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1、前 言,病毒感染：人类传染病约75是由病毒引起的，其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。化疗药物：目前临床所用的抗病毒化学药物大多毒性较大，且临床疗效有待提高。免疫疗法：医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）。生物制剂在抗病毒感染中的地位：疫苗、干扰素和干扰素诱导剂等在病毒感染性疾病的治疗与预防方面仍然占有极其重要的位置。,第一节 抗病毒药概述,一、病毒简介二、抗病毒药的作用机制和分类,Brief introduction of viruses,Viruses co

2、nsist of either double-stranded or single-stranded DNA or RNA enclosed in a protein coat(capsid).Some viruses possess a lipoprotein envelope.Viruses are obligate intracellular parasites.They use the machinery of their host cells for their replication because they lack metabolic machinery of their ow

3、n.,病毒简介病毒的物质构成,非细胞型微生物，无完整细胞结构。仅由单链或双链核酸(RNA或DNA)的核心和外面的蛋白外壳（衣壳，capsid）组成，有些病毒具有脂蛋白包膜（envelope）。病毒核酸携带有病毒的全部遗传信息。病毒体（virion）：完整成熟的病毒颗粒，是其独立存在的形式，具有典型的形态结构和感染性。病毒蛋白质：结构蛋白和非结构蛋白。,结构蛋白：衣壳蛋白、包膜蛋白和基质蛋白，它们一般具有良好的抗原性。它们参与病毒体结构构成。非结构蛋白：由病毒基因组编码，但不参与病毒体的结构构成的蛋白或多肽。它们可存在于病毒体，也可以仅存在于宿主细胞中。蛋白水解酶、DNA多聚酶、核苷激酶和逆转录

4、酶等属于非结构蛋白。,病毒简介病毒的物质构成,病毒简介病毒的分类,病毒体微小，体积20300 nm，可通过滤菌器。人类目前发现的病毒有4000多种，各种病毒有很大差异，分类有多种。可按病毒大小、形态结构特点、核酸类型、所致疾病、宿主细胞类型等进行分类。1995年国际病毒分类委员会把病毒分为DNA病毒、RNA病毒、DNA或RNA逆转录病毒。,病毒简介病毒的复制,病毒生活代谢特征：没有自己的代谢系统，只能寄生于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。增殖方式：不是二分裂，而是以其DNA或RNA为模板，通过转录和(或)逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制DNA或RNA，合成蛋白质，通过组装产生更多

5、的病毒颗粒。,生活周期：吸附（adsorption）并穿透（penetration）侵入易感细胞。脱壳（uncoating）。合成核酸多聚酶。合成核酸（nucleic acid synthesis）。合成蛋白质及翻译后修饰（posttranslational processing）。各部分组装（packaging and assembly）成病毒颗粒。从宿主细胞释放出更多的病毒体。,病毒简介病毒的复制,Viral replication cycle and action targets of antiviral drugs,adsorption and penetration,uncoatin

6、g,synthesis of DNA and/or RNA,synthesis of proteins,packaging and assembly,release of more virions from the host cell.Theoretically,any of these events may be targeted.However,most of the currently available antiviral agents affect viral metabolism of purines or pyrimidines,reverse transcriptase,or

7、protease.,Viral replicative cycle and the main targets of antiviral drugs currently available,Search for antiviral agents,Ideal antiviral agents should selectively inhibit or interfere in virus-specific nucleic acid or protein synthesis or other replicative events without causing significant effects

8、 on the metabolism of the host cells.The search for antiviral agents is one of the most challenging areas of clinical drug development.A better understanding of the molecular mechanism of viral replication is usually a precondition for the discovery of effective antiviral inhibitors or strategies,Tr

9、eatment of viral infections,The treatment of viral infections is accomplished now mainly by antiviral agents and immunomodulators.Biological agents(interferons,thymosin 1 and transfer factor,etc.)and vaccines are still indispensable to the treatment and prevention of viral infections,抗病毒药的作用机制和分类,按病

10、毒种类分类：广谱抗病毒药、抗RNA病毒药和抗DNA病毒药。按病毒所致疾病分类：抗疱疹病毒药、抗艾滋病病毒药、抗流感病毒药、抗肝炎病毒药等。按药物来源和化学结构与性质分类：化学合成药物、生物制剂。按作用机制或靶点分类：阻止吸附穿透药（抗体）、干扰脱壳药（金刚烷胺）、抑制核酸合成药（嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药）、抑制蛋白质合成药（干扰素）、干扰蛋白质合成后修饰药（蛋白酶抑制药）、干扰组装药（干扰素、金刚烷胺）、抑制病毒释放药（神经酰胺酶抑制药）等。,第二节 广谱抗病毒药,一、嘌呤或嘧啶核苷类似药：利巴韦林Ribavirin 二、生物制剂 干扰素 Interferon 胸腺肽1 Thymo

11、sin1 转移因子 Transfer factor,利巴韦林Ribavirin,又名病毒唑（virazole），是人工合成的鸟嘌呤类似物。,利巴韦林Ribavirin药理作用,为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有抑制作用。对呼吸道合胞病毒、流行性出血热病毒、甲型肝炎病毒、麻疹病毒、乙型脑炎病毒、腺病毒、带状疱疹病毒和各种流感病毒均有抑制作用。最小抗病毒浓度为0.052.5g/mL。本药在细胞内磷酸化为一、二和三磷酸ribaverin，其中三磷酸ribaverin为其细胞内主要形式，占80，其细胞内t1/22 h。抗病毒机制：尚未完全明了，其中一磷酸型竞争性抑制一磷酸肌苷脱氢酶，进而干扰三

12、磷酸鸟苷的合成；三磷酸型竞争性抑制病毒RNA聚合酶，阻碍mRNA的转录过程。此外，ribavirin在细胞内可能有多靶点，其相互间可表现出协同抗病毒作用。,利巴韦林Ribavirin体内过程,不同给药途径、不同剂型、不同剂量、不同给药间隔，其药物代谢动力学各参数有很大差异。血药浓度 气雾剂吸入：0.2g/mL；静脉注射：17.6g/mL。t1/2：单次给药的t1/2为3040 h；多次给药稳态血药浓度的t1/2为200300 h。Vd约为10 L/kg。,利巴韦林Ribavirin临床应用,口服：甲型肝炎、单纯疱疹、麻疹、呼吸道病毒感染；气雾剂喷雾：呼吸道病毒引起的鼻炎、咽炎等；感染早期静脉滴

13、注：流感、副流感病毒肺炎、小儿腺病毒肺炎、拉萨热和病毒性出血热等；滴鼻：甲、乙型流感；乳膏剂：带状疱疹和生殖器疱疹；滴眼剂：流行性结膜炎、单疱病毒角膜炎等。,利巴韦林Ribavirin不良反应,腹泻、乏力、白细胞减少、可逆性贫血等。动物实验表明本药有致畸作用，孕妇忌用。,其他嘌呤或嘧啶核苷类似药,抗疱疹病毒药：阿昔洛韦、伐昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷等。抗AIDS药：核苷类逆转录酶抑制药。抗慢性病毒性肝炎：拉米夫定、泛昔洛韦和喷昔洛韦等。这些药物在本章以后有关题目下讲解,干扰素 Interferon，IFN性质与基本药理作用,性质与种类：蛋白质，为一类强有力的细胞因子。目前已被证明有抗病毒作用的IF

14、Ns有三种，即IFN-、和。产生：几乎所有细胞均能在病毒感染及多种其他刺激下产生IFN和；而IFN-的产生仅限于T淋巴细胞和自然杀伤细胞。,干扰素 Interferon，IFN性质与基本药理作用,药理作用：IFNs具有抗病毒、免疫调节和抗增生作用。IFN-和具有抗病毒和抗增生作用，可刺激淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒性作用。IFN-的抗病毒和抗增生作用较弱，但免疫调节作用较强。,干扰素 Interferon，IFN抗病毒作用,广谱：可抑制绝大多数动物病毒，DNA病毒敏感性较低。IFNs作用环节：对病毒穿透细胞膜过程、脱壳、mRNA合成、蛋白翻译、病毒颗粒组装和释放均可产生抑制作用。病

15、毒对IFNs的敏感性：主要作用环节因病毒而有所不同，不同病毒对IFNs的敏感性差异较大。,干扰素 Interferon，IFN抗病毒作用机制,IFNs与细胞内特异性受体结合，进而影响相关基因，导致抗病毒蛋白的合成。已知IFNs诱导的酶有三种：蛋白激酶：导致延长因子磷酸化，抑制病毒肽链启动；Oligoisoadenylate合成酶：激活RNA酶，降解病毒mRNA；磷酸二酯酶：降解tRNA末端核苷，抑制病毒肽链延长。IFNs通过抗病毒作用和免疫调节作用而抗病毒感染。,干扰素 Interferon，IFNTherapeutic use,临床用于多种病毒感染性疾病慢性肝炎疱疹性角膜炎带状疱疹广泛用于抗

16、肿瘤。,胸腺肽1 Thymosin1,Thymosin1为一组免疫活性肽，可诱导T细胞分化成熟，并调节其功能。临床用于慢性肝炎、艾滋病、其他病毒性感染和肿瘤的治疗或辅助治疗。,转移因子 Transfer factor,TF,来源与性质：是从健康人白细胞提取出的一种核苷肽，无抗原性。药理作用：可以将供体细胞(donor)的免疫信息转移给未致敏的受体细胞(receptor)，从而使受体细胞获得供体样的特异性和非特异性细胞免疫功能，其作用可以持续6个月。,本药可起到佐剂作用。临床应用：先天性和获得性免疫缺陷病、病毒感染、霉菌感染和肿瘤等的辅助治疗。,转移因子 Transfer factor,TF,第

17、三节 抗RNA病毒药,一、抗艾滋病病毒药 二、抗流感病毒药,HIV&AIDS,Human immunodeficiency virus（HIV，人免疫缺陷病毒）可引起人类acquired immunodeficiency syndrome（AIDS，获得性免疫缺陷综合征，简称艾滋病）HIV属于逆转录病毒(retrovirus)。目前发现的HIV有HIV-1和HIV-2两种。,Key emzymes in HIV replication,逆转录酶（reverse transcriptase）蛋白酶（protease）整合酶（integrase）RNA酶H。这些酶是研究开发抗HIV新药的可能靶点，

18、而目前体外筛选抗HIV药物的靶酶主要是HIV逆转录酶和HIV蛋白酶。,HIV逆转录酶的功能,为多功能酶蛋白，其功能有三：催化以HIV RNA为模板负链合成DNA；降解RNA-DNA杂交链中的RNA模板；催化以负链DNA为模板合成正链DNA，即病毒前（proviral）DNA。然后病毒前DNA掺入宿主细胞染色体中。因此抑制逆转录酶可抑制HIV早期复制过程。,HIV蛋白酶的功能,催化HIV蛋白前体裂解为成熟蛋白质（包括逆转录酶、蛋白酶、整合酶和结构蛋白质）的作用。因此HIV蛋白酶对HIV的感染性是至关重要的。抑制HIV蛋白酶导致病毒停留在不成熟无感染性的病毒颗粒状态。,一、抗艾滋病病毒药,目前已批

19、准临床用于抗HIV的药物有三类：(一)核苷类逆转录酶抑制药(二)非核苷类逆转录酶抑制药(三)HIV蛋白酶抑制药,（一）核苷类逆转录酶抑制药Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors，NRTIs,为嘧啶或嘌呤类似物。齐多夫定（zidovudine,ZDV）地丹诺辛（didanosine，DDI，双脱氧肌苷）拉米夫定（lamivudine）斯塔夫定（stavudine）扎西他宾（zalcitabine，双脱氧胞苷）abacavir。,抗病毒作用机制,此类药物一般首先必须在宿主细胞浆内的某些激酶的作用下发生磷酸化，最终形成活性药物三磷酸核苷类似物。继而作为

20、酶的底物产生以下作用：竞争性抑制病毒逆转录酶。掺入病毒DNA链中，终止病毒DNA链的延长。NRTI缺乏3羟基，使DNA链无法延长。由于逆转录过程是病毒复制的早期关键环节，因而NRTIs对防止高危和易感细胞的感染效果较突出。,NRTIs的抗病毒作用与细胞增殖状态的关系,ZDV和斯塔夫定在活化细胞内的抗HIV作用较强，而拉米夫定、地丹诺辛和扎西他宾在静止细胞中抗病毒作用较强。ZDV（或斯塔夫定）地丹诺辛（或拉米夫定）联合用药可起到协同抗HIV作用。,齐多夫定Zidovudine,ZDV,又称叠氮胸苷（azidothymidine,AZT），为胸苷类似物，对多种逆转录病毒有抑制作用。,齐多夫定Zid

21、ovudine,ZDV 药理作用-机制,ZDV进入宿主细胞内，在宿主细胞胸苷激酶（thymidine kinase）的作用下生成一磷酸ZDV，进而在胸苷激酶作用下生成二磷酸ZDV，最后在核苷二磷酸激酶的作用下生成三磷酸ZDV。三磷酸ZDV可产生以下作用：竞争性抑制三磷酸胸苷掺入病毒DNA链；终止DNA链延长。因此ZDV抑制HIV逆转录过程，使病毒复制受阻而产生抗病毒作用。胸苷激酶是细胞分裂S期的特异酶,齐多夫定Zidovudine,ZDV 药理作用-强度与特点,在细胞内抑制HIV-1和HIV-2复制的IC50（分别为0.013g/mL和0.015g/mL。对人骨髓细胞和人淋巴细胞生长的IC50

22、分别为0.5g/mL和5g/mL；对其他人细胞生长的IC50大多50g/mL。胸苷激酶是细胞分裂S期的特异酶，因此ZDV在活化细胞内的抗HIV作用强于在静止细胞内。,齐多夫定Zidovudine,ZDV 药物代谢动力学,口服吸收率为65，成人口服200mg，Cmax为0.63g1.47g/mL，tmax为0.51.5hr。体内分布广泛，Vd为1.6 L/kg。主要在肝代谢，约18原形药物经尿排出。部分肝代谢物有毒性，其血浆t1/2约为2.7 h。ZDV血浆t1/2约为1 h。三磷酸ZDV在细胞内的t1/2为3 h。,齐多夫定Zidovudine,ZDV 临床应用与疗效,ZDV为治疗HIV感染的

23、首选药，可减轻或缓解AIDS相关症状，减缓疾病进展，延长AIDS病人生存期。为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他抗HIV药合用。,齐多夫定Zidovudine,ZDV 不良反应,可引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少、贫血，发生率与用药剂量和疗程有关，多发生在连续用药68周。其骨髓抑制作用可能与一磷酸ZDV可竞争性抑制细胞胸苷激酶有关。本药还有一定骨骼肌和心肌毒性，表现为肌痛、肌无力、心电图异常，停药可恢复。其他不良反应有恶心、头痛、发热、疲乏等。使用本药时应定期查血象和心电图。,齐多夫定Zidovudine,ZDV 药物相互作用,丙磺舒、美沙酮、氟康唑、丙戊酸钠、苯妥英钠等可增

24、高ZDV血药浓度；氨苯砜、氟胞嘧啶、更昔洛韦、抗癌药物可增强ZDV对骨髓的抑制，故应尽量避免与其他有骨髓抑制作用的药物合用。,（二）非核苷类逆转录酶抑制药 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs,奈韦拉平nevirapine地拉夫定delavirdineefavirenz为人工合成化合物，其化学结构迥然不同。,非核苷类逆转录酶抑制药 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs,它们结合于逆转录酶活性区域附近，改变逆转录酶构象而抑制该酶活性。此类药物的作用机制相

25、似，有关毒性作用和耐药性产生方面也相近。大多此类药物尚在临床试验观察阶段。此类药物的特点有：不需要磷酸化；仅对HIV-1有效，对HIV-2无效；对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用；易出现耐药性，且本类药物间有交叉耐药现象。,奈韦拉平Nevirapine药理作用与临床应用,特异性抑制HIV-1逆转录酶，对HIV-2逆转录酶和动物细胞DNA聚合酶无抑制作用。体外抑制HIV-1复制的IC50为0.0020.27g/mL。极易产生耐药毒株，但与ZDV无交叉耐药现象。常与其他抗逆转录病毒药物合用于治疗HIV-1成人和儿童患者。最近一项研究表明，用nevirapine、ZDV和双脱氧肌苷三药合用治疗H

26、IV-1成年患者，52的患者血浆HIV-1 RNA低于每毫升400个拷贝。,奈韦拉平Nevirapine体内过程,口服吸收率90，口服单剂200mg，tmax为4 h，Cmax为(2.00.4)g/mL。Vd为1.21 L/kg。经肝代谢，代谢物主要经肾排出。可诱导肝P450酶。单次和多次给药的t1/2分别45 h和2530 h。,奈韦拉平Nevirapine不良反应与药物相互作用,最常见的有药疹（40）、发热、疲劳、头痛、失眠、恶心、肝酶增高。可显著性降低血浆乙炔基雌二醇水平。禁止与rifampicin、ketoconazole合用。,（三）HIV蛋白酶抑制药,沙奎那韦（saquinavir

27、）利托那韦（ritonavir）奈非那韦（nelfinavir）英地那韦（indinavir）安泼那韦（amprenavir）lopinavir。,HIV蛋白酶抑制药共同特点,1.选择性抑制HIV蛋白酶，前4药选择性抑制HIV-1蛋白酶，后两者对HIV-1和HIV-2蛋白酶均有抑制作用，它们对HIV-1病毒复制均有很强的抑制作用，单药治疗412周可使患者血浆HIV-1 RNA水平下降1001000倍。本类药物对人细胞蛋白酶的亲和力很弱。2.干扰病毒复制的晚期，与NRTI合用可产生协同作用。3.病毒易产生耐药性，但比NNRTIs慢。,3.均被细胞色素P-450（CYP3A4或CYP3A）代谢，可

28、使很多药物的血药浓度明显增高或降低。5.不良反应：身体脂肪重新分布（出现水牛背、躯干肥胖、面部和外周萎缩）、胰岛素抵抗、高血脂、恶心、呕吐、腹泻和感觉异常等。,HIV蛋白酶抑制药共同特点,（四）AIDS的治疗有关问题,1.及时治疗 一般认为血浆HIV RNA每毫升超过2万个拷贝，或血浆CD4细胞低于350/mL就应开始治疗。,（四）AIDS的治疗有关问题,2.联合用药 临床研究表明，大多抗HIV药物单用时效果不佳，病毒易产生耐药性。目前很多抗HIV药物的临床研究是在多个抗HIV药物合用的情况下进行的。1995年以后先后提出了所谓“鸡尾酒疗法cocktail therapy）”和“高效抗逆转录靶

29、点疗法（HARRT）”。,（四）AIDS的治疗有关问题,2.联合用药 逆转录酶抑制药和蛋白酶抑制药分别干扰HIV复制的早期和晚期，因此两类药物合用可双重干扰HIV复制而产生协同作用；ZDV和stavudine在活化细胞内的抗HIV活性强，而didanosine、zalcitabine和lamivudine在静止细胞内的抗HIV活性较强，此两类合用也可产生协同作用。因此临床联合用药常采用：活化细胞内作用强的NRTI在静止细胞内活性强的NRTI蛋白酶抑制药。抗HIV疗效较好的联合用药方案为：ZDV（或stavudine）didanosine（或lamivudine）indinavir（或nelfi

30、navir、或saquiavir、或ritonavir）。,（四）AIDS的治疗有关问题,3.监控血液病毒RNA水平，确保疗效 抗HIV药可抑制HIV复制增殖，延缓艾滋病进展，提高患者生活质量，延长生存期，但最终挽救不了患者生命。抗逆转录病毒疗法的临床疗效是以血浆HIV RNA受抑制的程度和持续时间来衡量的。开始治疗后24周测量血浆HIV RNA水平，然后每34个月测量一次，以监测确保血浆HIV RNA有理想的下降。,（四）AIDS的治疗有关问题,4.坚持持续治疗：许多AIDS患者难以坚持多药物合用疗法，不能严格坚持这种治疗是治疗失败和死亡的主要原因。,二、抗流感病毒药,金刚烷胺和金刚乙胺 A

31、mantadine and Rimantadine 扎那米韦 Zanamivir,金刚烷胺和金刚乙胺 Amantadine and Rimantadine,amantadine,rimantadine,Amantadine and Rimantadine抗病毒作用,两者的抗病毒机制可能有两方面：作用于具有离子通道作用的M2蛋白而影响病毒脱壳和复制；也可通过影响血凝素（hemagglutinin）而干扰病毒组装。此两药仅对亚洲甲型流感病毒(influenza A virus)有效，amantadine抗病毒浓度约为0.031.0g/mL，rimantadine的抗病毒作用强度比amantadin

32、e约强410倍。,Amantadine and Rimantadine药物代谢动力学,此两药口服均易吸收，体内分布广泛。两者常规口服量血药浓度在0.3g0.8g/mL。Amantadine绝大部分以原形从尿中排出，血浆t1/2为1218 h，老年人和肾功能低下者血浆t1/2 延长。Rimantadine代谢物6090从尿中排出，血浆t1/2 为2436 h。,Amantadine and Rimantadine临床应用与疗效,仅用于亚洲甲型流感病毒感染的预防和治疗。预防有效率为7090。发病48 h内治疗用药可改善症状，缩短病程12天，并可加速患者功能恢复。Amantadine还用于震颤麻痹症

33、。,Amantadine and Rimantadine不良反应,一般有轻微胃肠症状（食欲下降、恶心）和中枢神经症状（如神经过敏、注意力不集中、头昏）。Rimantadine不良反应较轻。大剂量或amantadine血药浓度为 1.05.0g/mL时可引起严重的神经毒性作用，可出现精神错乱、幻觉、癫发作甚至昏迷和心律失常。在老年人，抗组胺药、向神经药物或抗胆碱药可增强amandadine引起神经毒性的可能性。有研究表明，amandadine对大鼠有胎毒作用和致畸作用，孕妇和哺乳期妇女慎用。,扎那米韦 Zanamivir,扎那米韦 Zanamivir抗病毒作用,为治疗流感病毒A和B感染的新药，体

34、外实验表明，对amantadine 和rimantadine耐药病毒仍有抑制作用。抗病毒机制：抑制病毒神经酰胺酶(neuraminidase)。该酶裂解末端唾液酸残基（terminal sialic acid residues），破坏病毒血凝素可识别的受体。神经酰胺酶所引发的这种酶反应是病毒从感染细胞释放关键过程。因而本药使病毒难以从感染细胞释放出来，从而阻止病毒在呼吸道扩散。,本药对流感病毒A和B的神经酰胺酶有很强的选择性抑制作用，在0.2 3 ng/mL即可竞争性抑制该酶。在高于此浓度的106倍时才可影响其他病原体和哺乳类细胞的该酶。,扎那米韦 Zanamivir抗病毒作用,扎那米韦 Za

35、namivir药物代谢动力学,临床一般采用鼻内用药或干粉吸入用药。干粉吸入滞留在口咽部和下呼吸道的量分别约为80和15。吸入用药的吸收率20，吸入10 mg后血浆药物浓度约为35 100 ng/mL。约90的代谢物从尿中排出体外。口服吸收率低（约5），故口服无效。t1/2 口吸入和静脉注射分别为2.55 h和1.7 h。,扎那米韦 Zanamivir临床应用与疗效,用于流感的治疗和预防。越早使用疗效越好。早期治疗可降低疾病的严重性,可使流感感染病程缩短13天；可使下呼吸道并发症发生危险性降低40。,扎那米韦 Zanamivir不良反应,局部使用一般患者耐受良好。曾有报道，zanamivir可引

36、起喘鸣、支气管痉挛，患有哮喘或气道慢性阻塞性疾病的患者可出现肺功能状态恶化。临床前研究未发现本药有致突变、致畸和致癌作用。,第四节 抗DNA病毒药,一、抗疱疹病毒药 阿昔洛韦 Acyclovir 伐昔洛韦 Valacyclovir 碘苷 Idoxuridine 阿糖腺苷 Vidarabine二、抗乙型肝炎病毒药 拉米夫定 Lamivudine 泛昔洛韦Famciclovir和喷昔洛韦 Penciclovir,阿昔洛韦 Acyclovir,又名无环鸟苷，是人工合成的无环鸟苷类似物,阿昔洛韦 Acyclovir药理作用,抗病毒谱较窄，为抗DNA病毒药，对RNA病毒无效。对型和型单纯疱疹病毒作用最强

37、；对带状疱疹病毒作用较弱。体外实验表明，0.022.2g/mL对单纯疱疹病毒有效；0.84.4g/mL对带状疱疹病毒有效；50g/mL对无感染哺乳类细胞的生长一般无影响。,阿昔洛韦 Acyclovir作用机制,经过三步磷酸化形成三磷酸无环鸟苷。首先在疱疹病毒专有的胸苷激酶作用下被摄入被感染细胞内，并转化为一磷酸型；然后分别由宿主细胞的一磷酸鸟苷激酶和磷酸酶转化为二磷酸型和三磷酸型。三磷酸无环鸟苷从以下两个方面干扰DNA合成。与三磷酸脱氧鸟苷（dGTP）竞争病毒DNA多聚酶，抑制病毒DNA复制。掺入病毒DNA，使DNA延长终止，生成无功能DNA。,阿昔洛韦 Acyclovir作用选择性,由于：本

38、药的初始活化需要疱疹病毒专有的胸苷激酶；疱疹病毒胸苷激酶与acyclovir的亲和力比哺乳类细胞胸苷激酶的亲和力大200倍。因而：三磷酸acyclovir仅在疱疹病毒感染的宿主细胞内浓集（感染细胞内比正常细胞高40100倍），而表现出对感染细胞有选择性。,阿昔洛韦 Acyclovir耐药性,单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒对acyclovir易产生耐药性。机制可能与疱疹病毒胸苷激酶和(或)DNA多聚酶发生变化有关。一旦发现耐药性应及时更换药物。,阿昔洛韦 Acyclovir药物代谢动力学,口服吸收少，生物利用度约为1030。口服200mg，Cmax平均为0.40.8g/mL。6090以原形从尿液排出

39、。血浆t1/2一般为1.56 h，平均2.5 h左右；无尿患者的血浆t1/2 可达20 h。全身体液分布广泛，大多组织和体液可达相当于血浆浓度的50100。,阿昔洛韦 Acyclovir临床应用、不良反应与药物相互作用,【临床应用】单纯疱疹病毒引起的生殖器感染、皮肤黏膜感染、角膜炎及疱疹病毒脑炎和带状疱疹。【不良反应】较少。局部使用可引起黏膜刺激和短暂的灼痛感。口服偶见胃肠反应、药疹、头痛等。肾功能不全和神经毒性极少见。临床研究未发现本药有致畸作用。【药物相互作用】-内酰胺类抗微生物药和丙磺舒可增高acyclovir的血药浓度。,伐昔洛韦 Valacyclovir,为acyclovir的前体药

40、物，在体内水解成aciclovir而发挥作用，因此二者作用及适应证均相同。更昔洛韦ganciclovir与aciclovir活性相似，用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎。与acyclovir相类似的药物还有泛昔洛韦famciclovir和喷昔洛韦penciclovir。,碘苷 Idoxuridine,又名疱疹净，是一种脱氧碘化尿嘧啶核苷。抑制DAN复制，因此本药选择抑制DNA病毒，而对RNA病毒无效。临床用于单纯疱疹病毒引起的急性疱疹性角膜炎，对浅层上皮角膜炎效果好，对更深层的基质感染无效。全身应用毒性大，限于短期局部使用。长期用药可影响角膜正常代谢。点眼可致局部痛痒、眼睑过敏、睫毛脱落和角膜损伤等

41、。,阿糖腺苷 Vidarabine,为人工合成的嘌呤核苷类衍生物，在细胞内转变为具有活性的三磷酸vidarabine，抑制病毒的DNA多聚酶而干扰DNA合成。临床静滴用于治疗单纯疱疹病毒性脑炎，局部外用于疱疹病毒性角膜炎。其静滴用途现大多已被静滴acyclovir所取代。不良反应有眩晕、恶心、呕吐、腹泻、腹痛，偶见骨髓抑制、白细胞和血小板较少等。有致畸作用，孕妇忌用。,二、抗乙型肝炎病毒药,肝炎病毒有很多种类，较常见有甲、乙、丙型肝炎病毒。其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）对人类健康危害最大，在我国HBV感染者和携带者高达1.2亿人，其中慢性乙型肝炎患者约有3 00

42、0万。临床用于抗乙型肝炎病毒药物有IFN-、拉米夫定、胸腺肽1、泛昔洛韦和喷昔洛韦等。,拉米夫定 Lamivudine药理作用,为胸苷类似物，具有抑制HBV DNA多聚酶作用。经过被动扩散进入细胞内，在细胞内酶类作用下转化为三磷酸型，进而竞争性抑制HBV DNA多聚酶，并引起DNA链延长反应终止。本药细胞内t1/2约为1019 h。HBV对本药可产生耐药性。本药对人类和DNA多聚酶亲和力很低，对型中等，对型较高。还可抑制HIV逆转录酶（见本章第三节）。,拉米夫定 Lamivudine药物代谢动力学,口服本药吸收快，在成人口服吸收率为80。口服：tmax为0.51.5 h，口服100 mg的Cm

43、ax约为1.5g/mL。本药体内分布广泛，约70的药物以原形经尿排出，血浆t1/2约为9 h。,拉米夫定 Lamivudine临床应用与疗效,主要用于乙型肝炎和AIDS。有研究表明服用本药治疗乙型肝炎（100 300 mg/d，312个月）可降低HBV DNA水平，病人生化指标趋于正常，肝脏组织学有所好转，有效率可达60左右，而安慰剂对照组有效率约为30。,拉米夫定 Lamivudine不良反应与药物相互作用,不良反应轻而少，据报道大于推荐剂量可引起头痛、恶心、失眠、疲劳和胃肠反应。甲氧苄啶抑制lamivudine经尿排出。,复习思考题,简述viruses的一般复制周期，举出影响复制周期各环节的药物。核苷类antiviral agents有哪些？作用机制如何？临床可用于治疗哪些疾病？抗HIV药有哪几类？各类药物的作用机制如何？各类有哪些不良反应？治疗HIV感染一般联合用药方案如何？试解释这些方案。抗流感病毒药有哪些？简述各自作用机制。,第 47 章学习结束,END！,下一章,主菜单,前一章,