头孢类抗生素精选文档.ppt

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1、什么是头孢类抗生素？,头孢类抗生素为抗生素的一种。常用的头孢类抗生素药物有：头孢唑林、头孢拉定、头孢哌酮、头孢曲松、头孢呋辛等。头孢菌素是一类广谱半合成抗生素，第一个头孢菌素在20世纪60年代问世，目前上市品种已达60余种。,发展历史,头孢菌素化合物最初是于1948年，由意大利科学家Giuseppe Brotzu从萨丁岛排水沟中的顶头孢提炼出来。他发现这些顶头孢分泌出一些物质，可以有效抵抗引致伤寒的伤寒杆菌。牛津大学成功提炼出对内醘胺酶稳定的头孢菌素C，但却未有足够的效力作临床使用。头孢菌素的核心是7-氨基头孢烯酸（简称7-ACA）是从头孢菌素C中衍生出来，并已证实与青霉素的核心（即6-氨基青

2、霉烷酸，6-APA）相似。对7-ACA的旁链作出修改，得出一些非常有用的抗生素，而第一种的头孢噻吩便是由礼来公司于1964年发行。,主要特点,头孢类药物可分布于身体各个部位，因此各个组织器官发生了感染，只要致病菌对头孢敏感都可以选用它。它是一种杀菌剂，浓度足够的话可以把细菌杀死，而不像四环素、红霉素、氯霉素那些抑菌剂，常规剂量下主要起抑制细菌生长的作用。因此头孢类药物可以用于比较危重的感染。优点一：头孢菌素的抗菌谱比较广，头孢菌素无论是对部分革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌都有较好的抗菌作用。(用革兰氏染色液对细菌进行染色，细菌染成紫蓝色的是阳性菌，染成殷红色的是阴性菌)也就是说对临床中各个科室如

3、内科、外科、妇产科、皮肤科多数常见的致病菌，头孢菌素往往都有一定的抗菌活性，因此在临床上应用甚广。,优点二：细菌如果产生一些破坏某些抗菌药物的酶，可对某些抗菌药物产生耐药，比如细菌对青霉素耐药了，头孢菌素则对细菌产生的这种酶大多数比较稳定，就能替代青霉素杀死细菌。头孢菌素口服的品种相对来说也比较多。这是因为有不少品种口服进胃，人体的胃酸难以破坏它，药效比较稳定。优点三：和青霉素比，青霉素过敏反应发生率比较高，尤其是青霉素会引起过敏性休克而致命。头孢菌素分子结构与青霉素有相似之处，也会产生过敏反应，但是发生过敏反应的比率要比青霉素低，产生过敏性休克的发生率则更低了。由于以上的特点就决定头孢菌素在

4、临床上有较高的实用价值,主要品种,到目前为止，头孢菌素类已出现第一至第四代产品,第一代产品常用的有头孢氨苄(原称先锋4号)、头孢唑啉(原称先锋5号)和头孢拉定(原称先锋6号)。它们对革兰阳性菌具有良好的抗菌作用，对革兰阴性菌的作用稍差。头孢氨苄的抗菌作用稍弱，一般口服。用以治疗敏感菌引起的呼吸道、尿路及皮肤软组织感染。头孢唑啉是注射剂，它的抗菌作用比头孢氨苄强，头孢拉定既有静脉点滴，也可口服，使用方便。头孢唑啉和头孢拉定的适应症与头孢氨苄基本相同,第二代产品常用的有头孢呋辛(西力欣)、头孢西丁(美福仙)等。第二代头孢的抗菌谱比一代头孢广些，对革兰阳性菌的作用与一代头孢大致相当，而对革兰阴性菌的

5、抗菌范围比一代头孢广，抗菌作用也强。比起一代头孢来，对肝肾的毒性也小些。根据这些特点，二代头孢多用在病原菌不太明确，不能肯定是革兰阳性菌还是革兰阴性菌，或者属于混合感染情况。,第三代产品常用的有头孢噻肟钠(凯福隆)、头孢哌酮钠(先锋必)、头孢他啶(复达欣)、头孢曲松(罗氏芬)等。口服的有头孢布烯(先力腾)、头孢克肟(世福素)等。三代头孢主要是对革兰阴性菌有很强的杀菌用。有的品种对绿脓杆菌等抵抗力很强的细菌也有强大的杀菌力，但对革兰阳性菌的作用却不如一、二代头孢。,第四代产品第四代头孢菌素是近年来开始应用于国外临床的新一代头孢菌素，与第三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的-内

6、酰胺酶更稳定。目前国内部分三甲医院有应用，未进入基层医疗机构。第四代头孢菌素有头孢派姆(cefepime,CFP)即Maxisime、头孢克列定(cefaclidine)、头孢匹罗(cefpirome)及E1077、头孢克肟（马斯平）等。目前经国家批准临床应用的头孢类抗生素制剂品种有22种，其中只有8种我国可以生产原料药，但生产规模远不能满足制剂的需求，第三代头孢菌素仍需进口原料药分装制剂或直接进口制剂满足临床需求。,主要头孢类抗菌药,1药名：头孢他定Ceftazidime（复达欣、头孢塔齐定、头孢噻甲羧肟）作用机理：为半合成第三代头孢菌素，其特点是对绿脓杆菌的作用超过氨基糖甙类抗生素。功能：

7、临床多用于脑膜炎和败血症等的治疗。注意事项：孕妇慎用，对头孢菌素类过敏者禁用。,2药名：头孢曲松Ceftriaxone（头孢氨噻三嗪头孢噻肟三嗪亚松Rocephin安塞隆菌必治罗氏芬）特点：治疗淋球菌感染的首选抗生素 作用机理：抗菌谱与头孢噻肟近似，对革兰阴性菌有中度的抗菌作用。对革兰阳性菌的作用强，主要敏感菌有金黄色葡萄球菌、链球菌属、肺炎链球菌、嗜血杆菌属、奈瑟菌属、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、沙雷杆菌、各型变形杆菌、枸橼酸杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、消化球菌、消化链球菌、梭状芽胞杆菌等。绿脓杆菌、肠杆菌属对本品也敏感。产酶金黄色葡萄球菌、耐氨苄青霉素的流感嗜血杆菌、耐第一代头孢菌素和庆大霉素

8、的一些革兰阴性菌常可对本品敏感。,功能：临床主要应用于敏感菌所致的肺炎、支气管炎、腹膜炎、胸膜炎，以及皮肤和软组织、尿路、胆道骨及关节、五官、面等部位的感染，还用于败血症和脑膜炎。注意事项：过敏者禁用，青少年、儿童使用本品，偶可致胆结石，但停药后可消失。,3药名：头孢氨苄cephalexin（先锋霉素、头孢力新、苯甘头孢霉素、克相福力克斯）功能：本品抗菌谱与先锋霉素相似，其特点是口服后易于吸收，在胃液中稳定，并由于本品几乎无变化的从尿中排出，故尤宜口服用于尿道感染，以及痈疖、脓肿蜂窝组织炎、创面感染等。注意事项：对青霉素过敏者慎用。,4药名：头孢孟多Cefamandole（头胞羟苄唑、头胞羟唑

9、）作用机理：为一广谱高效的抗菌素，兼有第一代和第三代头孢菌素的一些优点，对大多数革兰氏阳性菌的抗菌作用优于第三代头孢菌素，而对革兰氏阴性杆菌的抗菌作用较第一代头孢菌素为强。功能：临床用于除绿脓杆菌外的敏感菌引起的胆道、呼吸道、骨、心内膜、腹腔及软组织等的感染。注意事项：对头孢菌素过敏者禁用。对青霉素过敏者慎用。头孢类抗生素在抗生素市场中占据着较大份额，其相关中间体也连带着表现出可观的市场潜力。,头孢菌素的不良反应,（1）消化道反应与菌群失调。多数头孢菌素可致恶心、呕吐、食欲不振等反应，并抑制肠道正常菌群，导致维生素B和K缺乏，甚至引起二重感染，如伪膜性肠炎、白色念珠菌或其它不敏感菌的感染。（2

10、）肝毒性。可导致氨基转移酶、碱性磷酸酯酶、血胆红素等值升高，但一般不严重。（3）肾毒性。多数头孢菌素由肾排泄，可致血尿素氮（BUN）、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。头孢噻啶的肾损害作用最强。伍用氨基糖苷、强利尿药、右旋糖酐（注射）等均可加强肾毒性。,（4）造血系统毒性。可致红细胞、白细胞减少血小板减少、血红蛋白减少以及嗜酸细胞增多等。（5）凝血功能障碍。所有的头孢菌素都抑制肠道正常菌群，减少维生素K的产生。在3-C位置上具有甲硫四氮唑基团的头孢菌素，可与维生素K竞争，从而阻碍谷氨酸羧化，而生成不正常的凝血酶而致凝血障碍，还有一些头孢菌素具有抗血小板聚集的作用，以致加强了不良反应。,使用原则,原

11、则一不能滥用 由于头孢菌素具有那么多的优点，所以病家、医生都青睐它，一遇上病人感染，有发烧，不管它是什么样的感染，立即就用头孢菌素。特别是3代头孢，在我们国家生产量很大，价钱又相当便宜，因此，过去滥用很普遍。最近的5年，我国已出现了不少3代头孢已经难以治的大肠杆菌、肺炎杆菌等阴性菌，这些细菌产生的超广谱-内酰胺酶，能破坏头孢菌素产生耐药。在上海耐3代头孢的细菌如大肠杆菌、肺炎杆菌的比例已经占到10%-40%。大量滥用头孢菌素，结果把这类药物本来具有的良好抗菌作用大大减弱，这些耐药菌引起的感染在临床上就很难处理了,6）抑制乙醇代谢。具有甲硫四氮唑基团的头孢菌素可抑制乙醛脱氢酶功能。若与乙醇联合应

12、用，可产生二硫仑反应（醉酒貌）。（7）过敏反应。多见者为皮疹及药热，尚可致哮喘、血清病样反应、血管神经性水肿、以及过敏性休克。过敏性休克症状与青霉素休克相同。急救方法也可按青霉素休克执行。对于有头孢类过敏史者应禁用，有青霉素过敏史者应十分慎用。,原则二能口服的口服，静脉给药采用滴注 现在有不少病人为了追求早日康复，会主动要求医生给其静脉注射头孢。这是不妥的。到底要不要用头孢，要不要静脉给药，要遵循医生的决定。在应用头孢菌素的时候要有轻重取舍，感染比较轻就选口服，各代头孢菌素都有口服制剂。感染较重，可选用静脉给药。通常采用静脉滴注，而尽量少用推注。为什么这样呢？这是因为头孢菌素也会产生不良反应，

13、如果病人对它产生严重的过敏反应或其他危重的不良反应，若采用推注的话，药物已迅速入血，医生无法终止给药。而采用滴注，哪怕滴得快，病人一旦出现不良反应，就可以立即把滴注速度调慢，甚至可以立即夹管，终止给药。让医生能争取到抢救的时机。,原则三不能与其他药混用 原则上抗菌药物和任何其他药物都不可随意的混合在一起给药，哪怕同是抗菌药物。比如说一个病人静脉滴注头孢菌素和庆大霉素两种抗生素，就不可以把二种药同时放进一个瓶子里进行滴注。因为各种抗菌药物它们的理化特点都是不同的，它们加在一起，肉眼看看，颜色没变，或许也没有沉淀，但实际上它们可能已经发生了相互作用，使各自的抗菌效果降低了，甚至会产生新化合物，对人

14、体产生危害。所以应用抗菌药物，必须要求单独给药，绝不能在一个容器里同时放两个药,原则四切勿在饮酒前后使用。极易出现休克，晕厥，老年人甚至会有生命危险,生产销售,目前，头孢类抗生素中销量最大的品种有头孢曲松钠、头孢唑啉钠、头孢噻肟、头孢三嗪、头孢哌酮和头孢呋辛(酯)等，相应的中间体包括7-ACA、7-ADCA、GCLE、氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪环、四氮唑乙酸、甲巯四氮唑、HO-EPCP、甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐(SIMA)以及氯磺酸异氰酸酯等。,7-ADCA、GCLE见好。7-ADCA的原料青霉素价格一再下跌使得其成本降低，再加上7-ADCA主要用于口服型头孢类抗生素，如头孢氨苄、头孢拉定等，

15、这些药物因服用方便而销路较好，因此市场对7-ADCA的需求将进一步增加。相对于7-ADCA，GCLE在国内生产仅处于起步阶段，虽然销售量比较小，但销售趋势日益看涨，目前已经有国外公司在国内求购生产GCLE的中间体。,氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪环反弹。氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪环经过前几年的洗牌，现在只有四五家月产量在30吨以上的药厂在维持生产。由于近期石油化工产品的价格飞涨等因素，现在这些产品处在供不应求的状态，价格也出现了较大的反弹。,四氮唑乙酸、甲巯四氮唑观望。四氮唑乙酸、甲巯四氮唑是生产头孢唑啉钠的重要原料，头孢唑啉钠目前大国内市场销量极大，尽管价格一直很稳定，但是由于市场用量比较大

16、，因此主要的生产厂家都预备扩大该产品的生产，而一旦这些扩(增)产的项目实施，其中间体的用量将会增加。因此，许多中间体生产厂家都在密切关注着这些主要厂家的动态。,HO-EPCP“柳暗花明”。HO-EPCP是生产头孢哌、哌拉西林的生要原料。头孢哌酮在经过生产工艺的改进之后，产量得到了提高，随着其使用量逐渐增加，对HO-EPCP的需求也相应被拉动。哌拉西林是青霉素的衍生物，与他唑巴坦(-内酰胺酶抑制剂)配合使用可以有效地治疗临床中比较难以治愈的医源性肺炎，由于该药有独特疗效，其仍具有较好的市场。,甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐外谋出路。甲氨胺盐酸盐、呋喃胺盐是生产第三代头孢类抗生素头孢呋辛的重要原料，而头孢呋辛因疗效显著、副作用小，在近年的全球医药销售排行榜中列头孢类抗生素的前列。由于该产品的合成技术比较复杂，因此国内目前使用的主要以进口产品为主。国内广东立国制药等企业已经开始生产该产品，但是产量还是比较小。因此，目前国内生产的甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐主要是以出口为主，每月出口量约有3050吨。由于这两种中间体的生产有一定的难度，因此国内现在能够大批量生产的厂家只有石家庄柏旗、浙江黄岩四方、浙江永宁等少数几家药厂。随着国内制药企业对头孢呋辛生产技术的逐渐掌握，国内市场对这两种中间体的需求也将有一定的增加。,谢谢观看,