最新：上海市药品经营企业质量负责人考试培训4文档资料.ppt

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1、1,药物应用双重性和典型事例,药物应用双重性有效性安全性不良反应毒副作用,典型事例磺胺酏事件反应停事件,2,反应停事件后使人们注意到药物对胎儿危险性。各国相继就妊娠期药物使用进行立法（法规与政策）。1979年9月美国FDA首次在药物公告中提出了药物标签格式，需标明药物对胎儿危险性（安全性）。其后1989年澳大利亚药物评价委员会（Australian Drug Evaluation Committee,ADEC）发展了相类似，但较美国FDA系统略有扩展系统。此后德国又建立其自己系统。现就美、澳二国系统介绍于下,3,美国FDA妊娠期药物对胎儿危险性分类定义,美国将所有药物按其在动物与人类实验研究中

2、危险性（安全性）所见分为五类：A、B、C、D及X。现分述于下,4,A类,已有合适的妊娠妇女对照研究证实，在妊娠前、中、后三个月未能证明药物对胎儿具有危险性，且几乎无出现胎儿损害可能性（remote）,美国FDA妊娠期药物对胎儿危险性分类,5,B类,指动物研究未见药物对胎儿危险性；然而，未曾进行合适的妊娠妇女对照研究或指动物研究显示药物对胎儿具有不良效应（effect），但合适的妊娠妇女对照研究未能证明药物对胎儿具有危险性。虽有动物实验所见，但该药物应用于妊娠妇女时，几乎无出现胎儿损伤可能性,美国FDA妊娠期药物对胎儿危险性分类,6,C类,动物实验显示该药物具有致畸性和胚胎毒性（embryoci

3、dal）效应，且未进行过合适的妊娠妇女对照研究或无动物与妊娠妇女研究资料可供应用,美国FDA妊娠期药物对胎儿危险性分类,7,D类,已存有该药物对胎儿危险性证据，但在某些情况下（例如威胁生命时或严重疾病状态下且无安全性药物可供使用），虽有阳性证据存在，但仍可应用于妊娠妇女,美国FDA妊娠期药物对胎儿危险性分类,8,X类,该药物的动物实验和人类研究均已证实可造成胎儿异常，或基于人类经验具有胎儿危险性证据，且其危险性明显地超过任何可能的效益，该药物禁用于妊娠或可能怀孕的妇女,美国FDA妊娠期药物对胎儿危险性分类,9,澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类,澳大利亚将所有药物按其对胎儿在动物与人类实验研究

4、中危险性（安全性）所见分为七类：A、B1、B2、B3、C、D及X。现分述于下,10,A类,已有众多妊娠与育龄期妇女服用过该药物，且已证明不增加畸型发生率和未观察到对胎儿直接和间接地伤害,澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类,11,B1类,有限人群妊娠和育龄期妇女使用过该药物，且已证明不增加畸型发生率和未观察到对胎儿直接和间接地伤害。动物研究也未显示增加胎儿伤害的证据,澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类,12,B2类,少数妊娠和育龄期妇女使用过该药物，且已证明不增加畸型发生率和未观察到对胎儿直接和间接地伤害。动物研究资料不全或不确切，但可应用资料未见增加胎儿损害的证据,澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险

5、性分类,13,B3类,少数妊娠和育龄期妇女使用过该药物，且已证明不增加畸型发生率和未观察到对胎儿直接和间接地伤害。动物研究资料显示增加胎儿伤害发生率，但此伤害与人类相关性未予肯定,澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类,14,C类,由于药物的药理效应可引起或怀疑可引起胎儿或新生儿伤害，但不致畸，且此伤害是可逆的，相关资料应予以细述,澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类,15,D类,药物已引起或怀疑可引起或有可能引起胎儿畸型发生率增高或不可逆伤害，这些药物具有不良药理效应，相关资料应予以细述,澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类,16,X类,可产生胎儿永久性伤害高危险性药物，应禁用于妊娠妇女或可能怀孕妇

6、女,澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类,17,澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类有关说明,B类（包括B1、B2、B3）并不提示其对胎儿安全性大于C类D类药物并不绝对禁用于妊娠，例如抗癌症药物,18,美国与澳大利亚分类比较A类,19,美国与澳大利亚分类比较B类,20,美国与澳大利亚分类比较C类,21,美国与澳大利亚分类比较D类,22,美国与澳大利亚分类比较X类,23,美国与澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类比较汇总,B类美国标准：以对照研究为准澳大利亚标准：以临床使用度为准C类美国标准：动物实验见致畸，无临床对照研究澳大利亚标准：以临床使用报道为准，未见致畸D类：二者标准相似总之，美国标准主张以

7、前瞻性研究资料为准，澳大利亚以临床回顾性资料为基础，故前者更具科学性,24,影响药物妊娠和哺乳期危险性（安全性）药物特性,药物三致性致畸性、致突变、致癌性药物代谢动力学特点药物穿过胎盘屏障能力药物排泌进入乳汁能力,25,各 论,26,对乙酰氨基酚,分类：B类可用于妊娠各期缓解疼痛和退热，及哺乳期母体退热动力学特点：透过胎盘屏障，可排泌入乳汁（低浓度），乳汁/血浆比为0.76-0.50；乳汁中药物t1/2血清t1/2，约为4.5小时（血清3小时）,27,对乙酰氨基酚,注意点只可短期应用，高剂量长程应用可引起母体贫血和新生儿肾病中毒剂量除引起母体肝损害外，也可引起胎儿肝损及新生儿黄疸但本品与Asp

8、irin不同，不影响血小板功能，故不会引起出血危险由于可排泌入乳汁，故可引起新生儿过敏反应除新生儿皮疹报导外，未见由于哺乳期引起新生儿其它不良反应，故认为本品可用于哺乳期母体,28,阿司匹林,分类：C类妊娠期应避免使用，特别是应避免长期或间隙高剂量应用动力学特点可透胎盘屏障，且新生儿水杨酸浓度高于母体浓度可排泌入乳汁，乳汁/血浆比，服后3小时为0.03-0.08，但乳汁中水杨酸盐清除慢，12小时时可达0.34,29,阿司匹林,注意点可影响母体和新生儿凝血机制，导致出血危险性较大高剂量可能与增高产期死亡率、宫内生长迟缓和致畸等有关如在妊娠期发热，需解热镇痛时应以对乙酰氨基酚取代本品由于本品对血小

9、板功能影响，为避免通过乳汁排泌而影响新生儿凝血机制，哺乳期母体应谨慎使用本品,30,布洛芬,分类：B类，但在妊娠后三个月分类为D妊娠期应避免使用，特别是后三个月，哺乳期可应用动力学特点基本不排泌进入乳汁，据报告400mg/次，3次/日，连用3周，乳汁中浓度0.5g/ml,31,布洛芬,注意点可用于哺乳期妇女由于本品为前列腺素合成抑制剂，妊娠后期使用造成宫内动脉导管狭窄，使新生儿出现持续肺动脉高压本品前列腺素合成抑制剂作用，抑制分娩，延长产程,32,吲哚美辛,分类：B类，如在妊娠34周后及连续使用超过48小时，分类为D妊娠期应谨慎使用，特别是后三个月，哺乳期可应用动力学特点可穿透胎盘屏障，母体/

10、胎儿浓度比为0.97可排泌如乳汁，乳汁/血浆浓度比为0.37,33,吲哚美辛,注意点妊娠后期使用可引起伴有不伴有三尖瓣返流，胎儿动脉导管狭窄，但是可逆的和一过性的早产儿由于上述狭窄可引起原发性肺动脉高压重症，可有死亡危险由于症状性羊水过少，母体使用本品可引起早产儿少尿性肾衰、出血、小肠穿孔等严重并发症本品与抗高血压药物合用特别是-阻断剂合用，可引起母体严重高血压和胎儿窘迫,34,西咪替丁,分类：B类已用于妊娠各期和足月以防止胃酸吸入性肺炎，哺乳期可应用，但尚存争论动力学特点通过扩散可穿过胎盘屏障，但在胎盘不代谢，足月时胎儿/母体峰浓比为0.84可排泌进入乳汁，且可在婴儿体内积蓄，使婴儿体内浓度

11、大于母体,35,西咪替丁,注意点多种动物，大剂量未见致畸及胎儿毒性有关抗雄激素样作用对睾丸、前列腺影响报导不一由于在乳汁及新生儿体内积蓄，估测母体200或400mg单次口服，婴儿将吸入含本品6g/ml乳汁，但此临床意义不明，对婴儿胃酸分泌、药物代谢、中枢兴奋等作用未见报导，故早年定为哺乳期禁用。近又规定哺乳期母体可服用本品,36,法莫替丁,分类：B类已用于妊娠妇女，现病例数不足以得出结论，可取代西咪替丁与雷尼替丁用于哺乳期妇女动力学特点体外研究资料显示可穿过胎盘屏障，但尚无临床报导可排泌入乳汁，但量较西咪替丁与雷尼替丁少，平均乳汁中本品峰浓度仅为72ng/ml,37,法莫替丁,注意点大剂量动物

12、实验未见致畸、生殖等毒性1985-1992年近23万例使用本品妊娠妇女研究（其中33例在妊娠首3个月使用）无明显异常由于乳汁中本品浓度较西咪替丁与雷尼替丁为低，虽H2受体阻断剂有胃酸分泌降低等不良反应，但由于本类中西咪替丁、雷尼替丁用于哺乳期妇女，故本品也可应用,38,雷尼替丁,分类：B类已用于妊娠妇女或未证实先天性异常与药物相关，可用于哺乳期妇女动力学特点可穿过胎盘屏障，母体剂量为50mg，iv和150mg口服，胎儿/母体平均比分别为0.9和0.38可排泌入乳汁，哺乳期妇女口服150mg后2、4、6小时乳汁/血清浓度比分别为1.9、2.8和67,39,雷尼替丁,注意点动物试验未见致畸无西咪替

13、丁抗雄性激素样作用近23万例妇女研究中516例新生儿曾在妊娠首3个月中使用本品，其中23例（4.5%）见先天性异常，包括唇裂、多趾、尿道下裂、脊柱对裂等，但此未能证明与药物相关性本品乳汁浓度对婴儿影响未知，虽有降低胃酸可能，但未见临床报导。由于西咪替丁可用于哺乳期妇女，故本品可取代,40,伪麻黄碱,分类：C类由于本品常为复方制剂组分，故其妊娠期危险性难于评价。已用于妊娠妇女，未能证实先天性异常与药物相关性，可用于哺乳期妇女动力学特点可排泌入乳汁，且乳汁中浓度高于母体，服药后（60mg本品）1、3、12小时，乳汁/血浆浓度比为3.3、3.9、2.6,41,伪麻黄碱,注意点交感神经胺可具有动物致畸

14、性，但对人类致畸性未能证实23万例妊娠妇女研究中，940例新生儿母体曾在妊娠首3个月中使用过本品，37例（3.9%）见分娩后缺陷，但难以证实与药物相关性虽本品透入乳汁，且1000ml乳汁可含0.25-0.33mg本品，相当于母体剂量0.5-0.7%，但与此浓度相关临床效应未见报导，故美国儿科学会认为可用于哺乳期妇女,42,氯苯那敏（扑尔敏）,分类：B类已广泛用于妊娠各期妇女，无证据支持先天异常与药物相关，哺乳期妇女应用资料不全注意点妊娠妇女在首3个月中使用抗组胺药H1受体阻断剂，婴儿较对照组为小23万例妊娠妇女研究，61个新生儿的母体在妊娠首3个月中应用本品，3.3%见分娩后缺陷，但未能证实与

15、药物相关性,43,萘普生,分类：B类，如妊娠后三个月或分娩前使用分类为D类妊娠妇女应谨慎使用，特别是妊娠后三个月与分娩前，可用于哺乳期妇女动力学特点可穿透胎盘屏障，进入胎儿循环，服用本品250mg，q8h4次，脐带血药浓度可达59.5和68g/ml（双胞胎）分泌入乳汁量极少，乳汁/血浆浓度比为0.01,44,萘普生,注意点6倍于人剂量动物实验未见对胎儿不良反应23万例妊娠妇女，1448例新生儿的母体在妊娠首3个月中使用过本品，4.8%见分娩后缺陷，但未证实缺陷与药物相关性由于本品为前列腺素合成抑制剂，故可延长产程和增加难产率，禁用于分娩前仅微量本品分泌入乳汁，且此量未见临床不良反应报导，故可用

16、于哺乳期妇女,45,酮替芬,分类：B类，妊娠期后三个月使用分类为D妊娠期谨慎使用，特别是后三个月，可用于哺乳期动力学特点可分泌入乳汁，乳汁浓度约为血浆浓度4-5%,46,酮替芬,注意点多种动物试验未见致畸性及先天性异常，未见文献报导，人类应用造成先天性异常本类药物均可延长产程，抑制分娩，分娩前应禁用虽可排入乳汁，机制尚不明，且此量无临床效应,47,异丙嗪,分类：C类虽本品危险度分类属于C，但临床有用于作为妊娠期抗呕吐剂及分娩时辅助性镇痛剂。大量临床观察，未见应用本品与畸形关系（包括在妊娠首3个月应用）。由于本品迅速代谢，故可用于哺乳期母体服用动力学特点产期本品迅速穿过胎盘，静脉给药后1.5分脐

17、带血中可见本品，胎儿、母体血浓在静脉给药后15分钟达平衡，在新生儿体内持续4小时,48,异丙嗪,注意点23万例妊娠妇女中1147例新生儿母体在妊娠首3个月中应用过本品，5.1%见分娩后缺陷，未能证实与药物相关性数个研究发现本品分娩前应用由于本品分泌入乳汁，故少数病例见新生儿呼吸抑制，但也有报导否定，但在分娩前母体不应使用本品分娩前使用本品已显示本品具有损伤新生儿血小板凝集作用，但临床意义不明本品体内代谢迅速（包括新生儿体内），故哺乳期母体可使用,49,沙丁胺醇,分类：C类本品虽属C类，但仍被用于阻止过早分娩，144例研究未显示异常，仅少数病例见婴儿呼吸困难，哺乳期应用资料不详动力学特点体外实验

18、显示可穿过胎盘屏障哺乳期资料不详,50,沙丁胺醇,注意点动物实验显示致畸性与致癌性，但与临床相关性不详23万例妊娠妇女中，1090新生儿母体曾于妊娠前3个月中使用本品，4.4%有分娩后缺陷，但与本品相关性不能肯定本品可引起母体与胎儿心动过速，胎儿心率可大于160次/分，以及母体收缩、舒张压下降，但对胎儿影响不明本品可引起母体及胎儿一过性高血糖，故对糖尿病患者应予关注,51,茶碱,分类：C类本品现已广泛用于妊娠期哮喘和慢性阻塞性肺部疾患，未见与其应用相关先天性缺陷报导，可用于哺乳期妇女动力学特点本品可穿透胎盘屏障，新生儿体内浓度可达本品治疗浓度范围，与母体血浓相似本品可排泌入乳汁，估测母体1%剂

19、量通过乳汁进入婴儿体内,52,茶碱,注意点23万例妊娠妇女研究，1240例新生儿的母体在妊娠期服用过本品，其中36例在妊娠首3个月中使用，5.5%见分娩后缺陷，除多指外，其它缺陷与药物相关性均不能肯定由于本品穿透胎盘屏障，且血浓与母体相似，故新生儿可有一过性心动过速、呕吐等本品具有抑除效应，新生儿孕期接触本品，可在分娩后28小时内出现呼吸骤停，在其后4天中加重，故应使用茶碱治疗,53,色甘酸钠,分类：B类可用于妊娠各期，支气管哮喘吸入治疗动力学特点：吸入应用时，是否穿透胎盘屏障不详，无数据报导注意点：动物生殖研究（三种动物：大鼠、小鼠、家兔皮下注射）未见致畸性296名妇女在整个妊娠期应用本品吸入仅4例（1.35%）见先天性畸型，发生率未暴露于本品人群（2-3%）23万例妊娠妇女中，191例在第一个三个月中接触本品，7例（3.7%）见畸型，但未证实与本品相关,54,抗菌药物妊娠期使用安全性,55,谢 谢,