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1、概述,噬血细胞综合症（hemophagocytic syndrome，HPS）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，又称噬血细胞性网状细胞增生症，于1979年首先由Risdall等报告,是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。流行病学以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性HLH(FHL)的年发病率约为0.12/1O万。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率约为45。,病因分类,原发性和继发性 原发性HPS，或称家族性HPS，为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关；继发性HP

2、S常见病因为感染、实体瘤和血液系肿瘤、药物（苯妥英钠）、红斑狼疮及免疫缺陷等，故一旦HPS诊断确定，应严格探究潜在疾患。感染相关的HPS（IAHS）中多见病毒（尤其是EB病毒）和细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起HPS的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤，NK细胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T细胞淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤（T-和B-细胞型），Ki-1阳性大细胞淋巴瘤（即间变性大细胞淋巴瘤），免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病。,发病机制,HPS可以看作细胞因子病（cytokinedisease），或巨噬细胞激活综合征。作为免疫应答的反应性T细胞（Th1和Tc）和单

3、核吞噬细胞过度分泌淋巴、单核因子巨噬细胞增生的诱导因子（PIF）激活巨噬细胞。恶性细胞亦可直接刺激组织细胞，或由肿瘤细胞产生释放细胞因子（如-干扰素），诱发临床综合征，称之为副新生物综合征（para-neoplasticsyndrome）。高细胞因子血症作为血细胞减少和器官衰竭的中间机制。CD4T细胞分泌诱导巨噬细胞增生的因子（PIF）为HPS的始动因素。IFN和TNF-引起骨髓造血抑制，IFN-、TNF和IL-1导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍。可溶性白介素2受体（sIL-2R）的过度增高结合IL-2可作为抑制正常免疫反应的“阻断因子”导致继发性免疫缺陷状态。目前认为HPS患者血细胞

4、减少有多种因素参与：噬血细胞增多，加速血细胞的破坏；血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质，骨髓内粒系和红系前体细胞和巨核细胞进行性减少，归因于抑制性单核因子和淋巴因子的产生，诸如-干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1以及造血生长抑制因子的产生。,临床表现,家族性噬血细胞综合征 发病年龄一般早期发病，70发生于1岁以内，甚至可在生前发病，出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病，但也有迟至8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中，其发病年龄相似。症状、体征多样，早期多为发热、肝、脾肿大，有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续，亦可自行退热；肝脾肿大明显，且呈进行性；皮疹无

5、特征性，常为一过性，往往出现皮疹时伴高热；约有一半病人有淋巴结肿大，有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现，但也可发生在早期，表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，但难与感染鉴别。继发性噬血细胞综合征 感染相关性噬血细胞综合征（IAHS）：严重感染引起的强烈免疫反应，淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象，本病常发生于免疫缺陷者，由病毒感染所致者称病毒相关性HPS（VAH），但其它微生物感染，如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可

6、引起HPS。其临床表现除有HPS的共同表现（如前所述）外，还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生，并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。肿瘤相关性噬血细胞综合征：本病分为两大类：一类是急性淋巴细胞白血病（急淋）相关的HPS，急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。除急淋外，纵隔的精原细胞瘤也常发生继发性HPS。第二类是淋巴瘤相关的HPS（lymphoma-associated hemophagocytic syndrome，LAHS），淋巴瘤常为亚临床型，没有淋巴瘤的表现，故往往误诊为感染相关性HPS，特别容易误诊为EB 病毒相关性淋巴瘤。,实验室和其他检查,血象：多为全

7、血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减少的程度较轻；观察血小板的变化，可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降。骨髓象：骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞，主要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生度降低，这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松粒状，这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。碱性磷酸酶染色阳性

8、率及积分正常或增高。病理：吞噬性组织细胞增多累及骨髓、淋巴结窦状隙和髓索、脾红髓、肝血窦和门脉区，偶可浸润其他器官，如肺、心、肾上腺、中枢神经系统、肾、子宫和胃。,高细胞因子血症：在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多：IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体（sIL2）、-干扰素（IFN-）、肿瘤坏死因子（TNF）等。血脂：可见甘油三酯增多，可在疾病的早期出现，脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。肝功能：转氨酶、乳酸脱氢酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时，可有低钠血

9、症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。凝血功能：在疾病活动时，常有凝血异常，特别是在疾病活动期，有低纤维蛋白原血症，部分凝血活酶时间延长，在肝受损时，其凝血酶原时间可延长。脑脊液：中等量的细胞增多（5-50106/L），主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白增多，但有的即使有脑炎的临床表现，其脑脊液亦可能正常。免疫学检查：家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。影像检查：部分病人胸片可见间质性肺浸润，晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或（及）水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。B超提示肝脾肿大。,诊断,国内很多医院诊断H

10、PS 系采用日本Histiocyte SocietyFHL 研究组制定的诊断标准。1991 年标准：发热持续7d 以上,峰值38.5;脾肿大,肋下3 cm;全血减少,累及外周血3 个细胞系的2 个以上，排除骨髓发育不全。血红蛋白90g/L,血小板100109/L,嗜中性粒细胞 1.0109/L;高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症,TG2.0mmol/L或该年龄组正常值+3S,纤维蛋白原1.5g/L或该年龄组正常值-3S。骨髓或脾或淋巴结内噬血细胞增多。无恶性疾病的证据。诊断HPS 需要符合以上全部指标,FHL诊断需在诊断HPS的基础上加上家族史。1997 年对上述标准进行了修订,诊断HPS

11、的新标准如下:(1)高热超过1周,体温38.5。(2)不明原因的进行性全血减少,影响至少2个外周血细胞系,排除骨髓发育不全。血红蛋白90g/L,血小板100109/L,嗜中性粒细胞 1.0109/L。(3)高铁蛋白血症和高LDH血症(铁蛋白高于或等于同年龄组正常值均值+3S,一般1000ng/ml,LDH高于或等于同年龄组正常值均值+3S,一般1000U/L)。(4)骨髓或脾或淋巴结内噬血细胞增多。成熟及未成熟大颗粒淋巴细胞增多。,。HPS的分子诊断包括编码穿孔素的基因突变、基因UNC13D突变、STX11、RAB27a基因突变。,鉴别诊断,鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPS与继发性HPS，特

12、别是与病毒相关性HPS的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性HPS有关，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而诱发。家族性HPS为常染色体隐性遗传病，常问不到家族史，更增加了诊断的难度。一般认为，在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS。在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细胞病（恶组）相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；

13、否则应诊断为HPS。,并发症,出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。,治疗,原发性HPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外，目前尚无特效治疗，根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。继发性HPS应作病因探索，治疗应以基础病与HPS并重。家族性噬血细胞综合征 a.化学疗法：常用的化疗药物有细胞毒性药物，如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用，亦可应用反复的血浆置换，或VP16或VM26与肾上腺皮质激素合用。有的应用VP16、肾上腺皮质激素，鞘内注射氨甲煤呤（MTX）及头颅照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时，应用上述药物小剂量维持治疗。b.免疫治疗：有人用环胞菌素A治疗家

14、族性HPS取得满意效果，同样，用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）亦可诱导缓解。c.造血干细胞移植：尽管上述化疗可使病情缓解，有的可缓解9年，但仍不能根治家族性HPS。Fisher等（1986）首先报告用骨髓移植治愈家族性HSP患者，在2000年上海 举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上，日本学者Imashukn报告5例由 EBV所致的 HPS，应用造血干细胞移植，随后用环胞菌素A加VP16，大大改善了本病的预后。d治疗方案：国际组织细胞协会1994年提出一个治疗家族性HPS的方案（HLH94）:地塞米松每日10mg/m2 与 VP16每周 150mg/m2，连用 3周，第4周起减量，第9周起VP16每

15、2周用药1次，并加用环胞菌素A每日56mg/kg口服，共用1年。有神经症状者，前8周每2周鞘内注射MTX1次。如果是家族性HPS，争取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性HPS，则在8周治疗后根据病情停止治疗。,继发性噬血细胞综合征针对病因进行相应治疗。对HPS或高细胞因子血症的治疗对策为：类固醇疗法或大剂量甲基强的松龙冲击；静脉滴注大剂量丙种球蛋白（多用于VAHS）；抑制T细胞活化的特异性抑制剂环孢菌素A或联用G-CSF治疗VAHS，或抗胸腺细胞球蛋白；直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂；为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗。包括CHOP、CHOPE方案或缓慢静滴长春新碱

16、。屡已报道应用依托泊甙（VP16）治疗原因不明的重症HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。预后分析表明，对于不易与MH鉴别的HPS患者启用化疗是必需的；骨髓扫荡性（根治性）治疗和异基因骨髓移植（allo-BMT）或外周血干细胞移植治疗FHL或耐化疗的LAHS或EBV-AHS病例，优于常规化疗和免疫抑制治疗。肿瘤相关性噬血细胞综合征治疗方案决定于疾病的类型，如HPS发生于治疗前的免疫缺陷患者，则治疗主要是抗感染及抗肿瘤；如果HPS发生于化疗后，而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗，同时抗感染，加用肾上腺皮质激素及VP16；对进展迅速的MAHS则应针对细胞因子所致的损害进行治疗，可用前述 HLH94方案

17、。,Kaito等报道住院期间的危险因素为总胆红质增加(P=0.0001)、血小板进行性减少(P=0.0015)、贫血(P=0.002)和血清ALP增高(P=0.005)。与死亡相关的危险因素为年龄：30岁，存在弥散性血管内凝血(DIC)，铁蛋白（500 ng/ml）和2微球蛋白(3.0 g/ml)增高，贫血(100 g/L)伴血小板减少(100109/L)和黄疸。此外，无淋巴结肿大与预后不良显著相关(P=0.022)。作者指出具有HPS危险因素的患者应该积极化疗和支持治疗。Imushuku等认为高细胞因子血症，如IFN-增高与HPS的严重度相关。Ishii等强调血清TNF浓度50 pg/ml

18、生存期最短。Ohga指出血清IFN-值为反映HPS病情发展的最敏锐的指标。Fujiwara等检测小儿HPS 32例，其中IFN-值29/32例、IL-6值31/32例、sIL-2R值30/32 例增高，认为这三项的异常增高是HPS的预后指标。由单核巨噬细胞由来的TNF-、IL-1值增高，分别见于9/16例，5/27例。HPS预后不良，取决于潜在疾患的严重性及细胞因子暴（cytokine storm）的强度，约有半数病例死亡。呈暴发性经过者病情急剧恶化，4周内死亡。生存者12周血细胞数恢复，肝功能恢复需较长时间（34周）。Kaito等报道HPS患者34例中14例生存，20例（58.5%）死亡，20例死亡者中13例(65%)为原因不明的HPS患者。Wong等报道40例东方人群反应性(R)HS，其中18例(45%)死于RHS或潜在疾病的并发症。Cline报道HPS23例中57%死亡。血液恶性疾患患者中，合并HPS和不合并HPS组平均生存期分别为7个月、48个月，呈显著性差异。TNK-LAHS患者预后绝对不良。主要死亡原因为出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。Elizabeth等报道52例伴VAHS的致死性传染性单核细胞增多症(IM)，认为继发于EB-VAHS 的骨髓损害（组织细胞吞噬血细胞和骨髓坏死）在导致IM死亡中起主要作用，死因为继发感染和出血。,谢谢,