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1、,慢性心力衰竭日益成为重要的 公共卫生学问题 发病率随年龄增加而增长 发病率(美国，男性)5059岁 8/1000 8089岁 66/1000,流行病学,冠心病 65.85。30.84 有心肌梗塞史。高血压 36.03 扩张型心肌病 11.97。,流行病学,流行病学：心衰患病率与年龄,心力衰竭的概念：是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈及（或）射血能力受损而引起的一组综合征。,心力衰竭的基本病因：1.原发性心肌损害：（1）缺血性心肌损害：冠心病 心肌缺血和（或）心肌梗死是引起心力衰竭最常见的原因之一。（2）心肌炎和心肌病，以病毒性心肌炎及原发性扩张性心肌病最为常见。（3）心肌代谢障碍性疾病：

2、以糖尿病心肌病最为常见。2.心脏负荷过重：（1）压力负荷过重：常见于高血压，主动脉瓣狭窄，肺动脉高压，肺动脉瓣狭窄。（2）容量负荷过重：常见于心脏瓣膜关闭不全及先天性心脏病：房缺，室缺，动脉导管未闭。,心力衰竭的诱因,1.感染：呼吸道感染最常见，也是最重要的诱因。2.心律失常：房颤是最常见的心律失常，其他各种类型的快速性心律失常以及严重的缓慢性心律失常均可诱发心衰。3.血容量增加：如静脉输注含钠盐的液体过多，过快。4.过度体力劳累或情绪激动：妊娠后期，暴怒。5.治疗不当：如不恰当停用利尿药或降血压药等。6.原有心脏病变加重或并发其他疾病：如冠心病并发心肌梗死，风湿性心脏病出现风湿活动等。,心力

3、衰竭的发病机制,1.液体潴留 利尿剂、洋地黄治疗 2.泵功能障碍 外周动静脉 收缩 正性肌力药和血管 扩张剂治疗 3.神经激素异常 交感神经系统 受体阻滞剂、受体阻滞剂（卡维地洛）肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、醛固酮受体拮抗剂,慢性心力衰竭的症状和体征,（一）左心衰竭的症状和体征1.程度不同的呼吸困难：劳力性呼吸困难，端坐呼吸，夜间阵发性呼吸困难，急性肺水肿。2.咳嗽，咳痰，咯血3.少尿及肾功能损害症状,右心衰竭的症状和体征：以体静脉淤血的表现。,症状：消化道症状：胃肠道及肝脏淤血引起腹胀，食欲不振，恶心，呕吐等。劳

4、力性呼吸困难。体征：水肿，颈静脉征，肝脏肿大，可因右心室显著扩大而出现三尖瓣关闭不全的反流性杂音。,心室功能的决定因素,每搏输出量,前负荷,收缩性,心输出量,心率,后负荷,心力衰竭的分级,I级：患者患有心脏病，但日常活动量不受限制，一般活动不引起疲乏，心悸，呼吸困难或心绞痛。II级：心脏病患者的体力受到轻度的限制，休息时无自觉症状，但平时一般活动下可出现疲乏，心悸，呼吸困难或心绞痛。III级心脏病患者体力活动明显的受限，小于平时一般活动即引起上述的症状。IV级：心脏病患者不能从事任何体力活动，休息状态下也出现心衰的症状，体力活动后加重。,临床演变的各阶段,正常,无症状性左心室功能不全,代偿性充

5、血性心力衰竭,失代偿性充血性心力衰竭,无症状正常运动能力正常左室功能,无症状正常运动能力异常左室功能,无症状运动能力异常左室功能,有症状运动能力异常左室功能,顽固性充血性心力衰竭,治疗未能控制症状,Chronic Congestive Heart Failure,“,交感神经系统长期激活的不良作用,1.心肌细胞功能障碍和死亡2.心肌缺血3.心律失常4.心率增快5.血浆去甲肾上腺素水平较高者，远期病死率更高。,心力衰竭的预后（社区资料）,40,50,60,70,80,90,100,0,1,3,6,12,24,Hillingdon(n=220)（1998）,Framingham Men(n=331

6、)（1993）,Framingham Women(n=321),月,生存率,%,Framingham 研究中心力衰竭病人的死亡率诊断后 男性 女性2年 37 336年 82 67,心力衰竭病人的年病死率 NYHA II-III NYHA IV 10-25%40-50%,生存率病残率运动能力生活质量神经激素变化充血性心衰的发展症状,治疗的目的,治疗：纠正加重心衰的因素,药物,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、阻滞剂、醛固酮拮抗剂）其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,皮质,髓质,噻嗪类

7、抑制髓襻升支的皮质稀释段 Cl-Na 主动交换,潴钾利尿剂抑制远曲小管和集合管 Na的重吸收,襻利尿剂 抑制髓襻升支粗段 Cl-Na-K 的交换,髓襻,集合管,利尿剂的作用,利尿剂的作用(1),控制心衰体液潴留的唯一可靠方法。应该用于所有伴有体液潴留的、有 症状的心力衰竭患者。多与一种ACEI或阻滞剂合用。,利尿剂的注意事项(2),旨在减轻症状和体液潴留的表现(颈 静脉压力，水肿)。如治疗中出现低血压或氮质血症，应减慢利尿速度。确定利尿剂剂量和疗效的最好方法 是每天测量体重。,利尿剂的注意事项(3),可对几乎所有治疗心衰药物的疗效和毒性 产生影响。剂量不足可导致体液潴留，减弱ACEI的 疗效，

8、增加阻滞剂的危险。过量可致体液不足，增加ACEI与血管扩 张剂治疗中低血压的危险，及 ACEI 和 ARB 治疗中肾功能不全的危险。,增加利尿剂的效果(4),利尿剂抵抗(伴有心衰加重)的对策 静脉给药。联合应用两种以上利尿剂(如速 尿或 metolazone)。短期使用增加肾血流量的药物(如多 巴胺、多巴酚丁胺)。停用非甾体类抗炎药。,地高辛血流动力学作用,心输出量左室射血分数左室舒张末期压力运动耐量利尿排钠神经激素活性,K+,K+,Na+,Na+,Na+,Ca+,Ca+,Na-K ATP酶,Na-Ca 交换,肌丝,地高辛,收缩性,地高辛对神经激素的作用,血浆去甲肾上腺素 周围神经系统活性 R

9、AAS 活性 迷走神经张力促使动脉减压反射正常化,心衰加重者的,p=0.001,地高辛:0.125-0.5 mg/d(0.7-2.0 ng/ml)EF 35%NYHA II-III(地高辛+利尿剂+ACEI)运动时间和LVEF亦显著减少.,地高辛对心衰发展的作用,RADIANCEN Engl J Med 1993;329:1,安慰剂 n=93撤除地高辛,地高辛 n=85,30,10,0,20,100,80,20,0,40,60,天,安慰剂n=3403,地高辛n=3397,48,0,12,24,36,总病死率,%,DIGN Engl J Med 1997;336:525,月,p=0.8,地高辛长

10、期作用,生存率与安慰剂相仿减少住院次数增加严重心律失常增加心肌梗死,洋地黄(1),推荐用于改善由左心室收缩功能障碍所致心力衰竭者的临床状况，应与利尿剂、ACEI 和阻滞剂合用。也推荐用于伴有快速房颤的心衰病人(阻滞剂对控制运动时的心室率更佳)。,洋地黄(2),根据血清浓度来决定地高辛剂量，其合理性尚未被证实。地高辛能为多数心衰病人所耐受。长期使用目前常用的治疗剂量是否会对患者有不利的心血管作用，仍不清楚。,洋地黄的禁忌证,绝对禁忌证-洋地黄过敏，中毒-肥厚性心肌病（伴流出道梗阻）-（室速），室颤-W-P-W 综合征伴房颤-高度房室传导阻滞及心动过缓或病窦综合征（未安起博器）,洋地黄的相对禁忌症

11、,-显著的低血钾-肺源性心脏病-风湿性心脏病-二尖瓣狭窄（窦性心律）引起的心衰-限制性心肌病,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂）阻滞剂其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,拟交感胺儿茶酚胺-激动剂磷酸二酯酶抑制剂 氨力农 Enoximone,米力农Piroximone,非洋地黄类正性肌力药物,-受体激动剂的分类,1 激动剂增加心肌收缩力多巴酚丁胺DoxaminolXamoterolButopaminePrenalterolTazolol,混合,多巴胺,多巴胺与多巴酚丁胺

12、的作用,受体,收缩性,心率,动脉血压.,肾血灌注,心律失常,多巴胺(g/Kg/min),多巴酚丁胺,2,DA1/DA2,+,-,2-5,1,+,+,+,+,5,1+a,+,+,+,+,1,+,+,+,非洋地黄类正性肌力药物的评价,可能增加病死率小剂量较安全仅用于顽固性心衰 不用于慢性心衰的治疗,非洋地黄类正性肌力药物,由于缺乏疗效方面的证据和对毒性作用的担心，故在心力衰竭的治疗中不推荐间歇静脉输注正性肌力药物。长期静脉给予正性肌力药物治疗可增加患者死亡的危险。有些病人休息时心衰症状十分顽固，以至不能脱离持续静脉给予正性肌力药物的支持，此时长期静脉给药是值得的。,1-扩张静脉 前负荷2-扩张冠状

13、动脉 心肌灌注3-扩张动脉 后负荷4-其它,肺充血心室大小室壁张力MVO2,硝酸酯的血流动力学作用,20 mg/8h,4周,运动时间,秒,5-单硝酸异山梨酯,Jansen W et alMed Welt 1982;33:1756,硝酸酯对心功能的影响,治疗前,首剂,267,384,392,*,*,n=24,0.6,病死率,0,安慰剂(n=273)哌唑嗪(n=183)肼苯达嗪+5单硝(n=186),月,0.7,0.5,0.3,0.4,0.2,0.1,VHefT-1N Engl J Med 1986;314:1547,硝酸酯对生存率的影响,0,6,12,18,24,30,36,42,“长期给药过程

14、中药物作用减小,硝酸酯的耐受性,静脉扩张作用,动静脉均扩张 钙拮抗剂 a-阻滞剂ACEIARB 钾通道激活剂硝普钠,静脉为主硝酸酯,动脉为主肼苯达嗪,血管扩张剂的分类,动脉扩张作用,硝酸酯的禁忌证,对硝酸酯有过敏史低血压(80 mmHg)AMI 伴有心室充盈压减低 妊娠早期 青光眼,慎用:,缩窄性心包炎颅内高压肥厚型心肌病,硝酸酯的临床应用,肺充血呼吸困难和阵发性夜间呼吸困难充血性心衰伴有心肌缺血急性充血性心衰和肺水肿:NTG s.l.或 i.v.,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、醛

15、固酮拮抗剂）阻滞剂其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,血管收缩,血管扩张,Kininogen,Kallikrein,灭活片段,血管紧张素原,血管紧张素 I,肾素,Kininase II,抑制剂,醛固酮,交感神经,血管加压素,前列腺素,tPA,血管紧张素 II,缓激肽,ACEI的作用机理,A.C.E.,ACEI血流动力学作用,扩张动脉和静脉-PCWP 和 LVEDP-外周血管阻力和血压-心输出量和运动能力不改变心率/心肌收缩力MVO2肾、冠脉和脑血流钠利尿,ACEI对心衰治疗的益处,抑制心梗后的左室重构 减缓慢性心力衰竭的发展-生存率-住院率-改善生活质量 与其它血管扩张剂相比，不产生神经激

16、素 的激活作用或反射性心动过速。无耐受性,75,95,不需增加其它治疗者的百分数(%),Quinapril Heart Failure TrialJACC 1993;22:1557,ACEI改善症状（心功能）的作用,继续 Quinapril治疗n=114,停止 Quinapril，改用安慰剂n=110,p0.001,100,90,85,80,周,NYHA II-III,16,安慰剂,依那普利,12,11,10,9,8,7,6,5,死亡概率,月,0.1,0.8,0,0.2,0.3,0.7,0.4,0.5,0.6,p 0.001,p 0.002,CONSENSUSN Engl J Med 1987

17、;316:1429,ACEI 对生存率的影响,4,3,2,1,0,50,40,30,20,10,0,月,0,6,12,p=0.30,24,18,30,36,42,48,依那普利n=2111,安慰剂n=2117,SOLVD(预防)N Engl J Med 1992;327:685,%病死率,ACEI 对生存率的影响,n=4228无心衰症状EF 35,月,0,6,12,p=0.0036,%病死率,24,18,30,36,42,48,依那普利n=1285,安慰剂n=1284,SOLVD(治疗)N Engl J M 1991;325:293,ACEI 对生存率的影响,n=2589CHF-NYHA II

18、-III-EF 35,病死率%,4,SAVEN Engl J Med 1992;327:669,年,30,20,10,0,1,2,3,安慰剂,卡托普利,0,n=1115,n=1116,p=0.019,-19%,ACEI 对生存率的影响,n=2231AMI 后 3-16 天EF 4012.5-150 mg/day,心梗后无症状性左室功能不全,ACEI应用指征,所有因左心室收缩功能不全(LVEF 35-40%)而导致心力衰竭者均应服用ACE-I，除非有禁忌症或不能耐受。LVEF低而无心力衰竭症状者使用ACE-I也能减少心力衰竭发生的危险。,ACEI应用指征,适用于慢性心衰的长期治疗一般不用于急性心

19、衰时使病情稳定的治疗(如收治于ICU中需静脉给予升压药的顽固性心衰病人)虽然临床试验提示所有的ACEI可能都对心力衰竭有好处，但建议使用那些经过大规模临床试验考核的ACEI及其目标剂量。,应用ACEI注意事项,副作用可出现于治疗早期，但通常 不影响 ACEI 的长期使用。治疗数周（月）后才有症状改善。即使治疗后症状无明显改善，但心衰发展的危险可减小。,ACEI：禁用或慎用,曾有致命性不良反应 血管性水肿 无尿性肾衰妊娠低血压(SBP80mmHg)血肌酐水平明显升高(3mg/dL)双测肾动脉狭窄高血钾（5.5mmol/L）,ACEI的不良反应,与其作用机理有关-低血压-高血钾-血管神经性水肿与其

20、化学结构有关-皮疹-中性粒细胞减少 白细胞减少-肠胃不适,-干咳-肾功能不全,-味觉障碍-蛋白尿,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂）阻滞剂其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,血管紧张素 II 的作用,肾素,血管紧张素原,血管紧张素 I血管紧张素 II,ACE,其它途径,血管收缩,增生作用,血管扩张,抗增生作用,AT1,AT2,AT1 受体拮抗剂,受体,AT1 受体阻滞剂,LosartanValsartanIrbersartantelmisartan,竞争性、选择性地阻

21、断AT1受体,血管紧张素受体拮抗剂(ARB),对不能耐受ACEI(如血管性水肿或顽固性咳嗽)者，可选用ARB。同ACEI一样，ARB也能产生低血压、肾功能恶化和高血钾。,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂）阻滞剂其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,醛固酮,Na+潴留 H2O 潴留 K+排出 Mg2+排出,胶原堆积纤维化-心肌-血管,螺旋内酯,水肿,心律失常,醛固酮受体的竞争性拮抗剂（心肌、动脉壁、肾脏）,醛固酮抑制剂,高血钾 重度肾功能不全 代谢性酸中毒,醛固酮抑制剂禁

22、忌证,醛固酮拮剂,螺内酯可能降低 IV 级心功能者的病死率，可以在重度心力衰竭患者中考虑使用此药。,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂）阻滞剂其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,心血管肾上腺素能受体,肾上腺素能受体调节心脏、血管、支气管和胃肠道平滑肌 张力。肾上腺素能受体 1和2肾上腺素能受体 1和2,心血管肾上腺素能受体,刺激血管平滑肌1受体血管收缩。刺激中枢神经系统2受体抑制蓝斑 反射弧外周血管扩张。刺激1 受体心率增快,心肌收缩 力增强。刺激2 受体血管扩张,支气

23、管、子宫和胃肠道平滑肌松弛，肾素释放。,交感神经系统长期激活的不良作用,1.心肌细胞功能障碍和死亡2.心肌缺血3.心律失常4.心率增快5.血浆去甲肾上腺素水平较高者，远期病死率更高。,CNS 交感传出冲动增加,心脏交感活性,肾脏血管交感活性,b1受体,b2受体,a1受体,心肌肥厚+死亡,扩张,缺血+心律失常,血管收缩钠潴留,-肾上腺素能受体阻滞剂的有益作用,1 受体的密度 抑制儿茶酚胺的心脏毒性 神经激素的活性 心率抗高血压和抗心绞痛作用抗心律失常作用抗氧化作用抗增生作用,用于心衰治疗的阻滞剂的不同特点,*抗氧化作用,抗内皮素作用，抗增生作用,b1阻滞 b2阻滞 a1阻滞 ISA 其它作用*,

24、卡维地洛+-+美多心安+-比索洛尔+-Bucindolol+-?-,-受体阻滞剂的分类,选择性阻断1受体：美托洛尔（倍他乐克）比索洛尔 非选择性阻断1和2受体 普萘洛尔 bucindolol 阻断1和2受体和1受体 卡维地洛,交感神经活性,b1受体,b2受体,a1受体,心脏毒性,倍他乐克,普萘洛尔,卡维地罗,阻滞剂治疗心衰临床试验对临床症状和心功能的作用,卡维地洛，美多心安，比索洛尔，bucindolol。安慰剂对照。常规治疗基础上加用阻滞剂,对患者症状和临床状况产生有益的长期作用,左室射血分数提高。中重度症状的心衰病人治疗后临床症状、NYHA分级均有显著改善，运动耐量改善不显著。轻度症状的心

25、衰病人治疗后症状加重者减少,住院原因,住院病人,安慰剂,阻滞剂,相对危险减少,MDC,与心衰有关的住院,37%,28%,24%,CIBIS I,与心衰有关的住院,28%,19%,32%,ANZ,所有原因住院,58%,48%,23%,US Carvedilol,所有原因住院,因心衰住院,27%,9,%,19%,6,%,29%,38,%,CIBIS II,所有原因住院,因心衰住院,39,%,18,%,33,%,12,%,20,%,36,%,MERIT,?,?,?,?,-阻滞剂对慢性心衰病人住院需求的影响,试验名称,阻滞剂对病死率的影响,事件数,优势比和95 可信限,试验名称,病例数,阻滞剂%,安慰

26、剂%,MDC,383,11.9,11.1,CIBIS,641,16.6,20.9,ANZ,415,9.7,12.5,Carvedilol US,1094,2.4,7.1,0,0.5,1.0,1.5,2.0,CIBIS II,2639,11.8,17.2,RESOLVD,769,3.7,8.1,MERIT-HF,3991,7.2,11.0,阻滞剂更好,安慰剂更好,各种阻滞剂的差别（直接比较的临床研究）,GilbertM/C 无差别 无差别-Non-(1996)(21/23)contemporaneousMetraM/C C 更好 无差别-Lower HR(1998)(60/60)with C D

27、i LenardaM/C C 更好 无差别-?Selection(1999)(16/14)bias KukinM/C 无差别 无差别 无差别 Hard to disprove(1999)(30 v/37)null hypothesis,作者 药物 结果 研究的局限性,左室功能,运动耐量,氧化应激,M美多心安l;C=卡维地洛l;,阻滞剂的应用指征,所有由左心室收缩功能不全（LVEF 35 40%）所致的、病情稳定的 NYHA II级或III级心力衰竭病人均应服用一种阻滞剂，除非存在禁忌证或对此类药物不能耐受。阻滞剂适用于慢性心衰的长期治疗。通常与利尿剂和 ACEI 合用。,阻滞剂的应用指征,有关

28、阻滞剂对病情不稳定的心衰或NYHA IV 级病人的疗效，有待更多资料的积累。不用于急性心衰治疗(如收于ICU中需静脉给予升压药的顽固性心衰病人)。,阻滞剂:使用注意,副作用可出现于治疗早期，但通常不影响阻滞剂的长期使用。可在治疗2-3月后才有症状的改善。即使患者的症状在治疗后无明显改善，但心衰发展的危险可减小。,-阻滞剂的禁忌证,低血压:SBP 100 mmHg心动过缓:HR 50 次/分临床病情不稳定慢支，支气管哮喘重度慢性肾衰,阻滞剂作用的时间过程,0,临床得益,临床恶化,12,34,56,78,910,1112,月,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非

29、洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、阻滞剂、醛固酮拮抗剂）其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,钙拮抗剂的可能作用,抗缺血周围血管扩张 心肌收缩力,钙拮抗剂在慢性心衰治疗中的应用,禁用地尔硫桌不推荐维拉帕米和硝苯地平血管选择性钙拮抗剂(氨氯地平、尼索地平)对伴有心肌缺血的慢性心衰可能有益氨氯地平可能对非缺血性心衰有益,钙拮抗剂,由于缺乏支持其疗效的证据，钙拮抗剂不推荐用于心力衰竭的治疗。一些新的钙拮抗剂的长期治疗并未在大规模临床试验中被证实能改善心衰症状或延长寿命。出于安全性的考虑，大多数钙拮抗剂在心衰患者应避免使用，即使是用于治疗这些病人的心绞痛或高血压

30、。,钙拮抗剂,仅氨氯地平和非洛地平有长期应用的临床试验的安全性资料。证据表明，氨氯地平对患者生存无不利影响。有关氨氯地平对非缺血性心肌病患者的生存率具有改善作用的可能性，需作进一步研究才能用于心衰病人的临床治疗。,用于治疗心力衰竭的药物,利尿剂,改善症状,降低病死率,预防充血性心衰,是,?,?,血管扩张剂,是,?,?,地高辛,是,=,很小,正性肌力药,是,病死率,?,阻滞剂,是,是,是,ACEI,是,是,是,神经激素控制,否,是,否,否,是,是,治疗,正常,无症状性LV EF 40%,症状性心衰NYHA II,正性肌力药物特殊治疗心脏移植,症状性心衰NYHA-IV,症状性心衰NYHA-III,二级预防减少体力活动,ACEI,利尿剂神经激素抑制剂 地高辛?,襻利尿剂,谢谢,