最新：丙型肝炎的诊治进展文档资料.ppt

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1、,丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。在卫生部和中华医学会有关领导的支持下，中华医学会肝病学分会和传染病与寄生虫病学分会组织国内有关专家，按照循证医学的原则，并参照国内外最新研究成果，制订了我国丙型肝炎防治指南。,丙型肝炎的病原学,(一)HCV特点 HCV属于黄病毒科(flaviviridae)，其基因组为单股正链RNA，易变异，目前可分为6个基因型及不同亚型，按照国际通行的方法，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表

2、示基因亚型(如1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70以上。HCV感染宿主后，经一定时期，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种(quasispecies)。,(二)HCV基因组结构特点HCV基因组含有一个开放读框(ORF)，编码10余种结构和非结构(NS)蛋白，NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶，均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位。,(三)HCV灭活方法 HCV对一般化学消毒剂敏感；100 5min或60 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒

3、。,(一)世界丙型肝炎流行状况,丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3，估计约1.7亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2。各地抗-HCV阳性率有一定差异，以长江为界，北方(3.6)高于南方(2.9)，西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5、2.7、3.2、3.3、3.8和4.6。,(三)丙型肝炎传播途径,1HCV主要经血液传播，主要有：经输血和血制品传播。我国自1993年对献血员筛查抗-HCV后，该途径得到了有效控制。但由于抗-HCV存

4、在窗口期、抗-HCV检测无法完全筛出HCV阳性者，大量输血和血液透析仍有可能感染HCV。经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式，在某些地区，因静脉注射毒品导致HCV传播占6090。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是经皮传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关；共用剃须刀、牙刷、纹身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。,2性传播：与HCV感染者性交及有性乱行为者感染HCV的危险性较高。同时伴有其他性传播疾病者，特别是感染人免疫缺陷病毒(HIV)者，感染HCV的危险性更高。3母婴传播：抗-HCV阳性母

5、亲将HCV传播给新生儿的危险性为2，若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危险性可高达47；合并HIV感染时，传播的危险性增至20。HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。,HCV传播的预防,(一)丙型肝炎疫苗预防目前尚无有效疫苗预防丙型肝炎。(二)严格筛选献血员 严格执行中华人民共和国献血法，推行无偿献血。(三)经皮和黏膜途径传播的预防推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员接触患者血液及体液时应戴手套。对静脉吸毒者进行心理咨询和安全教育，劝其戒毒。不共用剃须刀及牙具等，理发用具、穿刺和纹身等用具应严格消毒。(四)性传播的预防 对有性乱史者应定期检查，加强管理。建议HC

6、V感染者在性交时使用安全套。对青少年应进行正确的性教育。(五)母婴传播的预防,Natural History of HCV Infection,Stable80%(68%),HCCLiver failure25%(4%),Slowlyprogressive75%(13%),Resolved15%,Acute HCV,Cirrhosis20%(17%),Chronic HCV85%,Defining Advanced Liver Disease,HistologicBridging fibrosis Ishak 3/6-4/6Metavir 3/4Cirrhosis Ishak 5/6-6/6M

7、etavir 4/4,Ishak KG,et al.J Hepatol.1995;22:696-699.Bedossa P,et al.Hepatology.1996;24:289-293.,CD8+,CD4+,Cytokines(IL-2,IFN-TNF-a,TGF-PDGF),Cell killing,Kupffer cell,Hepatocytes,Hepatic stellate cells,TGF-,Activation,Fibrosis,Death,Hepatitis C Disease Pathogenesis,(二)慢性丙型肝炎的诊断 1诊断依据：HCV感染超过6个月，或发病日

8、期不明、无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。,2.病变程度判定：病变程度判断可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的病毒性肝炎防治方案(2000年，西安)中关于肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断标准。HCV单独感染极少引起重型肝炎，HCV重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表现为急性、亚急性和慢性经过。,3慢性丙型肝炎肝外表现：肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致，包括类风湿性关节炎、干燥性

9、结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。4肝硬化与HCC：慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC。,丙型肝炎的实验室诊断,(一)血清生化学检测 ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平变化可反映肝细胞损害程度，但ALT、AST水平与HCV感染引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度不一定平行；急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般较低，但也有较高者。慢性丙型肝炎患者中，约30ALT水平正常，约40ALT水平低于2倍正常值上限。虽然大多数此类患者只有轻度肝损伤，但有部分患者可发展为肝硬化,丙型肝炎的临床诊断,(一)急性丙型肝炎

10、的诊断1流行病学史：有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。输血后急性丙型肝炎的潜伏期为216周(平均7周).2临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疽。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。3实验室检查：ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV的HCV RNA阳性。有上述1+2+3或2+3者可诊断。,(二)抗-HCV检测 抗-HCV酶免疫法(EIA)适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛。但抗-HCV阴转与否不能作为抗病毒疗效的指标。用第三代EIA法检测丙型肝炎患者，其敏感度和特异度可达99，因此，不需要用

11、重组免疫印迹法(RIBA)验证。但一些透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性，因此，HCV RNA检测有助于确诊这些患者是否合并感染HCV。,(三)HCV RNA检测,在HCV急性感染期，在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到105107拷贝/ml。在HCV慢性感染者中，HCV RNA水平在不同个体之间存在很大差异，变化范围在51045106拷贝/ml之间，但同一名患者的血液中HCVRNA水平相对稳定。1HCV RNA定性检测：对抗-HCV阳性的HCV持续感染者，需要通过HCV RNA定性试验确证。HCV RNA定性检测的特异度在98以上，只要一次病毒定性检测为阳性，即可确

12、证HCV感染，但一次检测阴性并不能完全排除HCV感染，应重复检查。,2HCV RNA定量检测：,定量聚合酶链反应(qPCR)、分枝DNA(bDNA)、实时荧光定量PCR法均可检测HCV RNA病毒载量。国外HCV RNA定量检测试剂盒有PCR扩增的Cobas V2.0、SuperQuant、LCx HCV RNA定量分析法等，但bDNA的Versant HCVRNA 2.0和3.0定量分析法应用较为广泛。国内的实时荧光定量PCR法已获得国家食品药品监督管理局(SFDA)的正式批准。不同HCV RNA定量检测法可用拷贝/ml和IU/ml两种表示方法，两者之间进行换算时，应采用不同检测方法的换算公

13、式，如罗氏公司Cobas V2.0的IU/ml与美国国立遗传学研究所的SuperQuant的拷贝数/ml换算公式是：IU/ml=0.854拷贝数/ml+0.538。,抗病毒治疗目的和药物(一)抗病毒治疗的目的 抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活质量。,(二)抗病毒治疗的有效药物 干扰素(IFN)是抗HCV的有效药物，包括普通IFN、复合IFN和聚乙二醇(PEG)化干扰素(PEG-IFN)。后者是在IFN分子上交联无活性、无毒性的PEG分子，延缓IFN注射后的吸收和体内清除过程，其半衰期较长，每周1次给药即可维持有

14、效血药浓度。复合IFN 9g相当于普通IFN 3MU。PEG-IFN与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案，其次是普通IFN或复合IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFN。,抗病毒治疗的适应证只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。,(一)一般丙型肝炎患者的治疗 1急性丙型肝炎：IFN治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如检测到HCV RNA阳性，即应开始抗病毒治疗目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案，建议给予普通IFN 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，疗程为24周，应同时服用利巴韦林8001000 mg/d。,2慢性丙型肝炎：ALT或AST持续或反复升

15、高，或肝组织学有明显炎症坏死(G2)或中度以上纤维化(S2)者，易进展为肝硬化，应给予积极治疗。ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻，应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化(S2、S3)者，无论炎症坏死程度如何，均应给予抗病毒治疗；对轻微炎症坏死且无明显纤维化(S0、S1)者，可暂不治疗，但每隔36个月应检测肝功能。ALT水平并不是预测患者对IFN应答的重要指标。既往曾报道，用普通IFN治疗ALT正常的丙型肝炎患者无明显效果，因而不主张应用IFN治疗。,3丙型肝炎肝硬化：代偿期肝硬化(Child-Pugh A级)患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰

16、竭和HCC等并发症的发生，建议在严密观察下给予抗病毒治疗。失代偿期肝硬化患者，多难以耐受IFN治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术。,4肝移植后丙型肝炎复发：HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后，HCV感染复发率很高。IFN治疗对此类患者有效果，但有促进对移植肝排斥反应的可能，可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。,慢性丙型肝炎治疗方案,(一)HCV RNA基因为1型，或(和)HCV RNA定量2106拷贝/ml者，可选用下列方案之一：1PEG-IFN联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFN-2a 180g，每周1次皮下注射，联合口服利巴韦林1 000mg/d，至12周时检测H

17、CV RNA：(1)如HCV RNA下降幅度2个对数级，则考虑停药；(2)如HCV RNA定性检测为阴转，或低于定量法的最低检测限，继续治疗至48周；(3)如HCV RNA未转阴，但下降2个对数级，则继续治疗到24周。如24周时HCVRNA转阴，可继续治疗到48周；如果24周时仍未转阴，则停药观察。2普通IFN联合利巴韦林治疗方案：IFN 3MU5MU，隔日1次肌肉或皮下注射，联合口服利巴韦林1000mg/d，建议治疗48周。3不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFN、复合IFN或PEG-IFN，方法同上。,慢性丙肝治疗的研究进展,1.McHutchison JG et al.N

18、Engl J Med.1998;339:1485-1492.2.Poynard T et al.Lancet.1998;352:1426-1432.3.Zeuzem S et al.N Engl J Med.2000;343:1666-1672.4.Lindsay KL et al.Hepatology.2001;34:395-403.5.Manns MP et al.Lancet.2001;358:958-965.6.Hadziyannis SJ.EASL Annual Meeting.2002.,SVR(%),6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素

19、24 周1998 年1,干扰素 48 周1998 年1,干扰素+RBV1998 年1,2,派罗欣2000 年3,4,派罗欣+RBV2002 年5,6,*ITT 分析,75,派罗欣+RBV2008年,取得EVR并坚持全量的病人,治疗新标准：个体化治疗丙肝方案,(二)HCV RNA基因为非1型，或(和)HCV RNA定量2106拷贝/ml者，可采用以下治疗方案之一：1PEG-IFN联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFN-2a 180g，每周1次皮下注射，联合应用利巴韦林800mg/d，治疗24周。2普通IFN联合利巴韦林治疗方案：IFN 3MU每周3次肌肉或皮下注射，联合应用利巴韦林8001000m

20、g/d，治疗2448周。3不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFN或PEG-IFN。,抗病毒治疗的不良反应及处理方法,(一)IFN的主要不良反应 为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。1流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFN，或在注射IFN同时服用非甾体类消炎镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展，此类症状逐渐减轻或消失。,2骨髓抑制：一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数0.75109/L，血小板50109/L，应降低IFN剂量；12周后复查，如恢

21、复，则逐渐增加至原量。如粒细胞绝对数0.50109/L，血小板30109/L，则应停药。对于中性粒细胞明显降低者，可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。,3精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是IFN治疗过程中常见的不良反应，症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此，使用IFN前应评估患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者，应及时停用IFN。4IFN可诱导自身抗体的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、

22、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。,5其他少见的不良反应：包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止治疗。,(二)利巴韦林的主要不良反应 利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。1及时发现溶血性贫血：须定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林。当Hb降至100g/L时应减量；Hb80g/L时应停药。2致畸性：男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应

23、采取避孕措施。3其他不良反应：利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。,丙型肝炎患者的监测和随访,(一)对接受抗病毒治疗患者的随访监测1治疗前监测项目：治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。开始治疗后的第一个月应每周检查1次血常规，以后每个月检查1次直至6个月，然后每3个月检查1次。2生化学检测：治疗期间每个月检查ALT，治疗结束后6个月内每两个月检测1次。即使患者HCV未能清除，也应定期复查ALT。3病毒学检查：治疗3个月时测定HCV RNA；在治疗结束时及结束后6个月也应检测HCV RNA。4不良反应的监测：所有患者要在治疗过程中每6个月、治疗结束后每36个月检测甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。,