最新药品包装材料和容器变更研究及案例分析汇编PPT文档.pptx

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1、目录-1,一.相关概念二.药品包装材料和容器变更相关问题三.包装变更原因汇总四.重要法律法规五.相关技术指导原则六.最新药品及包材标准七.包装材料选择和变更的原则八.包装材料变更研究基本思路九.包装变更研究的主要内容十.变更分类和风险分析,目录-2,十一.变更包装材料和容器的补充申请需要提供的资料十二.变更审评批准流程十三.变更研究重点研究项目关注事项十四.国家药品监督管理局药包材科研检测法定单位,一.相关概念,1.药包材的定义和作用2.药包材注册分类3.药包材生产的环境要求4.药包材与药物相容性5.药包材与药物适应性的关系6.药包材材料的适应性7.中国及ISO对玻璃分类及指标8.卤化丁基橡胶

2、塞的配方9.非PVC多层拱挤膜10.容器11.药品包装容器的组合12.药品包装与药品同等重要,1.药包材的定义和作用,2.药包材注册分类,3.药包材生产的环境要求,4.药包材与药物相容性,5.药包材与药物适应性的关系,6.药包材材料的适应性,7.中国及ISO对玻璃分类及指标,7-1.药包材对药品质量的影响,7-2.选用玻璃包装容器的原则,8.卤化丁基橡胶塞的配方,8-1.丁基胶塞存在问题,8-1.丁基胶塞存在问题,8-1.丁基胶塞存在问题,8-2.解决丁基胶塞澄清度问题的对策,9.非PVC多层拱挤膜,非PVC多层共挤膜输液袋从根本上克服了传统的玻璃输液容器的缺陷，具有膜的一切优点，但不含增塑剂

3、，与输液相容性好，无药液渗漏；对热稳定，不影响透明度；对水蒸汽和气体透过性极低，可保持输液浓度稳定，保证产品的储存期；惰性好，不与任何药物产生化学反应，并且对大部分的药物吸收极低；柔韧性强，药液在大气压下，可通过封闭的输液管路输液，消除空气污染及气泡造成栓塞的危险；机械强度高，可抗低温，不易破裂，易于运输、储存。,9.非PVC多层拱挤膜,10.容器,容器的使用性能 透明 水蒸气阻隔性能 气体阻隔性能 密封系统容器的使用 药品剂型：固体剂型、液体剂型 药品剂量：单剂量、多剂量 使用时间：长时间服用，偶尔使用 使用人群：老年人、儿童、成年人 使用地域：温度、湿度、大气压容器的化学性能 萃取物：材料

4、中添加剂、单体残留物、分解/降解产物 迁移物；添加剂、单体残留物、分解/降解产物、粘合剂、油墨,11.药品包装容器的组合,（复合）硬片+铝箔+（复合膜）塑料瓶+垫片+盖 玻璃瓶+胶塞（垫片）+铝盖（铝塑组合盖）输液瓶+塑料组合盖 输液袋+接口+组合盖 输液瓶+接口管+输液（加药）塞,12.药品包装与药品同等重要,-为全面实施国家药品安全“十二五”规划，着力践行科学监管理念和科学检验精神，2012年9月25日-26日,由中国食品药品检定研究院包装材料与药用辅料检定所(以下简称为中检院包材所)主办，湖北省食品药品监督检验研究院承办的第三届全国药品包装检验工作研讨会在武汉召开。国家食品药品监督管理

5、局(以下简称为国家局)、中国食品药品检定研究院、中国医药包装协会等部门领导以及来自全国药检所、药品包装检验机构的80余名代表参加了此次会议。会议首次提出药品包装与药品同等重要的概念。-2014-04-14 赵宗祥在中国医药报【药包材监管与药品同等重要】药包材是药品不可分割的一部分，它伴随着药品生产、流通及使用的全过程。药包材质量的好坏直接影响药品的质量，直接关系公众用药安全和身体健康。不合格的药包材可能带有细菌、微生物、有害物质，这些细菌、微生物、有害物质都会影响药品的质量，进而危及公众用药安全。有的包材中的某些物质即使不会造成直接影响，但有可能被药品溶出吸收，从而造成药品的污染。另外，药品中

6、的某些成分可能在包装存放过程中被包装材料吸附或与包装材料发生反应，也会影响药品质量。尤其是药物制剂和注射液，其本身就是依附包装而存在的，这些药品很容易受药包材质量的影响而产生质量变化或不良反应。因此，监管部门应树立药包材与药品监管同等重要的观念,二.药品包装材料和容器变更相关问题,1.变更：是指和药品相关的各种信息的改变，包括研发、生产、质量控制、安全性、有效性等方面的变化。2.包材变更类型：变更直接接触药品的包装材料；变更包装材料的容器大小、形状、厚度；变更包装系统的附属物，如干燥剂、药棉等。3.补充申请：管理问题3-1.药品注册管理办法药品注册相关事项与药品包装材料的变更 新药申请、仿制药

7、申请、进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请按补充申请管理。3-2.直接接触药品的包装材料和容器管理办法药品包装材料和容器的自身的变更 生产申请和进口申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请按补充申请管理。,二.药品包装材料和容器变更相关问题,4.变更研究：技术问题。是针对拟进行的变化所开展得研究工作，主要研究各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响，以及如何进行相关的研究验证，需要按照法律法规+指导原则的相关要求进行。5.变更风险：变更可能会产生风险，风险大小与所掌握的信息成正比。风险评估是变更研究的必备内容。6.变更研究的主体是生产企业

8、。变更研究补充申请,三.包装变更原因汇总,1.在产品生命周期内，通过工艺积累、产品理解，企业自主提高产品质量进行变更；2.因解决研发到生产转化中的问题进行变更（新药研发进程中，变更极其频繁:剂型、规格、原辅料、工艺CDE动态跟进）；3.根据国家要求进行变更(eg药典升级、标准转正;安瓿粉针改为西林瓶；天然胶塞改为丁基胶塞)；,三.包装变更原因汇总,4.为解决产品储存（药液出现沉淀、可见异物、变色）进行变更（eg1偏酸偏碱药物在效期内发现玻璃被浸蚀后产生脱片、出现雾状颗粒、小白点、小白快，可见异物不合格）eg2一些PH值敏感药物，由于玻璃中的碱土金属、铝离子等的浸出导致药液PH值升高，药液变色，

9、产生沉淀=钠钙瓶改硼硅瓶或塑瓶）；eg3.泡腾片加双铝包装，大输液软袋加高阻隔外包膜；eg4.固体制剂包装玻瓶改塑瓶.)5.为降低包装成本进行变更（eg五层膜改三层膜）。6.为提高运输方便性（eg玻瓶改共挤膜输液袋）进行变更。7.解决儿童用药安全问题+解决儿童老人服药依从性问题。8.因新技术利用、新设备更新、新版GMP实施等进行变更。,四.重要法律法规,1.中华人民共和国药品管理法（主席令第45号）(2001-02-28)2.药品包装用材料、容器管理办法（暂行）(局令第21号）于2000年3月17日经国家药品监督管理局局务会审议通过，自2000年10月1日起施行。3.药品注册管理办法（局令第2

10、8号）(2007-07-10)4.直接接触药品的包装材料和容器管理办法（局令第13号）（2004-07-20）5.关于加强药品组合包装管理的通知国食药监注200481号(2004-3-24)6.【关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知】（食药监办注（2012）132号（2012年11月8日）,1.中华人民共和国药品管理法,第六章药品包装的管理第五十二条直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。对不合格的直接接触药品的包装材料和容器，由药品监督管理部门责

11、令停止使用。第五十三条药品包装必须适合药品质量的要求，方便储存、运输和医疗使用。发运中药材必须有包装。在每件包装上，必须注明品名、产地、日期、调出单位，并附有质量合格的标志。第五十四条药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成份、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、外用药品和非处方药的标签，必须印有规定的标志。,2.药品包装用材料、容器管理办法,第三章注册管理第九条药包材须经药品监督管理部门注册并获得药包材注册证书后方可生

12、产。未经注册的药包材不得生产、销售、经营和使用。药包材注册证书有效期为五年，期满前六个月按规定申请换发。第十条药包材注册证书不得伪造、变造、出租、出借。,3药品注册管理办法,补充申请是指新药申请、仿制药申请、进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。2007年10月1日施行的药品注册管理办法附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求将变更按照事项分为个三层级管理（一）CFDA审批的补充申请事项：18项（二）省级食品药品监督管理部门批准报CFDA备案或报CFDA直接备案的进口药品补充申请事项：11项（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项：7项共计36项内容,（一

13、）CFDA审批的补充申请事项(18项）,1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。2.使用药品商品名称。3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。5.变更药品规格。6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。7.改变影响药品质量的生产工艺。8.修改药品注册标准。9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器。11.申请药品组合包装。12.新药

14、的技术转让。13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。15.改变进口药品的产地。16.改变进口药品的国外包装厂。17.进口药品在中国国内分包装。18.其他。,（二）省级食品药品监督管理部门批准报CFDA备案或报CFDA直接备案的进口药品补充申请事项(11项）,19.改变国内药品生产企业名称。20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。22.改变国内生产药品的有效期。23.改变进口药品制剂所用原料药的产地

15、。24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。26.补充完善进口药品说明书安全性内容。27.按规定变更进口药品包装标签。28.改变进口药品注册代理机构。29.其他。,（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项,30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。32.按规定变更国内生产药品包装标签。33.变更国内生产药品的包装规格。34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。36.其他。,4直接接触药品

16、的包装材料和容器管理办法-1,第三章药包材的注册第一节基本要求第九条药包材注册申请包括生产申请、进口申请和补充申请。生产申请：是指在中国境内生产药包材的注册申请。申请人应当是在中国境内合法登记的药包材生产企业。进口申请：是指在境外生产的药包材在中国境内上市销售的注册申请。境外申请人应当是在境外合法登记的药包材生产厂商，其进口申请注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。补充申请：是指生产申请和进口申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。,4.直接接触药品的包装材料和容器管理办法,附件五：药包材补充申请资料要求(10项=7+1+2）一、药包材补充

17、申请分类（一）报国家食品药品监督管理局批准的补充申请事项（7项）：1、变更药包材注册证所载明的“规格”项目。2、变更药包材生产企业地址。3、变更进口药包材注册证所载明的“公司名称”及“注册地址”。4、变更药包材配方中原料产地。5、变更药包材配方中的添加剂。6、变更药包材生产工艺。7、变更药包材注册标准。（二）直接报国家食品药品监督管理局备案的补充申请事项(1项）：8、变更进口药包材注册代理机构。（三）由省级（食品）药品监督管理局审批，报国家食品药品监督管理局备案的补充申请事项(2项）：9、变更国内药包材生产企业名称（含药包材生产企业地址变更名称）。10、国内药包材生产企业内部变更药包材生产场地

18、。,5.关于加强药品组合包装管理的通知,一、药品组合包装是指两种或者两种以上具有独立的适应症和用法用量的药物制剂组成的包装二、属于下列情形的不得申请药品组合包装：（一）已有相同活性成份组成的复方制剂上市的；（二）缺乏国际公认的成熟的治疗方案作为依据的；（三）给药途径不一致的药品；（四）其他不符合有关规定的。三、申请药品组合包装的，药品生产企业应当按照已在国外上市但未在国内上市销售的复方制剂的资料要求申报，提出药品补充申请，我局按照相应规定进行审批。四、申请药品组合包装还应当符合以下要求：（一）申请药品组合包装的生产企业必须取得药品生产质量管理规范认证证书，组合包装的各制剂应是本生产企业生产，并

19、已取得药品批准文号。（二）药品组合包装中的说明书、包装标签应当根据临床前和临床试验结果制定，而不是各制剂说明书的简单叠加，并要符合药品说明书和包装标签管理有关规定。（三）药品组合包装的名称表述为“X/Y/Z组合包装”。其中XYZ分别代表各制剂的通用名称。（四）直接接触药品组合包装的包装材料必须适用于各制剂。（五）药品组合包装标注的有效期应为各制剂中最短的有效期。（六）药品组合包装的储存条件必须适用于各制剂。五、符合上述要求的，我局以药品补充批件的形式，决定是否批准药品组合包装。药品组合包装不核发批准文号，不设立监测期，不得使用商品名称。,6.关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知,二、药

20、品生产企业应根据药品的特性选择能保证药品质量的包装材料。对生物制品、偏酸偏碱及对pH敏感的注射剂，应选择121颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包装材料。目前与本通知相关品种90个。,五.相关技术指导原则-1,（一）国内药品研究技术指导原则 1.已有国家标准化学药品研究技术指导原则(2006-08-29)2.已上市中药变更研究的技术指导原则（一）(2011-11-16)3.已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）(2008-05-15)4.化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（网站征求意见稿）2013-11-25 征求意见 5.化学药物（原料药

21、和制剂）稳定性研究技术指导原则（征求意见稿）2013-02-066.中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 20100510 中药,五.相关技术指导原则-2,7.关于发布化学药物稳定性研究等16个技术指导原则的通知(2005-03-18)8.关于征求药包材生产申请资料审评技术指导原则等意见的函(2012-05-16)9.CFDA关于印发化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）的通知(2012-09-07)10.关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知(2008-06-03),五.相关技术指导原则-3,11.多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）20100510 化

22、药 12.化学药品注射剂基本技术要求（试行）13.化药药品研究资料及图谱真实性问题判定标准 20100510 化药14.多组分生化药技术标准 2010-0510 化药15.化学药品技术标准 2010-05-10 化药 16.中药、天然药物注射剂基本技术要求 20100510 中药17.药品包装材料与药物相容性试验指导原则（YBB00142002=YBB60472012）,五.相关技术指导原则-4,18.日本药典JP关于包装的化学测试 7.01-输液用玻璃容器测试包括镉、铅、可提取物质（性状、泡沫实验、PH、锌、还原性物质、蒸发残渣、紫外光谱、急性全身毒性、热源实验、溶血实验19.FDAQ8药品

23、研发指南、ICHQ4通用技术文件CTD文件要求提供：19-1.应对采用的容器密封系统的选择过程及合理性进行说明19-2.直接接触药品包装材料的选择依据19-3.药物与包装容器或标签相互作用应考虑19-4.选择直接接触包装系统时应考虑药品包装材料与剂型的相容性与（包括浸出物）和包装组件的安全性19-5.必要时对次包装系统进行说明。,五.相关技术指导原则-5,（二）国外药品研究技术指导原则1.制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求2.原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）3.工艺验证的一般原则和方法 4.无菌工艺验证资料的申报要求 5.无菌制剂生产质量管理规范 6.终端灭菌产

24、品实施参数放行的相关申报资料要求8.1999年，美国FDA工业指导原则：人用药和生物制剂的包装系统以及美国药典关于包装的化学测试（660）玻璃9.欧洲药品署EMEA（关于直接接触的塑料包装的指导原则）以及欧洲药典3.2.1要用玻璃容器10.普通制剂扩大规模或上市后变更指导原则,四.相关技术指导原则-6,(三）包装材料关于发布药包材生产申请技术审评资料申报要求等六个申报要求 的通知 2014年04月30日 发布【中检包材函201463号】根据国家总局药化司159号文的要求，将六个技术审评指导原则名称修订为：1-药包材生产申请技术审评资料申报要求2-药包材再注册申请技术审评资料申报要求3-药包材补

25、充申请技术审评资料申报要求4-药用玻璃包装材料和容器技术审评资料申报要求5-药包材生产现场考核技术要求6-口服固体药用塑料包装材料和容器技术审评资料申报要求,3.药包材补充申请技术审评资料申报要求（试行）中检包材函201463 号，2014年04月30日 发布,3.药包材补充申请技术审评资料申报要求（试行）中检包材函201463 号，2014年04月30日 发布,六.最新药品及包材标准,（一）药品标准（二）包装材料标准,（一）药品标准,1.欧洲药典EP8.0版2.英国药典BP20133.印度药典IP20104.美国药典USP35-NF305.日本药典JP16版第一增补英文版日本药典第16版(日

26、本药局方JP XVI)6.中国药典2010年版（中国药典2015年版征求意见稿）7.药品注册标准（转正标准）,（二）包装材料标准,（二）包装材料标准,中检院包装材料与药用辅料检定所关于现行YBB药用玻璃标准中有关线热膨胀系数和三氧化二硼含量项目的修订意见2013年06月17日 发布,2013年3月11日，国家食品药品监督管理总局注册司发布了关于征求国家药包材标准汇编（草案）意见的函（食药监注函201334号），在网站上公布了129个YBB国家药包材标准（草案）。1、凡是YBB 药用玻璃标准中以线热膨胀系数和三氧化二硼的含量两个项目作为鉴别项目的标准，其鉴别项目由原来的线热膨胀系数和三氧化二硼的

27、含量两项修订为线热膨胀系数一项，三氧化二硼的含量由原鉴别项目修订为检查项。2、中性硼硅玻璃的线热膨胀系数限度指标由原来的4510-6K-1修改为3.56.110-6K-1；凡包含三氧化二硼的含量标准，将该项修订为检查项后只设下限指标。修订后不同材质玻璃的线热膨胀系数及三氧化二硼的含量指标要求见下表。,七.包装材料选择和变更的原则,包装材料本身是安全的并对药品质量和稳定性能起到有益保护作用尽量避免外界因素对产品质量的影响（光照、氧气、水蒸气、污染物、微生物等），活该作用至少不能降低。包装材料和药品有良好的相容性不能引发引入安全性的浸出物、或其浸出物水平不符合安全性要求（包特别关注装材料中的添加物

28、及降解物迁移到药品种的安全性）；也不能造成质量、有效性降低及包装材料的损坏,七.包装材料选择和变更的原则,3.变更的包材未降低无菌药品本身能达到的无菌保障水平-应根据药品处方，选择最佳灭菌方法，然后再选择包装材料。4.变更的包装材料/容器符合药用要求，并获得包装材料和容器有效期内的注册证；同时应符合安全性要求5.应遵守临床用药的基本原则。6.质量标准应与现行研究水平和技术要求相适应。,八.变更研究基本思路,1.立题合理性分析:首先对变更目的进行分析，解决立题合理性问题（为什么要变更），进而明确拟解决问题和和解决问题的方法和途径；包括品种的安全有效性、规格和剂型的合理性 处方工艺是否达到目前技术

29、要求质量标准是否符合目前技术要求 2.变更事项合理性分析:根据变更内容及理由，通过风险分析，评估变更对药品关键质量属性（有效性+安全性）产生的影响:3.试验项目设计：根据质量源于设计（QbD)理念，针对变更可能引入的风险设计试验方案，明确实验项目研究（内容+标准），并保证验证项目全面。4.包材安全评价：认真分析变更材料本身的安全性是否符合要求，并通过试验证明包装是安全的并对药品要保护作用。列出包装材料和容器、配件的名称、来源、药包材注册证号、质量标准等信息,信息提供是否全面变更后材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中是否已有使用5.试验研究：根据当前最新技术要求（标准+指导原则），完善质量控制

30、体系，选择合理的参比品，利用中试规模样品开展验证研究证明变更包装/容器是合理的或可接受的.,八.变更研究基本思路,5.结果分析：对验证结果进行分析，评价验证结果是否支持验证目的？证明变更是否可控？变更是否对药品关键质量属性造成影响？5-1.对CQA没有影响-变更可接受；5-2.对CQA有影响：正面影响、不产生负面影响-变更可接受；负面影响：进一步进行深入研究。方向：补充申请注册管理与科学分类变更分类衔接。6.申报资料撰写：根据CDE和中检院资料模版要求，将变更研究的过程和结果在申报资料中完整体现。CQA=Customer Quality Assurance,九.包装变更研究的主要内容-1,1.

31、变更评价：根据制剂特点、包材特性、给药途径及包装变更情况，分析评估变更对产品质量、无菌保障水平、安全性、有效性产生的影响及影响程度；2.安全性试验（包括材料的生物安全性和材料中各添加成分的安全性）：对变更的包装材料配方中的成分进行毒性评价，必要时参照USP(87)+USP(88)+EP进行生物反应性试验,确定最低限量和测定方法。3.稳定性试验：按照化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则征求意见稿 2013-02-06 征求意见开展稳定性研究，证明包装对药品的保护作用，并对产品质量不产生影响。4.依据新版GMP规范开展密封性和完整性试验（微生物浸入试验）。5.对终端灭菌的无菌制剂进行灭菌

32、工艺研究，证明包装材料与产品本身能达到的无菌保障水平相适应：即使用过度杀灭法(F012)或残存概率法(8F012),产品和包装均可耐受无菌保障水平的灭菌工艺条件。,九.包装变更研究的主要内容-2,6.相容性研究:按照【化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则】+【化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则，进行药品与包装材料/容器的相容性研究,证明包装与药品相容性良好:-包装材料对活性成分或功能性辅料不会影响产品的质量和有效性-包装材料中成分的溶出不会导致活性成分降解，药液出现沉淀，可见异物，变色或影响产品的PH值；-有效期内制剂中浸出物的种类及水平符合安全性要求,九.包

33、装变更研究的主要内容-3,-相容性是药品包装必须具备的特性之一。-相容性研究是证明包装材料/容器与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生变化，或者产生安全性风险的过程。-相容性研究包括两个方面-药品对包材的影响(材料性能破坏）-包材对药品的影响（稳定性、安全性）,九.包装变更研究的主要内容-4,包装对药品的影响-提取试验：针对包装组件材料，获得可提取物信息（发现并量化潜在的浸出物、验证材料的配方及工艺）-迁移试验：针对包装容器，获得浸出物信息（检测从包材中迁移到药物中浸出物的种类及水平）-吸附试验：针对包装材料，测量活性成分或功能性辅料浸入到包材中的量。-安全性评估：评估

34、可提取物的安全性，评估有效期内药物中浸出物水平的安全性。,九.包装变更研究的主要内容-5,药物对包材的影响-药品腐蚀包装材料造成包材性能破坏（偏酸、偏碱药物对包材的影响）-通常除药物对包材产生影响并导致其性能破坏需要更换包材的情况外，相容性研究主要针包装对药物的影响进行。-包材相容性研究可以与稳定性试验一同设计（工艺验证、过滤器验证、稳定性研究、无菌验证、相容性研究最好同步进行）,十.变更分类和风险分析-1,十.变更分类和风险分析-2,十.变更分类和风险分析-3,十.变更分类和风险分析-4,十一.变更包装材料和容器的补充申请需要提供的资料,（一）I类变更申报资料要求【此类变更微小，对产品质量基

35、本不产生影响，无需进行研究验证工作】。（二）II类变更申报资料要求【中度变更，需要通过相应的研究工作（一般是药学研究）证明变更对产品质量不产生影响】。（三）III类变更申报资料要求【较大变更，需要通过系列研究工作证明变更对产品质量没有产生负面影响】。,（一）I类变更(此类变更微小，对产品质量基本不产生影响，无需进行研究验证工作）,（一）II类变更-(1)变更非无菌制剂（片剂、胶囊、软膏、乳膏、洗剂、口服溶液、混悬剂）直接接触药物的包装材料及容器,（一）II类变更-(2),（二）II类变更-(3),（三）III类变更,此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，需进行全面的研究验证工作：说明变更原因

36、并详细描述变更的具体情况列出新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据对新包装三批样品进行36个月加速及长期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较（相容性研究同步进行）对新包装产品进行检验对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致对说明书包装标签中的相关内容进行修改,十二.变更审评批准流程,任务管理：单独序列，分类审评技术标准：与当前技术要求保持一致流程药品：企业-省级药监局受理审评中心（注册处）现场核查（动态/静态）省药检所标准复核，样品检验-CDE审评-CFDA注册处发批件包材

37、：企业-省级药监局受理审评中心（注册处）现场核查（动态/静态）省药包材所标准复核，样品检验-中国食品药品检定研究院审评-CFDA综合司发批件。,十二.变更研究重点研究项目关注事项,（一）稳定性研究（二）相容性研究（三）安全性评价(四）关注关联变更,（一）稳定性研究留样终点有否进行无菌或微生物检查,（二）相容性研究,（二）相容性研究,（二）相容性研究,（二）相容性研究,1.固体制剂或药物，与包材发生相互作用的可能性较小，故一般可不考虑相容性研究。2.给药途径风险高的制剂+液体制剂，尤其是含有机溶剂的制剂，必需进行相容性研究。3.下面情况下必须进行相溶性研究 药物的包装、来源改变或变更时；药品包装

38、的处方、工艺、生产原料发生变更时；药物的包装、生产工艺、生产条件变化时；有效期内药物质量发生变化时；药物的用途增加或改变时；药品包装材料和药品一起审评时；SFDA提出要求时；使用过程中发现包材对特定药物有不良影响时。,（三）安全性评价,1.药物生殖毒性研究技术指导原则 2012-03-23 颁布2.药物重复给药毒性研究技术指导原则2013-05-08 征求意见3.药物非临床药代动力学研究指导原则2013-05-08 征求意见 4.药物毒代动力学研究技术指导原则2013-05-08 征求意见 5.药物单次给药毒性指导原则2013-05-08 征求意见 6.药物刺激性过敏性溶血性指导原则2013-

39、05-08 征求意见7.药物致癌试验必要性的技术指导原则 20100422 颁布,十三.变更研究存在问题分析(1),1.变更的理由不合理（未考虑产品自身的特点）eg.因更换生产设备，所有该剂型药品均需变更包装，原玻瓶包装输液改为聚丙烯塑瓶包装：该品种原灭菌条件121/30min，F012（过度杀灭）,变更后灭菌条件115/40min，F012（残存概率法）。2.对变更的风险评估不足，相应的研究设计不全面（eg1-玻瓶变更胶塞，玻瓶变软袋，未进行包材与药品相容性研究;eg2-相容性研究项目不全面软袋包装相容性研究缺乏接口组合盖研究，或缺乏外层油墨或粘结剂不会迁入药品研究及密封性试验）。3.研究结

40、果不能反映变更的合理性。4.未对研究结果进行分析评估或缺乏支持性依据。,十三.变更研究存在问题分析(2),5.变更前后样品没有进行稳定性对比研究（杂质谱+溶出曲线）6.稳定性考察项目不全（eg研究缺乏低温条件下的失水率=不得大于5%）对半透性容器包装（塑瓶+供挤膜-软袋）除对常规项目进行考察外，还应对该制剂中在低湿条件下所含水分的可能损失进行研究和评价。ChP2010及相关指导原则：长期试验252/40%RH5%RH 或302/35%RH5%RH 加速试验402/25%RH7.增加的考察项目没有提供方法学研究资料、溶出度、检测方法的选择、方法学研究、专属项或选择项、检测限、定量限、含量测定方法

41、的认可标准、对变更后的包材组成不清晰。8.研究用仪器未经过校验或校验过期。,十三.变更研究存在问题分析(3),9.验证工作不符合最新指导原则要求。10.样品不是中试规模样品。11.包材选择不合理：玻瓶改塑瓶后不能满足终端灭菌条件。12.规格变更不符合CFDA关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注字200491号相关要求）：大输液一般认可50ml/100ml/250ml/500ml 小水针一般认可1ml/2ml/5ml/10ml/20ml,十三.变更研究存在问题分析(4),13.规格变更不符合临床用药原则和临床用药需要 13-1.规格变更应在说明书用法用量范围内。13-2.规格变更不得改

42、变原批准的用法用量和适应人群。13-3.下列变更要按新药研究思路开展研究：13-3-1.增加规格超出临床用法用量范围。13-3-2.增加规格后临床适应症发生改变。13-3-3.变更适应人群范围但不改变给药途径。14.申报资料不全面15.质量研究不完善16.关联变更研究不充分,十三.变更研究存在问题分析(5),17.灭菌工艺验证不全面或不规范。17-1.未提供灭菌前微生物污染水平测试，具体灭菌产品中的污染菌及其耐热性测定等数据。17-2.灭菌工艺验证资料不全面：17-2-1.未提供热分布空载及半载、满载条件下最高温度和最低温度的虽最大波动数据；17-2-2.位明确冷点位置及与平均温度的偏差17-

43、2-3.热穿透试验未提供最大F0值、最小F0值、平均F0值，无法评价 灭菌柜内需灭菌产品能否达到设定的温度及F0值。17-3.残存概率法终端灭菌未进行生物挑战性试验，过滤除菌工艺未提供过滤系统验证。17-4.灭菌工艺报告超过有效期。,十三.变更研究存在问题分析(6),18.变更后的包材存在安全隐患19.变更后保护作用降低20.发生不良相互作用案例：某大容量注射液，申请增加聚丙烯瓶包装。聚丙烯输液瓶+塑料输液容器用聚丙烯组合盖（拉环式）输液瓶及其配件的粒料来源、配方（包括添加剂）信息 聚丙烯粒料所用添加剂包括水合铝酸碳酸镁、抗氧剂1010、抗氧剂330、抗氧剂1076、抗氧剂168,存在苯乙烯残

44、留单体可提取物、浸出物检测 铝、镁离子AAS（委托国家局药品包装材料科研检验中心）抗氧剂HPLC 苯乙烯GC-MS铝迁移量测定结果：三批样品均为0.1g/ml毒性资料：铝可以导致神经毒性、肺纤维化和骨疾病，新生儿由于大脑发育不完全，尤其容易受到铝的损伤。美国联邦法规对大容量肠外营养输液中的铝盐安全限度为25g/L（按每日1L计算，安全限度为25g/日）；文献报道铝每日安全暴露量为2g/kg、120g/日。安全性评价：本品临床用量较大，常用剂量为500ml1000ml，折算为铝的摄入量50g/日100g/日，已经超过美国联邦法规的安全限度，已接近铝每日安全暴露量要求。,十三.变更研究存在问题分析

45、(7),改剂有下列情形之一的，不予批准1.大小针互改 主药在水中稳定，可以耐受湿热灭菌，欲开发粉针剂 主药在水中稳定，不能耐受湿热灭菌，欲开发成大容量注射剂 主药在水中不稳定，欲开发成小水针和输液 降低无菌保证水平开发注射剂2.没有明显的临床应用优势、患者顺应性差3.没有明确的处方量、制法不明确4.含毒性药材（28味毒性药材）5.生粉入药，改成滴丸、软胶囊、分散片等剂型6.依据的标准来源不合法7.中药保护品种、中西复方制剂、国家保密配方等8.国家规定不准改剂型的9.其他情形,十三.变更研究存在问题分析(8),增规有下列情形之一的，不予批准1.低于规格临床单次用量或高于最大剂量或浓度2.主药含量

46、大于单次肌肉注射的给药剂量且小于单次静脉滴注的给药剂量3.规格不在用药范围内或为非常规装量、体积，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格4.申报规格依据体重可派生出无数规格5.现有规格已满足临床需求6.申报规格不是最低规格的整数倍7.与已上市规格含量接近而无实际临床意义8.规格的设计不符合有关通知要求9.其他情形,十四.国家药品监督管理局药包材科研检测法定单位（1）,孙会敏所长荣获2013年度中国药学发展奖(奖颁奖大会2014年5月7日在北京钓鱼台国宾馆举行),中检院包材所职能和任务,国家药品监督管理局药包材科研检测法定单位（2）,2014年药品注册工作重点任务:一个核心:深入推进药品审评审批改革；两个目标:提高审评审批质量和提高审评审批效率；三个调整:调整创新药审评策略，调整仿制药审评策略，调整药物研究监管模式；四个加强:加强药品注册受理审查，加强药品注册现场核查，加强省级药品审评能力建设，加强药品再注册审查；五个推进:推进法制建设和制度研究，推进药品标准管理，推进中药民族药监管，推进疫苗监管体系再评估工作，推进仿制药质量一致性评价。,end,谢谢聆听！,