最新:β 内胺类抗生素课件文档资料.ppt
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1、1,-内酰胺类抗生素分类及分子结构,-内酰胺环母核,和-内酰胺环母核相连的侧链基团,2,-内酰胺类抗生素的共性,青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸(6-APA),头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA),3,-内酰胺环,ESBLs,氧亚胺基侧链,-内酰胺环,-内酰胺类抗生素分类,青霉素类(1)头孢菌素类(2)头霉素类 碳青霉烯类(3)单环菌素类 内酰胺酶抑制剂,分4类,非典型,(4),O 克拉维酸C 碳青霉烯类,O 氧头孢烯,7,抗菌机理,内酰胺酶,肽糖层,细胞浆膜层,青霉素结合蛋白,革蓝阳性菌的结构,革蓝阴性菌的结构,Porin通道,细胞壁,-内酰胺酶,肽糖层,细胞膜层,青霉素
2、结合蛋白,10,细胞壁的主要成分是粘肽,由多糖、短肽相互联结,形成网状结构,11,-内酰胺类抗生素抗菌机制图示,12,(1)抑制转肽酶的活性 细菌细胞壁缺损。药物与靶酶 青霉素结合蛋白PBPs结合抑制转肽酶催化的粘肽交联反应,抗菌机制,结合PBPs,抑制细胞壁合成,(2)触发细菌的自溶酶活性 细菌自溶。,13,青霉素类抗生素,14,半合成,青霉侧链中含有苄基苯甲基(benzyl),5种天然青霉素,故又名苄青霉素G,15,半合成青霉素,耐酸的青霉素 青霉素V耐酶的青霉素 苯唑西林、氯唑西林广谱青霉素 阿莫西林广谱抗绿脓杆菌的青霉素 羧苄西林抗G-杆菌的青霉素 美西林,16,天然青霉素-青霉素 G
3、,第一代性质不稳定 干粉稳定 水溶液易失效并产生致敏物,故用前配制 t1/2 0.5h,普鲁卡因青霉素(水悬剂 t1/2 24h)苄星青霉素(油剂 t1/2 15天),17,球菌:敏感的葡萄球菌、草绿色链球菌、1.G+溶血性链球菌、肺炎球菌 杆菌:白喉、破伤风、炭疽杆菌 产气夹膜 杆菌、乳酸杆菌 球菌:脑膜炎双球菌、淋球菌 2.G-杆菌:流感杆菌、百日咳杆菌,青霉素 G【抗菌作用】,18,青霉素 G,螺旋体:梅毒、钩端、回归热螺旋体等 厌氧菌:膈上厌氧菌放线菌:诺卡氏菌属(Ncardia)链霉菌属(Streptomyces),社区获得性肺炎病原构成,各地区肺炎链球菌对青霉素的耐药,58-79%
4、,韩国,13.3%,香港,9%,巴基斯坦,红霉素耐药,TMP-SMZ耐药,青霉素耐药性,62%,巴基斯坦,56%,印度,89%,韩国,71%,台湾,53%,新加坡,耐药肺炎链球菌亚太地区,22,成都地区59株肺炎链球菌的耐药性分析2007年,对青霉素不敏感菌株占52.5%其中高耐药菌株6.8%,中介耐药菌株45.7%头孢噻肟钠25.4%,左氧氟沙星23.7%,氯霉素20.3%阿莫西林13.6%,万古霉素0.0%其中青霉素不敏感株中多重耐药肺炎链球菌高达93.5%,李家泰等,中华医学杂志2001.81(1):816(9899菌株),肺炎链球菌耐药性研究-李家泰,Allan J Weinstein
5、,杨敏代表中国细菌耐药监测研究组,产青霉素酶的耐药金葡杀菌作用MRSA(耐甲氧西林金葡)无效,耐酶青霉素类(苯唑、氯唑西林等),广谱青霉素类(氨苄、阿莫、羧苄、哌拉西林)G+、G-菌均有抗菌作用,羧苄和磺苄青霉素(抗绿脓杆菌)美西林抗格兰阴性菌,第三代青霉素类,酶抑制剂(棒酸、舒巴坦、他唑巴坦)安灭菌 安美汀特美汀(替卡西林)凯伦(氧哌嗪+他唑巴坦),第四代青霉素类,他唑巴坦,舒巴坦,27,青霉素分类,青霉素G耐酶青霉素广谱半合成氨苄青霉素羧、磺苄青霉素美西林加酶抑制剂青霉素克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦,28,头孢菌素,29,一代头孢菌素(头孢唑林、头孢拉定)G 金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A群
6、溶链菌、草绿色链球菌 炭疽杆菌、白喉杆菌作用强,头孢氨苄,头孢拉定,肝肾损伤副作用,对革兰阳性菌的作用相当于或略逊于第一代头孢菌素对革兰阴性菌作用明显比第一代头孢菌素强,而逊于第三代头孢菌素。,二代头孢菌素,仅头孢呋辛能透过血脑屏障(脑脊液中的药物浓度为血浓度的10)。,头孢呋辛钠C16H15N4NaO8S,达力新(头孢呋辛)对主要菌种的敏感程度,头孢哌酮(cefoperazone)主要由胆道排泄(80%)头孢曲松(ceftriaxone)透过血脑屏障,t1/2,小时头孢他定(ceftazidime)对绿脓杆菌效果明显,第三代头孢菌素:主要针对G(-)杆菌,34,头孢地嗪(cefodizime
7、)有提高细胞免疫功能(头孢噻肟(cefotaxime)代谢产物对G(+)菌有效)头孢唑肟(ceftizoxime)对G(-)杆菌杀菌作用强,N,S,S,N,+,NH,3,C,N,C,O,NH,O,O,CH,3,COO,R,cefotaxime(,R=CH,2,-O-CO-CH,3,),膜有炎症时,脑脊液浓度可为血浓度的50,头孢噻肟(凯福隆),头孢曲松(头孢三嗪,菌必治),脑膜炎时,脑脊液中可获得有效治疗浓度,头孢他啶(复达欣、凯复定),-肠球菌和MRSA对其耐药对肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙门氏菌和志贺菌的作用不及头孢噻肟对绿脓杆菌有强大抗菌作用,对不动杆菌的作用优于头孢噻肟。,38,第四代
8、头孢菌素,对革兰阴性菌作用较强 对对革兰氏阳性菌也有效,对-内酰胺酶稳定对AMPC酶稳定,第四代头孢菌素:,头孢吡肟(Cefepime)(马斯平)它主要作用于PBPIa、Ib及PBP2,静注后血清t1/2约2小时,蛋白结合率5%,组织分布广,且可维持有效浓度达812小。通过血-脑屏障 未发现有严重的副作用,头孢克丁(cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强4-16倍,对各种B内酰胺酶高度稳定.,第四代头孢菌素:,41,其它-内酰胺类抗生素,头霉素,头霉素(Cephamycin C),头霉菌提取,经半合成,7位有OCH3,对酶稳定。1.头孢西丁(cefoxotin)2.头孢美唑(Cefmeta
9、zon)3.头孢米诺(Cefminoxine)4.头孢拉他(Moxilactam),相当于二代头孢,相当于三代头孢,N,R,2,R,3,SO,3,R,1,C,NH,O,O,Aztronem,氨曲南,单环B内酰胺类抗生素,肠杆菌科绿脓杆菌作用强,44,氧头孢烯类,氧头孢烯类主要有拉氧头孢(moxalactam,latamoxef,噻吗灵)和氟氧头孢(flomoxef,氟吗灵)对G-菌有较强作用各种厌氧菌-内酰胺酶稳定可透入脑脊液,拉氧头孢通过引起凝血酶原缺少、血小板功能障碍以及较少见的免疫介导的血小板减少而影响凝血机制导致出血,严重者可造成患者死亡,经控制剂量和加用vitk后,此反应可减少,碳氢
10、酶烯类,伊米配能(Imipenem)又名泰能要和cilastatin以1:1组成。减少对肾酶分解。对G(+)菌、肠杆菌科、绿脓杆菌、厌氧菌均有较强的作用,不透过血脑屏障易诱发癫痫,美洛配能(Meropenem)作用基本同泰能,对肾脱氢肽酶稳定,不良反应少。不需加西司他丁。,缺点:易快速耐药,耐药可受喹诺酮类药物诱导,把药物泵出细菌可以透过血脑屏障,碳氢酶烯类,耐药机制绿脓杆菌与外排泵,亚胺培南和美罗培南由此进入,美罗培南被泵出细胞外,但亚胺培南不受影响,主动泵出系统流出通道(OprM),外膜,胞浆周围间隙,连接脂蛋白(Mex A),胞浆膜,流出泵系统(Mex B),膜孔蛋白,7年间最常见的革兰
11、氏阴性菌(株数),铜绿假单胞菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属,时间:1994年2001年医院:414家菌株:5541949株,对铜绿假单胞菌建议治疗方案联合用药,亚胺培南与阿米卡星联用,耐药率降至7亚胺培南与环丙沙星联用,耐药率降至10,19942001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁 中华医学杂志 2003,83,5;385340,50,Beta-内酰胺酶抑制剂,阿莫西林/克拉维酸 amoxicillin/clavulanic acid 替 卡西林/克拉维酸ticarcillin/clavulanic acid 氨苄
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