8例)。,甲泼尼龙冲击疗法的机理,甲泼尼龙冲击疗法的机理与普通剂量泼尼松治疗不同,它直接作用于细胞膜上糖皮质激素受体,以细胞膜稳定作用,阻碍

34、活化机制为特征，其结果抑制核转录因子（NF-B）,IB增强,抑制各种细胞因子,抑制环氧合酶2(COX2)和阻断细胞凋亡诱导的强力免疫应答和炎症作用。,IVGG不反应者的对策,乌司他丁(ulinastatin,UTI)：为蛋白酶抑制剂。研究表明：多形核中性粒细胞-弹性硬蛋白酶(PMN-elastase)在川崎病并发冠状动脉瘤的发生机制起重要作用。血管炎时PMN被激活，释放PMN-elastaes，后者可分解血管壁弹性硬蛋白(冠状动脉内膜弹性板断裂)和分解纤维整合素(形成血管间隙空洞化，血管内皮细胞障碍，血管壁通透性亢进，血浆白蛋白降低)，而导致冠状动脉的扩张和瘤的形成。,UTI的药理作用及应用,

35、UTI的药理作用可能为：抑制PMN-elastase的释放；抑制免疫细胞活化；消除过多的氧化物；抑制单核细胞产生细胞因子（TNF-、IL-1和IL-6）。UTI经临床应用于川崎病急性期的资料证明，可减轻血管炎症，防止冠状动脉瘤形成的作用。鉴于IVGG疗法不能全部防止冠状动脉瘤形成，目前UTI用于冠状动脉瘤高危患者或IVGG不反应者。UTI和IVGG联用，UTI的用量为每次剂量3000U5000U/kg，3次/日，缓慢静脉注射，连续59日左右。,IVGG不反应者的对策,抗细胞因子疗法：KD患儿多呈“高细胞因子血症”(血TNF-、sTNF-R和sICAM-1呈高值，并发CAA者尤为显著)血浆置换(

36、去除高细胞因子血症)：横田等对21例重症KD患儿，治疗效果表明：95%控制炎症有效(5%Albumin液置换，3日)已酮可可碱(pentoxifylline)：抑制多种炎症细胞因子(TNF-、IL-1、IL-6)，KD临床随机研究表明：己酮可可碱可降低TNF-(水平，减少CA损害。,二、急性期后治疗,超声心动图检查冠状动脉正常者，可停用阿司匹林。冠状动脉有扩大性病者多为轻度(内径34mm)扩张，发病3060日多可恢复正常；仍残留病变者，易形成血栓，故宜以抗血栓为主。,阿司匹林：阿司匹林口服剂量为510mg/(kg.d)，每日1次。最近有人推荐口服剂量为25mg/kg，每12日1次，亦有良好疗效

37、。冠状动脉瘤较大者应并用其他抗血栓药物。氟比洛芬(flurbiprofen)：为非甾体抗炎药，以抑制血小板功能作用强，引起肝损害少为其特点。用药剂量为24mg/(kg.d)，每日分23次服。噻氯匹定(ticlopidine)：为强力抗血小板药，具有抗血小板聚集和粘附作用。用药剂量为25mg/(kg.d)，每日分2次服用，用药早期应注意粒细胞减少的副作用。双嘧达莫(潘生丁)：通常用量为56mg/(kg.d)，分23次服。因抗血小板作用较弱，目前不主张单独使用。华法林(warfarin)：预防巨大冠状动脉瘤内血栓可应用本药。首次剂量0.2mg/(kg.d)，1次口服，继以0.080.12mg/(k

38、g.d)维持，可监测凝血酶原时间为参考，一般以延长凝血酶原时间10%20%范围调节药物剂量。,三、血栓溶解(溶栓)疗法,急性心肌梗死发作时(冠状动脉闭塞或巨大动脉瘤内血栓)：早期(尤其是发作6小时内)应采用溶栓疗法。可分为静脉内或冠状动脉内溶栓法(intracoronary tyombolysis,ICT)。选用药物以尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂(tissue-type plasminogen activater,t-PA)最为常用,亦可选用修饰型t-PA。,KD并发急性心肌梗死的溶栓治疗,药物名称 用药方法 剂量,尿激酶 冠状动脉 1万IU/kgtisokinase(t-PA)冠状动脉 2.

39、5万IU/kg(10min)IV 25万IU/kg,剂量的10%在 12min内注入,余量在1hr内滴注modiplase IV(单次)2.75万IU/kg(2-3min),(修饰型t-PA),四、冠状动脉病变的经皮冠状动脉介入治疗,目前,经皮冠状动脉介入治疗(perecutaneous transluminal coronary intervention,PCI)对KD 并发冠状动脉狭窄病变治疗的格局是以经皮冠状动脉腔内成形术(perecutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)为基础,充分利用冠状动脉内支架置入术(intracorona

40、ry stent implantation),或应用其它PCI，如经皮冠状动脉腔内旋磨术(perecutaneous transluminal coronary rotational ablation,PTCRA)。,(一)经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）和冠状动脉内支架置入术,PTCA即用经皮穿刺方法，通过球囊充盈使靶部位血管腔扩张的一种导管介入治疗技术现已成为冠状动脉（靶病变）血运重建的有效方法之一。PTCA适应证:1、冠状动脉局限性狭窄，狭窄程度以上。负荷试验显示病变血管支配区域呈心肌缺血的证据（较大区域为存活心肌）。、靶血管的另侧血管不伴有以上的狭窄。、KD起病后年内，靶血管不伴有显

41、著钙化性狭窄。,PTCA可能造成球囊扩张引起的急性或频临闭塞、术后再狭窄和新冠状动脉瘤形成。故KD并发冠状动脉狭窄病变的PCI多采用以球囊扩张为基础，置入支架。冠状动脉内支架置入术后能保持较高的血管通畅率，并适用于节段性或范围较长的冠状动脉狭窄。可防止新冠状动脉瘤形成和再狭窄。,北京大学第一医院（2002年）对一例川崎病患儿（男,8岁,病程6年），以17天前心前区发憋（卧位明显）为主诉入院。岁曾患KD,经心电图、超声心动图、核素心肌灌注显像、核素心肌代谢显像及冠状动脉照影检查，确诊为川崎病合并心肌梗死（左室下壁、后壁、后间壁；大部分区域为存活心肌）、并发冠状动脉瘤（左主干、左回旋支近端）、并发

42、冠状动脉狭窄（左回旋支近端冠状动脉瘤流出口处，局限性狭窄99，1cm）。行回旋支近端经预扩张后置入3.08mm的支架，重复造影显示血管狭窄消失，血流通畅，整个手术时间约30分钟术后随访2年病情稳定。,(二)经皮冠状动脉腔内旋磨术（PTCRA）,PTCRA是采用超高速的旋磨头将冠状动脉腔内斑块磨成很多细小的碎屑而起到清除冠状动脉管腔阻塞，扩大管腔的目的。PTCRA适应证：主要应用于KD并发冠状动脉显著钙化性狭窄。三角等对KD并发冠状动脉病变（钙化性狭窄）41例患者（51处病变）施行PTCRA治疗，成功率为100。无例发生冠状动脉的穿孔和血流缓慢（slow flow），PTCRA术后再狭窄率10。

43、,A：PTCRA(斑块旋磨术)术前，左冠状动脉示90%狭窄病变(箭头指示处)B：PTCRA术后，狭窄改善示25%狭窄(箭头指示处),左冠状动脉造影像(13岁，女性),(三)冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting,CABG）,适应证：经冠状动脉造影证实：左冠状动脉主干高度阻塞；多支(23支)高度阻塞；左前降支高位高度阻塞；侧支循环呈危险状态或发生再阻塞者应考虑采用冠状动脉旁路移植手术(冠状动脉搭桥术)。,五、冠状动脉病变的外科治疗,应根据临床症状和冠状动脉造影以及负荷心电图、负荷超声心动图、放射核素心肌显像、心室造影等检查进行综合判断。确定缺血心肌的部

44、位和存活心肌，后者以正电子发射心肌断层显像(PET)为较有效的方法。PET显像评估心肌活力包括局部心肌灌注和葡萄糖利用的比较：18F脱氧葡萄糖(18F-FDG)则用来显示局部心肌代谢；PET显像示血液-代谢不匹配区表示低灌注但具存活的心肌(血流减少,葡萄糖摄取增加)。,门控心肌灌注和心肌代谢显像,(川崎病冠状动脉瘤并发心肌梗死。2.5岁，女性)静息状态下，分别静脉注射99m-MIBI和18F-FDG 1小时后行一、门控心肌灌注断层显像(短轴、垂直长轴)：左心室扩大，左室前壁、前侧壁、前间壁及心尖可见放射性减淡缺损区二、代谢显像（短轴、垂直长轴）：灌注影像中所见减淡缺损区部位在代谢显像中，除前壁

45、近侧壁、心尖近下壁小范围未见填充外，余部可见明显放射性填充(存活心肌)。,北村等对42例川崎病伴严重冠状动脉病变者，行冠状动脉旁路移植术的资料分析，患者手术平均年龄为9.1(119岁)，年龄组以56岁最多；男性31例，女性11例(男女之比为3:1)；无1例手术死亡，术后长期(6个月以上)随访，97.5%可参加体育活动。CABG的远期疗效与手术施行时患儿的年龄及移植血管桥的材料有关年龄岁以上，体重10kg左右可行CABG,10岁左右为最适宜年龄。在日本(1994年)168例KD患者经冠状动脉旁路移植手术、动脉移植(乳内动脉、胃网膜右动脉)进行搭桥，术后(85个月)通畅率为77%，而静脉移植相比(大隐静脉)通畅率为46%。,北京大学第一医院(2001年)对一例川崎病患儿(女，2岁半，病程1.5年)，经心电图、超声心动图、核素灌注显像、核素代谢显像(18F-FDG)及冠状动脉造影检查确诊为川崎病合并冠状动脉瘤(左、右)、左冠状动脉狭窄(左前降支高位完全闭塞、左回旋支高位高度阻塞)、心肌梗死(左室前壁、前侧壁、间壁梗死，大部分区域为存活心肌;伴左室心尖部室壁瘤形成,心尖部为非存活心肌)。行左冠状动脉旁路移植手术、室壁瘤切除及左心室成形术，术后患儿顺利恢复出院。,