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1、1,-内酰胺类抗生素分类及分子结构,-内酰胺环母核,和-内酰胺环母核相连的侧链基团,2,-内酰胺类抗生素的共性,青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸(6-APA),头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA),3,-内酰胺环,ESBLs,氧亚胺基侧链,-内酰胺环,-内酰胺类抗生素分类,青霉素类（1）头孢菌素类（2）头霉素类 碳青霉烯类（3）单环菌素类 内酰胺酶抑制剂,分4类,非典型,（4）,O 克拉维酸C 碳青霉烯类,O 氧头孢烯,7,抗菌机理,内酰胺酶,肽糖层,细胞浆膜层,青霉素结合蛋白,革蓝阳性菌的结构,革蓝阴性菌的结构,Porin通道,细胞壁,-内酰胺酶,肽糖层,细胞膜层,青霉素

2、结合蛋白,10,细胞壁的主要成分是粘肽，由多糖、短肽相互联结，形成网状结构,11,-内酰胺类抗生素抗菌机制图示,12,(1)抑制转肽酶的活性 细菌细胞壁缺损。药物与靶酶 青霉素结合蛋白PBPs结合抑制转肽酶催化的粘肽交联反应,抗菌机制,结合PBPs，抑制细胞壁合成,(2)触发细菌的自溶酶活性 细菌自溶。,13,青霉素类抗生素,14,半合成,青霉侧链中含有苄基苯甲基（benzyl）,5种天然青霉素,故又名苄青霉素G,15,半合成青霉素,耐酸的青霉素 青霉素V耐酶的青霉素 苯唑西林、氯唑西林广谱青霉素 阿莫西林广谱抗绿脓杆菌的青霉素 羧苄西林抗G-杆菌的青霉素 美西林,16,天然青霉素-青霉素 G

3、,第一代性质不稳定 干粉稳定 水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制 t1/2 0.5h,普鲁卡因青霉素（水悬剂 t1/2 24h）苄星青霉素（油剂 t1/2 15天）,17,球菌：敏感的葡萄球菌、草绿色链球菌、1.G+溶血性链球菌、肺炎球菌 杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌 产气夹膜 杆菌、乳酸杆菌 球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 2.G-杆菌：流感杆菌、百日咳杆菌,青霉素 G【抗菌作用】,18,青霉素 G,螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 厌氧菌：膈上厌氧菌放线菌：诺卡氏菌属（Ncardia）链霉菌属（Streptomyces）,社区获得性肺炎病原构成,各地区肺炎链球菌对青霉素的耐药,58-79%

4、,韩国,13.3%,香港,9%,巴基斯坦,红霉素耐药,TMP-SMZ耐药,青霉素耐药性,62%,巴基斯坦,56%,印度,89%,韩国,71%,台湾,53%,新加坡,耐药肺炎链球菌亚太地区,22,成都地区59株肺炎链球菌的耐药性分析2007年,对青霉素不敏感菌株占52.5%其中高耐药菌株6.8%,中介耐药菌株45.7%头孢噻肟钠25.4%,左氧氟沙星23.7%,氯霉素20.3%阿莫西林13.6%,万古霉素0.0%其中青霉素不敏感株中多重耐药肺炎链球菌高达93.5%,李家泰等,中华医学杂志2001.81(1):816(9899菌株),肺炎链球菌耐药性研究-李家泰，Allan J Weinstein

5、,杨敏代表中国细菌耐药监测研究组,产青霉素酶的耐药金葡杀菌作用MRSA（耐甲氧西林金葡）无效,耐酶青霉素类（苯唑、氯唑西林等）,广谱青霉素类（氨苄、阿莫、羧苄、哌拉西林）G+、G-菌均有抗菌作用,羧苄和磺苄青霉素（抗绿脓杆菌）美西林抗格兰阴性菌,第三代青霉素类,酶抑制剂（棒酸、舒巴坦、他唑巴坦）安灭菌 安美汀特美汀(替卡西林)凯伦（氧哌嗪+他唑巴坦）,第四代青霉素类,他唑巴坦,舒巴坦,27,青霉素分类,青霉素G耐酶青霉素广谱半合成氨苄青霉素羧、磺苄青霉素美西林加酶抑制剂青霉素克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦,28,头孢菌素,29,一代头孢菌素（头孢唑林、头孢拉定）G 金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A群

6、溶链菌、草绿色链球菌 炭疽杆菌、白喉杆菌作用强,头孢氨苄,头孢拉定,肝肾损伤副作用,对革兰阳性菌的作用相当于或略逊于第一代头孢菌素对革兰阴性菌作用明显比第一代头孢菌素强，而逊于第三代头孢菌素。,二代头孢菌素,仅头孢呋辛能透过血脑屏障(脑脊液中的药物浓度为血浓度的10)。,头孢呋辛钠C16H15N4NaO8S,达力新（头孢呋辛）对主要菌种的敏感程度,头孢哌酮(cefoperazone)主要由胆道排泄(80%)头孢曲松(ceftriaxone)透过血脑屏障，t1/2,小时头孢他定(ceftazidime)对绿脓杆菌效果明显,第三代头孢菌素：主要针对G(-)杆菌,34,头孢地嗪(cefodizime

7、)有提高细胞免疫功能（头孢噻肟(cefotaxime)代谢产物对G(+)菌有效）头孢唑肟(ceftizoxime)对G(-)杆菌杀菌作用强,N,S,S,N,+,NH,3,C,N,C,O,NH,O,O,CH,3,COO,R,cefotaxime(,R=CH,2,-O-CO-CH,3,),膜有炎症时，脑脊液浓度可为血浓度的50,头孢噻肟(凯福隆),头孢曲松(头孢三嗪，菌必治),脑膜炎时，脑脊液中可获得有效治疗浓度,头孢他啶(复达欣、凯复定),-肠球菌和MRSA对其耐药对肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙门氏菌和志贺菌的作用不及头孢噻肟对绿脓杆菌有强大抗菌作用，对不动杆菌的作用优于头孢噻肟。,38,第四代

8、头孢菌素,对革兰阴性菌作用较强 对对革兰氏阳性菌也有效,对-内酰胺酶稳定对AMPC酶稳定,第四代头孢菌素：,头孢吡肟（Cefepime）（马斯平）它主要作用于PBPIa、Ib及PBP2，静注后血清t1/2约2小时，蛋白结合率5%，组织分布广，且可维持有效浓度达812小。通过血-脑屏障 未发现有严重的副作用,头孢克丁（cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强4-16倍，对各种B内酰胺酶高度稳定.,第四代头孢菌素：,41,其它-内酰胺类抗生素,头霉素,头霉素（Cephamycin C),头霉菌提取，经半合成,7位有OCH3,对酶稳定。1.头孢西丁(cefoxotin)2.头孢美唑（Cefmeta

9、zon)3.头孢米诺(Cefminoxine)4.头孢拉他（Moxilactam),相当于二代头孢,相当于三代头孢,N,R,2,R,3,SO,3,R,1,C,NH,O,O,Aztronem,氨曲南,单环B内酰胺类抗生素,肠杆菌科绿脓杆菌作用强,44,氧头孢烯类,氧头孢烯类主要有拉氧头孢（moxalactam,latamoxef,噻吗灵）和氟氧头孢（flomoxef，氟吗灵）对G-菌有较强作用各种厌氧菌-内酰胺酶稳定可透入脑脊液,拉氧头孢通过引起凝血酶原缺少、血小板功能障碍以及较少见的免疫介导的血小板减少而影响凝血机制导致出血，严重者可造成患者死亡，经控制剂量和加用vitk后，此反应可减少,碳氢

10、酶烯类,伊米配能（Imipenem)又名泰能要和cilastatin以1：1组成。减少对肾酶分解。对G(+)菌、肠杆菌科、绿脓杆菌、厌氧菌均有较强的作用,不透过血脑屏障易诱发癫痫,美洛配能（Meropenem)作用基本同泰能，对肾脱氢肽酶稳定，不良反应少。不需加西司他丁。,缺点：易快速耐药，耐药可受喹诺酮类药物诱导，把药物泵出细菌可以透过血脑屏障,碳氢酶烯类,耐药机制绿脓杆菌与外排泵,亚胺培南和美罗培南由此进入,美罗培南被泵出细胞外，但亚胺培南不受影响,主动泵出系统流出通道(OprM),外膜,胞浆周围间隙,连接脂蛋白(Mex A),胞浆膜,流出泵系统(Mex B),膜孔蛋白,7年间最常见的革兰

11、氏阴性菌（株数）,铜绿假单胞菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属,时间：1994年2001年医院：414家菌株：5541949株,对铜绿假单胞菌建议治疗方案联合用药,亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率降至7亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至10,19942001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁 中华医学杂志 2003，83，5；385340,50,Beta-内酰胺酶抑制剂,阿莫西林/克拉维酸 amoxicillin/clavulanic acid 替 卡西林/克拉维酸ticarcillin/clavulanic acid 氨苄

12、西林/舒巴坦 ampicillin/sulbactam头孢哌酮/舒巴坦 cefoperazone/sulbactam哌拉西林/他唑巴坦 piperacillin/tazobactam,51,-内酰胺酶抑制剂优点和不足,B-内酰胺酶抑制剂+广谱-内酰胺 保护后者不受酶的破坏但染色体头孢菌素酶，当它持续高产时，至今无一酶抑制剂可对付在临床3050的肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌属此类,52,酶抑制剂对-内酰胺酶 的活力,酶抑制剂对不同类酶的活性ABCD质粒酶金属酶染色体I型OXA克拉维酸+-不定舒巴坦+-+/-不定他唑巴坦+-+/-不定,53,-内酰胺药对酶的稳定性,Amx Tic PIP SFP A

13、mx/cla Tic/cla P/taz SFP/sul肺炎球菌SSSSSSSSMSS产酶RSRSRSSSMRSRRRRRRRR高产C型 RRRRRRRRESBL株RRRS？RSRS锌酶RRRRRRRR,浓 度 依 赖 型 和 时 间 依 赖 型,时 间 依 赖 性 抗 菌 药 物这些药物没有或少有抗生素后效应，维持血清药物浓度的时间取决于半衰期。主 要 是 内 酰 胺 类 和 大 环 内 酯 类,时 间 依 赖 型,只有血清游离的药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间（TMIC=单位为时间）超过给药间隔的40%（青霉素类）至50%（头孢类），才能较好地发挥药效作用。通常剂量给药，血清浓度达到M

14、IC值的45倍，其杀菌作用即处于饱和状态，增加给药剂量一般不改善疗效。,Time above MIC,MIC1,MIC1,Time above MIC,Time,Time,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间,药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值,MIC90,时间,浓度,100806040200,0 20 40 60 80 100Time above MIC(%),Bacteriologic Cure(%),药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,有效的细菌清除：青霉素

15、：TMIC%40%头孢菌素：TMIC%50%,100806040200,0 20 40 60 80 100Time above MIC(%),Mortality after 4 days of therapy(%),药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型的抗生素,肺炎链球菌感染动物的模型,青霉素,头孢菌素,4天后病人死亡率：青霉素：TMIC%40%头孢菌素：TMIC%50%,60,浓度依耐性抗生素,Craig WA et al.Scand J Infect Dis.1991;74(suppl):63-70.,Time(hours),9,Log10CFU/mL,4,7,6,8,5,2,3,妥布霉

16、素,替卡西林,氧氟沙星,Control1/4 MIC1 MIC,4 MIC16 MIC64 MIC,0,2,4,6,0,2,4,6,0,2,4,6,8,61,预测疗效的PK/PD参数,？,B内酰胺类抗生素的给药方法,A.头孢唑啉 B.头孢唑啉 C.头孢唑啉 2g IV小壶入 2g+5%葡糖液100ml IV 1h 2g+5%葡糖液500ml iv滴浓度 时 间间隔时间:Tid 9-3-9 红线以上：AUC/MIC Q8h 9-5-1 Q12h 9-9(对半衰期长的),63,根据PK/PD的原理指导内酰胺类抗生素合理使用,64,理想的-lactam 抗生素给药 TMIC,增加剂量增加给药次数延长

17、给药时间/持续给药,65,泰能 0.5g,1 g and 2 g，一天三次给药，PK，,增加给药剂量,66,增加剂量 vs 增加给药次数,67,4-way randomized cross over pharmacokinetic study of 18 healthy volunteers Bactericidal target=40%fTMIC,Lee LS,et al.Abstract A-223.ICAAC,Washington DC 2005.,泰能和美罗培兰Q8h，0.5h,3h输完,延长给药时间-持续给药,68,持续静脉注射,One Dosing Interval,Concent

18、ration,MIC,连续输注,注射给药,69,药物经济学分析,Level 1 cost($),Level 2 cost($),持续注射,291 218,399 407,间断注射,371 325,523 526,P value,0.054,0.028,Grant EM et al.Pharmacotherapy.2002;22:471483,哌啦西林/他唑巴坦间断与持续注射临床和经济学结果,70,B-内酰胺类抗生素耐药,ESBLs 超广谱 B-内酰胺酶（G-）AmpC 头孢菌素酶(G-)SSBL 超超广谱 B-内酰胺酶（G-）Pseudo 多重耐药的铜绿/不动/嗜麦芽 及其它肠杆菌科细菌,ES

19、BLs,氧亚胺基侧链,-内酰胺环,青霉素结合蛋白变异,耐药机理,-内酰胺酶分类及其特征,结构分类 功能分类 名 称 来源 代 表 酶(Ambler)(Bush)A 2a 青霉素酶 质粒 PC1 2b 广谱酶 质粒 TEM-12、SHV-1 2be 超广谱酶(ESBLs)质粒 TEM-329、SHV-26 2br 耐酶抑制剂广谱酶 质粒 TEM-3061、TRC-1 2c 羧苄青霉素酶 质粒 PSE-1、CARB-3 2e 头孢菌素酶 染色体 Cxase 2f 非金属碳青霉烯酶 染色体 IMI-1、NMC-A B 3 金属酶 染色体 L1 C 1 头孢菌素酶 染色体 AmpC D 2d 氯唑西林

20、酶 质粒 OXA-1,PSE-2 4 青霉素酶 染色体 Zinc-Lam,最具代表性的是Bush分类，根据酶的功能-水解底物及来源分为1，2，3，4型酶临床上比较常见又耐药性较强的是1-型酶及2be(就是ESBLs)这两种耐药现象是临床上G-治疗的真正挑战。,什么是典型的C型头孢菌素酶的药敏谱？,肠杆菌菌株 青霉素类 R 3代头孢 R、氨曲南 R 舒普深 R,4代头孢 S亚胺培南 S,什么是典型的ESBL 的药敏谱？,大肠杆菌菌株、肺炎克雷伯菌株 青霉素类 R、3代头孢 R、氨曲南 R、4代头孢 R,亚胺培南 S舒普深 S,75,N,R,2,R,3,SO,3,R,1,C,NH,O,O,Aztr

21、onem,氨曲南,超广谱-内酰胺酶（ESBL）又称氧亚氨-内酰胺酶，是指细菌质粒介导的能水解甲氧亚氨基-内酰胺类抗生素（oxyimino-lactams）,76,N,S,S,N,+,NH,3,C,N,C,O,NH,O,O,CH,3,COO,R,cefotaxime(,R=CH,2,-O-CO-CH,3,),头孢噻肟,77,马斯平的结构式,N,S,H2N,=,N,OCH3,HN,N,O,=,H,H,S,COO-,N+,CH3,氧化亚胺侧链,=,O,C,78,ESBLs 特点,主要由肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等 肠杆菌科细菌产生 肺炎克雷伯菌 大肠杆菌 沙雷菌属 沙门氏菌 变形杆菌,79,克雷伯菌及大

22、肠杆菌可引起身体各部位感染,如肺炎、尿道感染、菌血症、肝硬化腹水的腹膜炎和鼻炎克雷伯菌产ESBL比例平均在27大肠埃希菌产ESBL比例平均在22不同单位、地区数据有些不同,80,中国各地区ESBL发生率,医院/地区肺克大肠北京医院2522协和医院3127广州地区3830上海地区2826济南地区35.730,81,I型-内酰胺酶(AmpC 酶),产生机制:染色体AmpD基因(通常处于被抑制状态),在抗生素尤其头孢菌素诱导下，产生突变 去阻抑活化编码产生type I-Lac酶,82,基因阻遏子,细菌DNA,-内酰胺酶产生基因被去抑制,B内酰胺酶,诱导,Ampc(染色体头孢菌素酶)特点,诱导型：,B内酰胺类抗生素,-内酰胺酶产生基因被抑制,敏感菌株,暂时失活的基因阻遏子,83,AmpD基因发生突变,细菌DNA,-内酰胺酶产生基因被稳定地去抑制,持续高产-内酰胺酶,突变,AmpC(染色体头孢菌素酶)特点,结构型:,84,AmpC 特点,诱导性 染色体或质粒介导 第三代头孢菌素和单环类抗生素耐药 对酶抑制剂不敏感 对头霉素耐药 治疗可选用碳青霉烯类或四代头孢菌素,85,替考拉宁,THANKS!QUSTIONS?,