最新麻风病联合化疗进展PPT文档.ppt

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1、全国性病麻风病控制中心,1,引 言,麻风病是一种慢性传播病,在我国流行已2000多年。在以往相当长的时间由于缺乏有效的治疗方法,往往导致畸残且难以治愈,因此社会偏见十分严重。自20世纪40年代初发现砜类药物对麻风治疗有效及80年代初我国政府推行世界卫生组织(WHO)的联合化疗(MDT)方案以来,麻风病得到了明显控制。该病已成为一种可以治愈的疾病,麻风病人正面临着一个比过去更好的未来。,全国性病麻风病控制中心,2,麻风化学治疗的发展,1873年发现麻风杆菌以后,人们对麻风的治疗进行了探索;1941年砜类药的发现,开僻了麻风化疗的新纪元。,全国性病麻风病控制中心,3,麻风的化学治疗可分为以下几个阶

2、段:,(一)化学药物的单疗阶段:19411980 1经验治疗 砜类药物的发现:Promin 1941,DDS 1946 氨硫脲,丁氨苯硫脲50年代 B663治疗:1958年开始,1962年报告(尼日利亚),全国性病麻风病控制中心,4,2实验化疗 Shepard 鼠足垫模型的建立(1960):麻风实验研究的一项突破。耐氨苯砜菌株的分离(1964)继发性 239 原发性 2040,全国性病麻风病控制中心,5,DDS的抗菌作用 抑菌作用,轻度杀菌作用;1mg治疗46个月,可杀灭99.9的活菌 血清峰浓度比MIC高500倍 1次口服100mg,体内MIC维持10天,全国性病麻风病控制中心,6,B663

3、与DDS杀菌作用的疗效比较:RFP强效杀菌作用的发现(1968):600mg或1500mg一次服用可杀灭99.9活菌。RFP间歇治疗作用:每日口服一次与每月服用一次,疗效一样。,全国性病麻风病控制中心,7,3氨苯砜耐药(1)继发性:马来西亚耐药调查:19641966 0.2 1973 2.5 1981 10 印度:DDS治疗3年,BI2 鼠足垫证实 9510887,全国性病麻风病控制中心,8,Person(1979)复发病人鼠足垫接种:111765 Cellona(1984)复发病人鼠足垫接种:618472.6 上海耐药调查:447775.6 江苏扬州:3610953.3(2)原发性氨苯砜耐药

4、 一般流行率 2040,个别7087,全国性病麻风病控制中心,9,4RFP耐药(1)Jacobson等:报告2例,均为双重耐药菌株,全国性病麻风病控制中心,10,Guelpa-Lauras等(1984):报告9例RFP耐药,均是复发病例,来自法国巴黎及法属马提尼克岛等,在诊断RPF耐药之前曾用RPF治疗572个月。,全国性病麻风病控制中心,11,(2)Grosset(1986):80年代在巴黎诊断的16例RFP耐药84例于RFP治疗后复发,经小鼠接种16/8419为RFP耐药。停止治疗后复发时间:5年左右鼠足垫试验:管饲法 40mg/每周一次 药饲法 0.03,全国性病麻风病控制中心,12,(

5、3)原发性RFP耐药:印度报告3例从未用RFP治疗过的病人,为继发性DDS耐药,同时伴RFP耐药。小结:目前RFP耐药病人大多为RFPDDS双重耐药菌株 我国70年代中后期有不少用RFP、RFPDDS治疗,这些治愈后复发的病人中有可能存在RFP耐药菌株。,全国性病麻风病控制中心,13,B663耐药 Rao等(2002):报告8例B663耐药,其中2例仅对B633耐药,5例为DDS和B663双重耐药,1例对RFP和B663双重耐药。ETH/PTH耐药:ETH治疗5年,7/102例耐药。,全国性病麻风病控制中心,14,Norman等(2003):报告首例MDT耐药病例,男性,45岁,来自印度Kar

6、igiri。长期DDS不规划治疗致DDS耐药,80年代后用MDT长期不规则治疗,1997年经鼠足垫证实为首例MDT后继发性RPF耐药。,全国性病麻风病控制中心,15,Matsuoka等(2003):报告第二例MDT耐药病例,男性,78岁,来自日本。长期用多种药物不规则治疗而复发,经鼠足垫试验和基因突变扦测鉴定,证实对MDT的每个药物均耐药。,全国性病麻风病控制中心,16,Rao等(2002):19881998年在Karigiri对122份活杆作鼠足垫试验进行耐药调查,结果2株(9.5)为RPF耐药,1株(4.8)为RFP和B663双重耐药,1株(4.8)为RPF和DDS双重耐药。,全国性病麻风

7、病控制中心,17,RFP耐药的基因测定,1、鼠足垫方法检测麻风耐药技术复杂,时间长,花钱多。2、以PCR为基础的麻风杆菌rpoB基因的DNA序列分析,可能是诊断RFP耐药麻风的一个经济有效的替代技术。3、RPF的作用靶位是依赖DNA的RNA聚合酶。该酶由4个不同的亚基(、)组成,各自由rpoA、rpoB、rpoC和rpoD基因编码。,全国性病麻风病控制中心,18,4、4个不同的亚基有两种形式:核心酶(2)和全酶(2+)。5、核心酶中亚基在RNA链聚合开始的延长中起重要作用。6、RFP结合于亚基,从而抑制RNA链的合成,抑制转录过程而达到杀菌作用。,全国性病麻风病控制中心,19,7、耐RFP病人

8、的麻风杆菌分子遗传学分析示在其rpoB编码区发生rpoB基因突变是麻风菌耐药的主要原因。8、研究表明:folp1基因的点突变与麻风DDS耐药有关;gyrA基因突变与氟喹诺酮耐药有关;23S RNA肽酰转移酶基因突变与克拉霉素耐药有关。,全国性病麻风病控制中心,20,麻风病耐药的机制,麻风杆菌的耐药可能是由于遗传突变所致菌群中的耐药变异菌选择性繁殖的结果。耐药变异菌可使某一抗麻风药物不能透入,或具备某种方法绕过了药物的代谢阻断作用。麻风菌对RFP、B663和DDS单用的耐药突变分别为10-7、10-6、10-6,对RFPB63联合治疗的耐药突变率为10-13,对RFPB663DDS联合治疗的耐药

9、突变率为1019。多菌型麻风病人体内一般仅有1091011条活菌,同时对二种药物治疗产生耐药的机会极少,预计不会对3种药物联合治疗产生耐药性。,全国性病麻风病控制中心,21,DDS敏感菌,DDS敏感菌,DDS敏感菌,纯一菌群,DDS,DDS,DDS,DDS,DDS耐药变异菌,DDS耐药变异菌,DDS耐药变异菌(1/106),DDS耐药变异菌,麻风病耐药发生机理(模式图)(一),全国性病麻风病控制中心,22,DDS耐药菌,RFP,RFP,RFP,RFP,RFP-DDS双重耐药变异菌,RFP-DDS双重耐药变异菌,RFP-DDS双重耐药变异菌,RFP-DDS双重耐药变异菌,麻风病耐药发生机理(模式

10、图)(二),RFP敏感菌,RFP敏感菌,RFP敏感菌,全国性病麻风病控制中心,23,B663敏感菌,B663敏感菌,B663敏感菌,RFP-DDS双重耐药变异菌,RFP-DDS-B663三重耐药变异菌,B663,B663,B663,B663,RFP-DDS-B663三重耐药变异菌,RFP-DDS-B663三重耐药变异菌,RFP-DDS-B663三重耐药变异菌,麻风病耐药发生机理(模式图)(三),全国性病麻风病控制中心,24,耐药变异菌,RFP耐药变异菌(10-6),DDS耐药变异菌(10-6),双重耐药菌(10-12),RFP耐药菌(10-6),DDS耐药菌(10-6),三重耐药菌(10-18

11、),B663耐药菌(10-6),RFPB663 单疗DDS,RFPDDS联合治疗,RFPB663DDS联合治疗,化学药物单疗或联合治疗时耐药变异菌的示意图,药物敏感菌,药物敏感菌,药物敏感菌,全国性病麻风病控制中心,25,敏 感 菌,RFP耐药变异菌(103),持久菌(104),B663 耐药变异菌(103),DDS耐药变异菌(103),联合化疗时麻风杆菌亚群示意图,全国性病麻风病控制中心,26,7认识到开展MDT的必要性:DDS耐药菌株的普遍出现;RFP耐药及RFPDDS双重耐药菌株的出现;化疗药物杀菌作用的发现;,全国性病麻风病控制中心,27,结核病治疗的经验Freerksen等于1972

12、年在马尔它实施MDT:方案:RFP 600mg/日 Isoprodian 2片/日 DDS 50mg PTH 175mg INH 175mgWHO以上述方案治疗成功为基础于1981年制订了麻风MDT方案,全国性病麻风病控制中心,28,8持久菌的发现:Waters(1974)(1)DDS治疗10年以上,皮肤、肌肉、N内仍可分离出少量活菌(2)后来发现:DDS治疗 1012.5年 B663 10年 RFP 57.5年 均可检出持久菌 RFPB663 5年 RFPB663DDS 2年,全国性病麻风病控制中心,29,(3)MDT对持久菌的影响:MDT治疗324个月:持久菌的检出率9;持久菌在菌群中的比

13、率 107左右;平均每个病人有525104条持久菌;,全国性病麻风病控制中心,30,公元11年（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）(西汉王莽新朝三年)，是中国古老的实证医学萌芽。由于儒、释、道三教合流所形成的中国文化格局，“重道轻器”（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）衍生出的务虚倾向，重体悟而疏实证，必然缺少逻辑推理，致使中国的实证医学成就在日后难以与西方医学同日而语。古埃及医师运用念咒、画符和草药治病，前二者就是巫医。（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）西医在古希腊时期就开始医巫分家，亚里士多德曾详细描述了动物的内脏和

14、器官，古希腊医学最高成就的代表人物希波克拉底将唯物主义哲学运用于医学之中，在论圣病中说：“被人们称为神圣的疾病(指癫痫和一些精神患者)，在我看来一点也不比其他病症更神、更圣，与其他任何疾病一样起源于自然的原因。只因这些病症状奇异，而人们对它们又一无所知，充满疑惑，故而将其原因和性质归之于神灵。”亚里士多德所创立的唯物主义医学体系，加快了医学科学化的进程；（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）非凡（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）的事件都集中发生在这个时期。并且是独立地发生在中国、印度和

15、西方”。这一阶段，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）是东、西方哲学、科学、文化发展的重要时期。此时诸子蜂起，儒家、墨家、道家、法家学派林立，形成了空前绝后的学术繁荣局面，对中华文化的发展起了奠基作用；处在古典希腊文明的开创时期，（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）出现了德谟克利特、费底亚斯、阿基米德、苏格拉底等哲人和智者。在东、西方科学和文化昌明的大背景下，（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）黄帝内经和希波克拉底全集代表着中、西两座医学的峰巅之作便自然而然的诞生了。内经的问世，标志着中医学已从简单的临床经验

16、积累，升华到系统的理论总结。关于希波克拉底全集，意大利著名医史学家卡斯蒂格略尼认为：“是自然科学几乎（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）没有萌芽的时代，在医术上具有先进性的最宝贵的代表文献。希波克拉底学派的医学虽然在解剖学、生理学、病理学的知识上有缺陷，虽然只是很少而粗略地研究过动物，但是它主要是建立在临床实验和哲学推理的基础上，终能使医学提高到难以超过的高度。这是历史上最有意义的现象之一，并可能是最重要的，因为（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）它说明通过经验，（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）实际观察和正确的推理

17、，可以得到极有价值的宝贵材料，他的确解决了医学历史上具有决定性倾向的开端。”比较黄帝内经和希波克拉底全集，二者的理论建构有诸多相似之处：废巫存医、整体观念、调节平衡、哲学思辩、临床实践。（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）其中黄帝内经（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）强调以五脏为中心的整体观，从外测内，可以不依赖解剖形态学而照样诊治疾病。其理论体系是自洽的，难以突破；希波克拉底全集虽然没有系统的解剖学和生理学等基础知识，但却强调具体的解剖结构，为医学的实证开了先河。这些差异为中、西医学的日后分向而行埋下了伏笔。（df高血压958心脏病983u6

18、糖尿病87fr）医学教材东、西方文化历史背景是中、西医学形成、发展的土壤。公元2世纪东、西方的两位医学巨匠张仲景和盖伦，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）传承了不同的学术思想，创建了迥异的医学范式，发展和完善了不同的理论体系，使中、西医学各自走向了两条完全不同的发展道路。（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）在汉代医学家张仲景所著述的伤寒杂病论之前，就有内经、难经、本草经等古典医药典籍。张仲景总结了汉代以前的医学成就，继承了内经等基本理论和丰富的医药知识，结合自己的临床实践，写成了伤寒杂病论。其贡献在于确立了中医学辨证论治的理论体系，为后世中

19、医临床医学的发展，奠定了坚实的基础。（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）在西方，盖伦的一生生活在罗马帝国时安东尼父子的执政期。彼时，罗马帝国的繁荣，为盖伦的医学成就、以及西方医学的（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）昌盛，提供了可靠的政治、经济（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）、科技和文化保证。（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）盖伦继承希波克拉底的学术思想，著述200余部著作，现存的83部著作中，内容涉及解剖、生理、病理、卫生、药物、希波克拉底文集研究、哲学、（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr

20、）语言学、逻辑学、数学、历史、法律等。倡导实证医学，他的科学方法论具有重视实验、（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）疾病局部定位思想、重视形式逻辑、强调演绎法等特点，对后世西医学的发展影响深远。（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）中、西医学在张仲景和盖伦完全相悖的医学范式引导下，开始步入了分道扬镳的历史进程。在中华文化强调（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）“中和”的大背景下，学术界便有了“海纳百川”的宽松气氛。出现了学术流派精彩分呈，如瘟病的寒温之争，经方时方之别等。中医学按张仲景的思维范式，（d

21、f高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）蓬蓬勃勃的发展起来了。随着科学的进步和社会的发展特别是医疗实践的发展，最初的中医学理论已无法诠释新的科学事实，因此，医学理论必须不断创新，才能适应社会需要，这就促使中医学进入汉代以后，呈现出全面发展的阶段，这个阶段共包括四个时期：（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）编辑本段魏晋隋唐时期由于重视总结临床经验，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）并继承整理发挥（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）黄帝内经、伤寒杂病论等经典医著的理论，出现了众多名医名著。如晋代王叔和的脉经和皇甫谧的针灸甲乙经

22、、隋代巢元方的诸病源候论、唐代孙思邈的千金要方和千金翼方。（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）编辑本段宋金元时期我国经济和科学技术日益发展，学术文化领域百家争鸣，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）特别是思想家的革新精神，为中医学理论的创新和突破性进展，提供了有利的文化背景。宋代陈无择著三因极一病证方论一书，（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）提出三因学说；并产生了最具盛名四大学派，刘完素倡导火热论；张从正力倡“攻邪论”；李杲提出“内伤脾胃，百病由生”的理论；朱震亨创造性地阐明了相火的演变规律。编辑本段明清时期（df肺25

23、s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）是中医学理论综合汇编、深化发展，临床各科辨证体系丰富、提高阶段。如明代楼英的医学纲目和王肯堂的证治准绳，清代吴谦等编著的医宗金鉴和陈梦雷主编的古今图书集成医部全录等。王清任著医林改错，注重实证研究，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）纠正了古医籍中关于解剖知识的某些错误，肯定了“脑主思维”，发展了瘀血理论。温病学说的形成和发展，标志着中医理论的创新与突破，吴有性著温疫论，叶天士著温热病篇，吴鞠通著温病条辨等，在药物学研究方面，（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）李时珍著的本草纲目，总结了16世纪

24、以前我国药物学研究的成就。而西方医学随着西罗马帝国的灭亡，逐渐进入了中世纪的千年黑暗，科学变成了神学的奴婢，牧师取代医师。（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）从13世纪开始，始渐复明，直到15世纪，冲破封建宗教藩篱，才得以迅速发展。达芬奇（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）开创现代解剖学，维萨里创立解剖生理学；1731年意大利摩尔干尼创立了病理解剖学；1855年德国魏尔啸创建了细胞病理学；与此同时西方科学方法论对医学发展具有指导作用。以实验为主的实证方法(观察实验和比较分析)、（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd

25、2）及对医学研究中的“经院哲学”的彻底决裂、依靠各门自然科学所提供的技术手段和方法，（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）培养了医学家们的科学意识，赋予了医学的自然科学属性，使其摆脱了思辩推理的玄想而成就了生物医学模式下的实验科学。至此中医学在实证医学领域已无法于西医同日而语。但中医学相对于西医学的（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）优势是从宏观入手，注重整体，强调局部与局部、局部与整体之间的联系，重视辨证，主张“三因治宜”的个体化诊疗方略等。编辑本段东西方医学差异中、西医学运用不同的思维模式诊治疾病，其基本理论各成体系并有根本差异。（45传染病q566丙肝964jo乙

26、肝28jgsx甲肝gh）中西医学的差异不仅仅是有否实证的科学理念，最主要的是两种文化体系的差别。从理论上讲，中西医学是两种不可能统一的医学体系。“中体西用”曾成为中西医汇通派的指导思想，但由于两种医学的根基不同，硬在中医之体上套上西医之用，近一个世纪的事实证明，“汇通医学的体用判断脱离了中西医学的事实认识，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）以价值认识代替了事实认识，决定最终结果劳而无功”，因此，中、西医学应并存共荣而不必强求统一。（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）尽管目前中、西医学还不可能融合成为一种统一的医学模式，但可以独立发展，并存共荣，整合互补。（45传染病

27、q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）缘于现代信息论、（df肺25s血液f369血小板t5172红血球gdf55m白血球fd2）系统论和控制论的影响，西医学的发展趋势若仅仅是单纯地重视分析而忽略了整体结构和整体功能，无疑将渐行渐窄。而中医讲究“感悟”，（4f肿瘤fbb癌症yuw3胃癌d65io肠癌.f2tr肺癌65ff）未免夹带有很多主观因素，难以客观地定量，定性。若中医的诊察疾病能参考现代医学的微观分析，将辨证与辨病相结合，实现宏观与微观的统一，使中医诊断客观化，即把分析与综合相结合的方法引入中医理、法、方、药的研究，使二者有机结合，互相借鉴、补充，避免各自的片面性、局限性，这将有

28、利于中西医学的优势互补，（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）“和而不同”，多元发展。近年来，中医药在防治非典、禽流感和艾滋病方面发挥的独特作用也证实了二者的有机结合，具有肯定的临床疗效。编辑本段东西方医学交融（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）不管是中医学还是西医学，从二者现有的思维方式的发展趋势来看，均是走向现代系统论思维，中医药学理论与现代科学体系（45传染病q566丙肝964jo乙肝28jgsx甲肝gh）之间具有系统同型性，属于本质相同而描述表达方式不同的两种科学形式。可望在现代系统论思维上实现交融或统一，成为中西医在新的发展水平上实现交融或统一的支撑点，希冀

29、籍此能给（df高血压958心脏病983u6糖尿病87fr）中医学以至生命科学带来良好的发展机遇，进而对医学理论带来新的革命。编辑本段现代中医史（df4肺炎88gdg青霉素d25f肝炎df6）轴心时代中、西医学的峰巅之作。雅斯贝而斯曾说：“如果历史有一个轴心，那么我们就必须将这轴心作为一系列对全部人类都有意义的事件，发生于公元前800至200年间的这种精神历程似乎构成了这样一个轴心。,医学健康系列精品课件,本文档下载后可以修改编辑，欢迎下载收藏。,全国性病麻风病控制中心,31,(4)持久菌的消除 持久菌在体内缓慢地减少,任何药物对之无作用,体内持久菌慢慢减少的原因,可能是残余的防御机制,即巨噬细

30、胞的作用。(5)持久菌的意义:持久菌在体内代谢缓慢,或处于休眠状态,不受有效药物的作用。过早地停止治疗,可因持久菌而复发。,全国性病麻风病控制中心,32,9化学隔离被大多数学者所接受:香港最早报告:DDS治疗前出生的109名儿童,观察10年,有11例发病;DDS治疗后出生的42名儿童,观察10年,无1例发病。,全国性病麻风病控制中心,33,实验化疗发现:短期化疗 RFP600mg-1500mg/一次量,4天 可杀灭99.9的活菌,失去对鼠足垫的感染。认为:经过化疗的病人,尽管皮肤查菌阳性,但传染性很小,对正常人群不构成感染的威胁,病人无需隔离,可以在家或在综合性医院就诊,这是麻风防治上的一个重

31、大突破。,全国性病麻风病控制中心,34,(二)联合化疗(MDT)阶段,鉴于全球氨苯砜耐药的普遍增加,1981年WHO麻风化疗研究组根据结核病化疗的经验以及马尔他采用多种药物联合治疗麻风经验,提出了麻风联合化疗方案。,全国性病麻风病控制中心,35,目前可用于麻风MDT的药物,(一)氨苯砜(DDS)优点:疗效肯定;服用简便;低毒安全;价格便宜;缺点:疗效慢,疗程长;出现了耐药;治愈后停止治疗,复发率高,需终身治疗。剂量:100mg/日作用:治疗46个月能杀灭99的活菌,此时作鼠足垫接种即失去了感染性。DDS加B663联合用药12周,可杀灭99.999的活菌。疗期:少菌型25年,多菌型610年。毒副

32、作用:胃肠不适;溶血性贫血;药物性皮炎;肝炎;粒细胞缺乏症;正铁血红蛋白血症。,全国性病麻风病控制中心,36,小鼠饲料中DDS浓度及其所达到的血清水平,全国性病麻风病控制中心,37,(二)利福平(RFP),优点:杀菌作用快:是迄今对麻风菌最有效的杀菌性药物,其活性比现有已肯定的任何单一抗麻风药物或其它抗麻风药物联合应用的作用强;600mg或1500mg一次口服即可杀灭99.9的活菌,对小鼠接种即失去了感染性;RFP600mg每月一次的杀菌作用,几乎与每日服药一样有效。在MDT方案中,每月一次600mg服用,相对无毒性;缺点:用RFP单疗34年即可产生耐药性,故不宜单疗;剂量:600mg每月一次

33、,与其它药物联合服用;毒副作用:胃肠不适;肝功能损伤;血小板减少性紫癜及肾功能衰竭偶见;流感综合征。,全国性病麻风病控制中心,38,(三)氯法齐明(Clofazimine 氯苯吩嗪、B663),优点:作用类似DDS,治疗36个月可使病人失去传染性;近来发现B663 1200mg每月一次服用,其抗麻风菌效果相当于WHO MDT方案中B663 300mg每月一次,同时50mg/日的疗效,提示可予每月一次服药;不仅有抗麻风菌作用,且有抗炎作用,可防止和治疗麻风反应;至今未出现B663耐药。剂量:300mg每月一次及50mg/日。毒副作用:皮肤红染;鱼鳞病样改变;消化道反应。,全国性病麻风病控制中心,

34、39,主要抗麻风药物的抗菌作用,全国性病麻风病控制中心,40,(四)氧氟沙星(Ofloxacin,OFLO),杀菌作用:杀菌作用较强,介于RFP和DDS之间;一次服药有中度杀菌作用,22次服药即可杀灭瘤型病人体内99.99活菌。剂量:400mg/日毒副作用:胃肠不适(包括恶心、腹痛等);中枢神经系统症状如失眠、头痛、眩晕、紧张和幻觉。,全国性病麻风病控制中心,41,(五)米诺环素(minocycline,MINO),杀菌作用:对麻风菌有杀菌作用,其杀菌活性比甲红霉素强,但比RFP和OFLO低;皮肤中的浓度超过血浆浓度,并能透入神经,且长期服用安全,有利于麻风治疗。剂量:100mg/日毒副作用:

35、牙齿变色,孕妇、婴儿、儿童不宜服用;皮肤、粘膜的色素沉着;消化道不适;眩晕、行走不稳等中枢神经系统症状;可发生自身免疫性肝炎和红斑狼疮样综合征。,全国性病麻风病控制中心,42,(六)甲红霉素(Clarithromycin,CLARI),杀菌作用:瘤型病人以该药500mg口服,在治疗28天和56天内可分别杀灭99和99.9的活菌。剂量:500mg/日毒副作用:常见胃肠道刺激,包括恶心、呕吐和腹泻。随剂量增加,上述副作用更明显。,全国性病麻风病控制中心,43,用于麻风MDT的分类法:(1)WHO1981年MB和PB麻风的分类:MB:包括五级分类法中的BB、BL和LL病例,或任一部位皮肤涂片查菌细菌

36、密度2+者;PB:包括五级分类中的I、TT和BT病例,或任一部位皮肤涂片查菌细菌密度2+者;,全国性病麻风病控制中心,44,(2)WHO 1987年皮肤涂片查菌分类皮肤涂片检查阴性,且皮损数5块,分类为少菌性皮肤涂片阳性,不论皮损数多少,均分类为多菌型(3)WHO 1993年皮损计数分类皮损数5块,神经损伤1条者,分类为PB皮损数6块,神经损伤2条者,分类为MB(4)分类有疑问时,病人应按MB麻风治疗。,全国性病麻风病控制中心,45,(4)单皮损少菌型麻风:由于单皮损少菌型麻风可用与标准MDT方案不同的其它方案治愈,因此WHO第7次麻风专家委员会认为麻风病例可分为以下3组:单皮损少菌型麻风(一

37、块皮损);少菌型麻风(2-5块皮损);多菌型麻风(6块皮损)。,全国性病麻风病控制中心,46,根据实际情况,建议我国麻风防治工作中,继续采用WHO麻风专家委员会第6次会议(1987年)关于分类的决定。此外,皮肤涂片查菌阴性的少菌型,皮损6块,或神经损伤2条者,亦按多菌型麻风治疗。单皮损病例,如果皮损面积很大,占半个肢体,或1/4躯干者,亦可按多菌型治疗。,全国性病麻风病控制中心,47,化 学 治 疗,(一)联合化疗的主要特点治疗方案包括几种作用机制不同的有效药物,可防止耐药发生,并且对氨苯砜耐药菌株也有效;与氨苯砜单疗终身服药相比,MDT的疗期是有限的,可以促进病人对治疗的依从性。为实现这个目

38、的,方案中只包括杀菌性药物;,全国性病麻风病控制中心,48,由于利福平(RMP)对麻风菌有强力杀菌作用,因此该药是MDT方案中的一个关键性药物。为保证治疗的依从性并考虑其昂贵的价格,该药只予每月监服一次;所推荐的方案是最低有效方案,但不反对应用作用更强或疗期更长的方案。,全国性病麻风病控制中心,49,(二)WHO推荐的正式方案治疗少菌型(PB)麻风的WHOMDT方案;治疗多菌型(MB)麻风的WHOMDT方案;治疗单皮损PB麻风的利福平氧氟沙星米诺环素(ROM)一次量服用的方案,该方案用于单皮损PB麻风比例很高的国家。,全国性病麻风病控制中心,50,(三)疗期WHO研究组(1981年):PB麻风

39、MDT疗期6个月;MB麻风的MDT疗期至少2年,有条件的可治疗到皮肤涂片查菌阴转。WHO麻风专家委员会第7次会议(1994年):PB麻风MDT疗期仍为6个月;单皮损PB麻风ROM1次量方案;MB麻风MDT疗期缩短至24个月。,全国性病麻风病控制中心,51,WHO研究组(1998年):MB麻风MDT治疗24个月的疗期仍然有效,同时建议,目前MB麻风MDT的疗期可以进一步缩短到12个月。表明WHO所推荐的MB麻风MDT的疗期可为24个月,也可为12个月。WHO TAG第3次会议(2002年):各型麻风(包括MB和PB)均用WHOMDT方案治疗6个月。,全国性病麻风病控制中心,52,3.联合化疗方案

40、的改变单皮损少菌型 1次量(ROM)少菌型(25块皮损)6个月多菌型(皮损6块)2年、1年、6个月,全国性病麻风病控制中心,53,推荐6个月统一方案的理由:已证明MBMDT方案的疗效和安全性非常可靠;复发率很低,在1以下;实际上尚未发现对MBMDT方案耐药。要求:5年随访期:失败率5,复发率5。,全国性病麻风病控制中心,54,争论:1MBMDT方案治疗12个月,至今尚无5年复发率的资料,如何证明进一步缩短到6个月的疗期是正确的呢?2由于近10年来在常规规划中未进行MDT后监测,目前声称尚无耐药发生可能为时过早。3从疗效要求来看,比正式推荐的MDT方案所要求的复发率1,是后退了。4在任何试图缩短

41、目前MBMDT方案疗期的计划提出之前,均必须在具有对照试验的规划中进行,并以复发率作为结果来评价。结果:2002年9月2009年开展具有对照的现场试验。,全国性病麻风病控制中心,55,(四)新一代MDT方案的需求1WHOMDT方案仍然是当前麻风治疗的基 石,但非最终方案;2目前MBMDT方案的不足:MBMDT的疗期还太长;DDS和B663是弱杀菌药物,MDT中继续用这两个药治疗,难以进一步缩短疗期;DDS和B663需每日自服,不能监服,如果自服不规则,难以防止RFP耐药;对DDS和RFP过敏者,或发生了RFP耐药,则必须有另一种安全有效的方案。,全国性病麻风病控制中心,56,(五)可完全监服的

42、每月服用1次的MDT方案ROM方案:杀菌活性:RFP92.1,OFLO60.2,ROM95 临床疗效:单皮损PB1次量疗效与PBMDT相近;多皮损PB及MB麻风每月1次多次服用的疗效正在现场验证。,全国性病麻风病控制中心,57,RPTMXFXMINO方案 杀菌活性:RPT99.6 MXFX92.1 RMM99.9 临床疗效:正在现场试验,全国性病麻风病控制中心,58,(六)防治工作的质量控制令人担忧1麻风诊断质量在下降非洲国家在LEC中发现的新病例,30为过度诊断;缅甸新病人中过度诊断为1830;印度不同地区单皮损PB的误诊和过度诊断达1055。,全国性病麻风病控制中心,59,2麻风病例定义的

43、改变原麻风病例的定义 需要或正在接受化疗的病例;完成MDT且需要或正在监测的病例;畸残而需要照顾的病例现麻风病例的意义 需要或正在接受化疗的病例,全国性病麻风病控制中心,60,3 MDT的复发问题评价MB麻风MDT远期疗效的唯一方法是检测完成治疗后的复发率;以往报告MBMDT 24个月后的累积复发率为0.77,PBMDT 6个月后的累积复发率为1.07;由于复发率低,WHO近10年来已放弃了MDT后的监测;,全国性病麻风病控制中心,61,近来报告初期BI4.0的MB病人经2年MDT后:Jamet等:复发率38.9;Girdhar等:复发率16.8;发生复发的平均时间为52年,提示对这些病人随访

44、是重要的;有人建议,高菌量MB麻风,MDT疗期延长至4年,或至皮肤查菌阴转;关于高菌量MB麻风MDT后复发率高的意见尚不一致,必须长期随访以收集更多的资料。,全国性病麻风病控制中心,62,4.中国1997年MDT复盖率:98.4至1997年MDT累计治愈:47276例随访期:6.362.83年累计复发数:211例(MB131例,PB90例)总复发率:0.47 0.73/1000人一年多菌型复发率:0.39 P0.01 0.61/1000病人一年少菌型复发率:0.48 1.041/1000病人一年,全国性病麻风病控制中心,63,5收集随访资料的困难WHO规定完成MDT的病人即为“非麻风病例”,往

45、往失去基本记录,重新对这些病人随访和分析是困难的;垂直性规划防治力量削弱,综合性卫生机构和人员大多数缺乏必要的防治技术和资源;,全国性病麻风病控制中心,64,复发者,细菌学复发先于临床复发,必须开展现场皮肤查菌技术,近来查菌技术有所削弱或取消;麻风病理检查对新发和复发的诊断十分重要,技术亦不复杂,在目前尚无更为特异诊断工具的情况下,至少在有(市、区)或地(市)级防治单位不应放弃,实际上大多已经去消。,全国性病麻风病控制中心,65,6MDT药物发放的灵活性和可靠性保证所有新发现病人在任何地方均易得到MDT药物;实施灵活的方便病人的MDT发放系统;RFP每月一次监服的原则不应让步;卫生人员与病人保

46、持定期接触以防止损伤的重要性一定不要低估;加强患者每月一次的监服和每日自服药物依从性的调查。,全国性病麻风病控制中心,66,7有陪伴的MDT(AMDT)定 义:指在一防治规划中某人,一个家庭或一名社区成员监督某病人每月一次服药所用的术语。操 作:麻风在被诊断时在有陪伴的MDT监服者的情况下,即发给病人全程治疗的MDT药物。,全国性病麻风病控制中心,67,问 题:基本上背离了标准MDT方案每月1次监服的原则,可能严重影响MDT的质量。自服药物的服从性差是麻风和结核病的一个共同现象;监服是保证麻风和结核病患者定期规则服药的唯一可靠方法;完成了药物发放即为完成治疗否认了麻风患者自服药物依从性差这一客

47、观事实;忽视了卫生人员与病人定期接触以防止损伤的重要性,这是AMDT所不能代替的。,全国性病麻风病控制中心,68,8治疗违约定 义:MB麻风用MDT连续治疗不到12个月的患者;治疗违约率:国外报告新病人治疗违约者可达40;AMDT后:一些地区首次发给全量MDT药物即为完成治疗,因此治疗违约病例明显下降成为完成治疗的假象。对违约者:千方百计地、主动地找回来重新治疗。,全国性病麻风病控制中心,69,9防治工作与综合性卫生机构一体化(1)全球麻风防治一体化的现状:垂直型规划被取消;基层综合性卫生机构缺乏必要的资源;由于培训不足,许多综合性卫生人员缺少诊断麻风所必须的技术、诊断和治疗质量在下降;低流行

48、区综合性卫生单位麻风防治可持续发展的问题需进一步探讨,全国性病麻风病控制中心,70,(2)防治工作从垂直型向综合型转变的过程:必须认真加以计划;要适合当地情况;逐步进行;调动行政卫生部门、培训综合性卫生人员和原来的垂直型防治人员;国家、省(市、区)应有一功能健全的中心部门,负责国家和地方的防治计划、政策倡导、技术指南、培训、督导、咨询和评估;国家应该协调国内外援助机构的支持;,全国性病麻风病控制中心,71,简化病例登记报告系统,以适应基层多任务综合性卫生机构收集适当的资料;一体化后要确保对麻风患者提供平等的高质量服务;一体化是指日常的病人管理、登记报告成为综合性卫生人员的责任,但并不是专业成分

49、要从卫生服务中消失,相反专业成分还必须在中心和中等层次的综合性服务中有所提供。在低流行区,综合性卫生机构主要是麻风疑诊,转诊中心应对病人确诊和开始治疗。以后的发药和随访可委托给病人居住社区的基层卫生机构。,全国性病麻风病控制中心,72,全球MDT情况2000年MDT复盖率:991985-2002年:治愈或完成治疗数1200万例 全球麻风患病率下降了892001年所有卫生机构中提供MDT的卫生机构的比例:报告的50个国家中,22个80,14个10,全国性病麻风病控制中心,73,抗麻风新药研究,(一)在确定的抗麻风药物中,RFP的杀菌活力最强;近来发现利福喷汀(rifapentin,RPT)的杀菌

50、作用比RFP强。(二)近来又发现喹诺酮类药物莫西沙星(moxifloxacin,MXFX)的杀菌作用与RFP相似。(三)近来用小鼠足垫比例杀菌技术研究发现的新药(或新方案)的杀菌活性比较。,全国性病麻风病控制中心,74,全国性病麻风病控制中心,75,西医学是最近三四百年来建立在解剖学、生物学及现代科学技术基础上、发展起来的一门以“解剖人、肉体人”为概念的、新兴的现代医学科学理论体系。主要采用科学实验方法，从宏观到微观，直至目前的分子基因层次水平，发展极为迅速，超过其它任何一门医学科学，成为世界医学史上的主流。可见中西医学，一个是以“功能人”为概念的独特的哲学医学理论体系，一个是以“解剖人、肉体