妊娠期全用药课件PPT文档.ppt
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1、妊娠期是一个特殊的生理时期,在孕妇体内,药物会出现药代动力学和药效的变化;药物也可能通过胎盘屏障,对胚胎造成不良影响,导致胎儿畸形或发育不良。,妊娠期孕妇要谨慎用药,但在怀孕过程中孕妇发生了疾病仍需合理地、积极地用药治疗,否则病情发展会影响孕妇和胎儿的健康。,学习内容,妊娠期用药的认识过程妊娠期用药的生理特点胎儿的药代动力学特点妊娠期、哺乳期用药原则妊娠期用药分级妊娠期、哺乳期临床用药分析,人类对妊娠期用药经历了从毫无认识到盲目恐惧,再到理性认识的过程。,60年代之前,人们普遍认为胎盘是胎儿的天然屏障,妊娠期用药并没有特殊的考虑。如反应停事件、己烯雌酚事件,典型事例(),Thalidomide
2、反应停(沙利度胺):瑞士诺华 现用于肿瘤、炎症及自身免疫性疾病 镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用,孕妇为用药对象之一。澳大利亚首先有一组报导,肢体缩短合并或完全缺失。麦克布雷德 柳叶刀 德国:1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例,典型事例(),Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产,量达 1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性。60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌。1971年FDA禁止使用。,70年代,恐慌 Bendect
3、in:抗组胺药多西拉敏+vitB6,19501960年被美国广泛用于孕妇恶心、呕吐妊娠反应。20世纪70年代被起诉有致畸性。1982年后从市场上撤回。此后没有一种治疗妊娠反应的药物被美国FDA批准,以至于因妊娠严重恶心呕吐的住院率明显上升。实际上以后证明孕期应用Bendectin并不增加致畸率。,80年代后,理性认识,基于应用沙利度胺致畸的经历,医药界认为适当标明致畸药物将警告人们勿在孕期使用,这样可有效地防止胎儿暴露于致畸药物。,人类畸形的原因,遗传因素、染色体及基因变异 环境因素(母体内外环境、胚体微环境)物理因素:放射、机械性压迫和损伤 生物因素:感染(风疹、巨型细胞病毒,弓形体等)药物
4、及化学物质其他:汹酒、吸烟、缺氧、严重营养不良不明原因,妊娠期生理特点与药物作用关系,1、药物吸收 孕妇易恶心、呕吐、尤其在早孕期,药物消化吸收减少,孕期大量雌激素影响,胃酸、胃蛋白酶分泌减少,胃肠蠕动减慢,肠道系统吸收药物减慢。2、药物分布 正常孕期,血浆容积增加50%,体重平均增长10-20Kg,药物吸收后稀释度增加,如果没有其他药代动力学变化补偿,则药物需要量应高于非孕妇女。,妊娠期生理特点与药物作用关系,3、药物的排泄 孕妇心搏出量和肾血流量增加,肾小球滤过率增加约50,药物从肾排出的过程加快。晚期和妊高症患者肾血流量减少,药物排泄减慢减少,容易在体内蓄积。,药物在胎盘中转运与代谢,药
5、物在胎盘中转运的主要形式有:扩散作用(水、电解质、气体及分子量小于1000药物、葡萄糖);主动转运(氨基酸、水溶性维生素、K+、Na+、免疫球蛋白);胞饮作用(大分子蛋白质、病毒、抗体);经过膜孔(分子量100的药物)。胎盘中无数活力酶具有降解和合成药物作用,所以有些药物通过胎盘后活性增加,有些活性下降。,药物在胎盘的转运部位,药物在胎盘的转运部位是血管合体膜(vasculo-syncytical membrane,VSM)妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期的10左右,药物通过VSM 到达胎儿大大增加。,药物通过胎盘的影响因素,药物的脂溶性:脂溶性高,易进入。药物分子的大小:分子量小,易通过胎盘。
6、药物的离解程度:离子化程度低,渗透快。与蛋白的结合力:结合力与通过的药量成反比。胎盘血流:胎盘血流量大,通过的药物多。,17,胎儿的药代动力学特点,药物在胎儿体内的吸收胎儿药物分布胎儿的药物代谢胎儿的药物排泄,2023/5/1,药物在胎儿体内的吸收,胎盘转运 药物的主要吸收方式,脐肝胎儿全身羊水,存在首过效应。羊膜转运药物于羊水中吸收。羊水中蛋白含量仅为母体的1/101/20,游离型药物比例增大,经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收(妊娠第12周后),后者形成药物的羊水肠道循环。,药物在胎儿体内的分布,肝、脑等器官血流量大,药物浓度较高。有60%80%脐静脉血经肝脏,故其药物浓度高.胎儿血脑屏障发育不全,
7、药物易进入中枢。静脉导管直接连接脐静脉和右心房,药物到达心脏和中枢神经系统的浓度提高,故对母体直接快速静脉注射药物时值得注意。胎儿血浆蛋白含量低于母体,游离型药物比例较高,易于进入组织。,药物在胎儿体内的代谢,肝脏代谢妊娠3月起,胎肝开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟。肝外代谢胎盘和肾上腺。,药物在胎儿体内的排泄,妊娠1114周开始胎儿肾有排泄作用,慢。存在羊水肠道循环。通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物,在胎儿体内易蓄积。,22,妊娠期合理用药问题,妊娠早期用药 中期和晚期妊娠用药问题 妊娠期用药原则 妊娠期药物分级,2023/5/1,23,药物对妊娠的影响,
8、2023/5/1,“全”或“无”的影响,即自然流产或无影响。,是大多数器官分化,发育,形成的阶段,最易受药物影响,发生严重畸形。,仍有一些结构和器官未完全形成,会造成某些畸形(腭和生殖器)。,主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。,24,妊娠早期用药,受精和着床期:“全”或“无”在药物的作用下,受损的胚胎往往引起流产。有些药物在体内潴留时间较长,想怀孕的妇女在受精前15-30天停药,以保证安全。精子的质量也是一个重要的决定因素,在受精期间,男方服用药物可能影响胚胎的质量。,2023/5/1,25,妊娠早期用药,受孕3-12周:药物致畸最敏感时期器官形成期 胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发
9、育阶段,此期用药可能导致某些系统和器官畸形。一些微小的畸形往往不被发觉,但会影响机体的功能。有些致畸作用是迟发的,如母亲在怀孕期间服用己烯雌酚,所生下的女孩到青春发育期时可出现阴道上皮癌。,2023/5/1,26,妊娠中晚期用药,怀孕12周后至出生前许多药物可影响胎儿的器官功能如抗甲状腺药可致新生儿甲状腺功能低下症;四环素影响骨和牙的发育;氨基糖苷类可致第8对神经损害;一些可致依赖性的药物引起新生儿药物依赖性;强烈的前列腺素合成抑制药(如吲哚美辛等)、在妊娠后期可致胎儿动脉导管早闭等。,2023/5/1,27,药物对胎儿毒性的判断,药物经胎盘至胚胎或胎儿的量;药物暴露于胎儿的时间及长度;母亲、
10、胎儿、胎盘的生理、病理状态 如母亲发热或营养不良,可诱导对药物损害的易感性;母亲胎儿的个体基本遗传结构对药物的敏感性;同时受其它化学药物的影响相同作用相加或逆向作用减弱;,2023/5/1,28,药物对胎儿危害的分类标准,美国FDA于1979年,根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响,将药物分为A、B、C、D、X五类。,2023/5/1,29,药物对胎儿危害的分类标准,2023/5/1,A:在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿 有危险(并在中、晚期妊娠中亦无危险的证 据),可能对胎儿的伤害极小。,A类等药物极少,维生素属于此类药物,如各种维生素B、C等,但是在正常范围剂量的维生素A是A
11、类药物,而大剂量的维生素A,每日剂量2万IU,即可致畸(胎儿颅面发育异常、先天性心脏病及神经系统畸形),而成为X类药物。,B:在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险,但无孕妇的对照组;或对动物生殖试验显示有副反应,但在早孕妇女的对照组中并不能肯定其副反应(中、晚期无危险证据)。,31,2023/5/1,C:在动物的研究中证实对胎儿有副反应(致畸 或使胚胎致死或其他),但在妇女中无对照 组或在妇女和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。,32,2023/5/1,C类药物较多,此类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用,主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道,故难以
12、有比较确切的结论。如喹诺酮类,氧氟沙星等。,对C类药物的使用要谨慎,如果有可以替代的药物则选用替代的药,否则在权衡利弊后,向患者或患者家属说明选用该药的理由。,D:对胎儿的危害有肯定的证据,只有在孕妇有生命危险或严重疾病,而其他药物又无效的情况下考虑使用。,镇痛药小剂量使用为B类药,大剂量使用则为D类药;镇静催眠药、抗癫痫药、利尿剂中不少属D类,阿司匹林在小剂量使用时为C类药,但长期大剂量服用时,则对胎儿不利而成为D类药。,X:动物或人的研究中证实会导致胎儿异常,禁用于妊娠妇女。,维生素A大剂量口服也可致畸,也是X类药物,维生素A的衍生物维甲酸是一种治疗皮肤疾病的药物,也是X类药物。,在早期妊
13、娠时大量饮酒,摄入大量乙醇可以使胎儿发育不良或发育畸形。因此,乙醇在FDA分类中饮酒量少属D 类,量多即归入X 类。此外,镇静药中氟西泮、氟硝西泮均属X类药物,抗肿瘤药氨甲蝶呤也属X 类药物。,37,有明确诊断和用药指征。权衡利弊,随时调整剂量和及时停药,小剂量有效的,避免用大剂量。单药有效的,避免联合用药。必须用药时,避免使用新药和偏方,有疗效肯定的老药,避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药。根据孕周大小虑用药,早孕期间避免使用C类、D类药物。若病情急需,要使用肯定对胎儿有危害的药物,则应终止妊娠。,2023/5/1,妊娠期用药原则,38,哺乳期合理用药,2023/5/1,必须重视哺乳期用
14、药,39,与药物从母乳进入新生儿体内的数量有关的因素,2023/5/1,40,甲硝唑、异烟肼、红霉素和磺胺类药物在乳汁中的浓度可达乳母血药浓度的50%。由于新生儿肝脏的代谢能力和肾脏的排泄能力都较差,由哺乳所摄入的药物,可因蓄积而造成中毒。,2023/5/1,41,临床常用药物,抗微生物药呼吸系统用药消化系统用药 循环系统用药 血液系统用药 内分泌系统用药 免疫系统用药 泌尿系统用药 解热镇痛抗炎药 性激素类药镇静催眠、抗抑郁、抗癫痫、抗结核、抗疟、皮质类固醇、疫苗等药物,2023/5/1,42,抗生素,青霉素族:B头孢霉素类:B氨基苷类:D(链霉素、庆大、卡那、妥布、阿米卡星、新霉素)四环素
15、类:D(四环素、美满、金霉素、土霉素、多西环素)大环内酯类:B(红霉素、阿奇、克拉、乙酰螺旋、麦迪霉素)氯霉素类:C(氯霉素)万古霉素类:C(万古霉素)林可霉素类:B(林可霉素、克林霉素),2023/5/1,43,抗生素,红霉素 B 妊娠期 建议:适用(依托红霉素除外,肝毒性)哺乳期 建议:人类资料有限可能适用阿奇霉素 B 妊娠期 建议:人类资料有限动物资料提示低风险 哺乳期 建议:人类资料有限可能适用克拉霉素 B 妊娠期 建议:人类资料有限动物资料提示高风险(囊性头、颅面部畸形、锁骨缺失、唇裂、肺发育不全等)哺乳期 建议:无人类资料可能适用乙酰螺旋霉素 C 妊娠期 建议:适用 哺乳期 建议:
16、人类资料有限可能适用,2023/5/1,44,抗生素,氯霉素:C 妊娠期 建议:适用(部分学者认为禁忌:灰婴综合症)哺乳期 建议:人类资料有限潜在毒性(骨髓抑制)万古霉素:C 妊娠期 建议:适用 哺乳期 建议:人类资料有限可能适用(但有潜在问题,如过敏反应、肠道菌群重分布等)林可霉素、克林霉素:B 妊娠期 建议:适用 哺乳期 建议:适用,2023/5/1,磺胺类:B(磺胺嘧啶),但磺胺异恶唑属于C喹诺酮类:B(环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、莫西沙星等)妊娠期 建议:人类资料提示低风险 哺乳期 建议:无人类资料可能适用 硝基咪唑类:B甲硝唑、C替硝唑 甲硝唑 妊娠期 建议:人类资料提示低风险(早
17、孕期禁用)哺乳期 建议:暂停哺乳(单一剂量)(美国儿科学会推荐停止哺乳12-24小时)人类资料有限潜在毒性(分次剂量),合成抗生素,硝基呋喃类:B(呋喃妥因)妊娠期 建议:人类资料提示孕晚期使用有风险(新生儿溶血性贫血),孕妇G-6-P-D缺乏禁用 哺乳期 建议:无人类资料可能适用,合成抗生素,C:硝酸咪康唑(达克宁)妊娠期 建议:适合局部使用 哺乳期 建议:无人类资料可能适用 酮康唑(采乐)妊娠期 建议:人类资料有限动物资料提示存在风险(口服)无人类资料可能适用(局部)哺乳期 建议:无人类资料可能适用,抗真菌药,C:氟康唑(大扶康)妊娠期 建议:人类资料提示具有风险(使用剂量400mg/d)
18、哺乳期 建议:适用(美国儿科学会)伊曲康唑(爱扶)妊娠期 建议:人类资料提示低风险 哺乳期 建议:人类资料有限潜在毒性 制霉菌素(米可定)妊娠期、哺乳期 建议:适用,抗真菌药,B:克霉唑 妊娠期 建议:适用 哺乳期 建议:适用 两性霉素B 妊娠期 建议:适用 哺乳期 建议:无人类资料可能适用 特比奈芬 妊娠期 建议:无人类资料动物资料提示低风险 哺乳期 建议:人类资料有限潜在毒性,抗真菌药,阿昔洛韦 B 妊娠期 建议:适用 哺乳期 建议:适用(美国儿科学会)伐昔洛韦 B 妊娠期 建议:适用 哺乳期 建议:适用 泛昔洛韦 B(复发性、急性生殖器疱疹)妊娠期 建议:人类资料有限动物资料提示低风险
19、哺乳期 建议:无人类资料潜在毒性,抗病毒药,阿糖腺苷 C 妊娠期 建议:人类资料有限动物资料提示高风险 哺乳期 建议:无人类资料可能适用 更昔洛韦 C 妊娠期 建议:适用母亲获益胚胎/胎儿风险 适应症:1.巨细胞病毒性视网膜炎 2.预防免疫抑制患者或器官移植术后的病人感染巨细胞病毒 哺乳期 建议:无人类资料潜在毒性,抗病毒药,利巴韦林(病毒唑)X 妊娠期 建议:禁忌(动物实验有致畸作用),男、女性,计划妊娠者均禁用;哺乳期 建议:无人类资料潜在毒性;,抗病毒药,53,氨基糖苷类:链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经 有损害;氯霉素可导致“灰婴综合征”;四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓;呋喃妥
20、因可能导致溶血;磺胺类药物致核黄疸。,以下抗生素须引起足够重视,2023/5/1,54,灰黄霉素可致连体双胎;酮康唑可对动物致畸,如孕妇确有应用指征,需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁,增加新生儿核黄疸的机率。,2023/5/1,平喘药:B孟鲁司特(顺尔宁)妊娠期 建议:人类资料有限可能适用 哺乳期 建议:人类资料有限可能适用 需要注意的是:本药不用于急性哮喘发作扎鲁司特(安可来)妊娠期 建议:无人类资料动物资料显示低风险 哺乳期 建议:人类资料有限潜在毒性色甘酸钠 妊娠期 建议:适用 哺乳期 建议:无人类资料可能适用,呼吸系统药,平喘药:特布他林(博利康尼、2受体激动剂)B 妊娠期 建议:人类资
21、料有限动物资料显示低风险 哺乳期 建议:人类资料有限潜在毒性 禁忌症:甲亢、冠心病、高血压、糖尿病慎用 布地奈德 B 妊娠期 建议:适用母体收益胚胎/胎儿风险(吸入/经鼻)无人类资料动物资料提示有风险(口服)哺乳期 建议:无人类资料可能适用禁忌症:肺结核、鼻部真菌感染和疱疹患者慎用。不适用于急性哮喘发作,呼吸系统药,平喘药:茶碱 C 妊娠期 建议:适用 哺乳期 建议:适用(易激惹)禁忌症:未治愈的潜在癫痫、严重心功能不全、活动性溃疡 沙美特罗 C 妊娠期 建议:人类资料有限可能适用 哺乳期 建议:无人类资料可能适用 禁忌症:肺结核、甲亢、有低血钾症倾向、严重心脏病、糖尿病慎用,呼吸系统药,祛痰
22、药:B:乙酰半胱氨酸 妊娠期 建议:适用母亲获益 胚胎/胎儿风险 哺乳期 建议:无人类资料可能适用 C:氯化铵 妊娠期 建议:适用(近足月大量应用,可导致孕妇和胎儿酸中毒)哺乳期 无人类资料可能适用 未分类:盐酸氨溴索、溴己新、糜蛋白酶、舍雷肽酶,呼吸系统药,镇咳药:B:双氢可待因 妊娠期 建议:人类资料提示妊娠晚期存在风险 哺乳期 建议:人类资料有限可能适用 C:磷酸可待因、右美沙芬 右美沙芬 妊娠期 建议:适用 哺乳期 建议:适用 未分类:枸橼酸喷托维林(咳必清)、依普拉酮(易咳净)、伪麻美沙芬、枸磺新啶(消刻),呼吸系统药,抗酸药 B:铝碳酸镁(达喜)、西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁 西咪
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