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1、道理要讲,事实更重要,ACEI vs ARB 走向PK台,心衰试验ConsensusSolvd P&T SaveAireTrace,急性心肌梗死试验 Consensus 2Gissi 3ISIS 4Smile急性心肌梗死后试验CCS1SaveTrace Aire高血压试验Stop 2ABCDCAPPPUKPDSAllhatASCOT,二级预防试验HopeEuropaPart 2QuiteScatProgressPeace,正在进行的试验 Ontarget I-Preserved,ACE酶抑制剂,ACEI降低急性心梗死亡率的荟萃分析,ACE Inhibitor MI Collaborative

2、GroupCircrlation.1998;97:2202-2212,0,ACEI,安慰剂,每1000人挽救的病例数,*ACEI组比安慰剂组减少的死亡人数,死亡例数,239*,39*,104*,96*,4000,3000,2000,1000,0-1天,2-7天,8-30天,总计,25 20 15 10 5 0,0 6 12 18 24 30 36,Losartan,Captopril,Relative risk 1.13(95%CI 0.991.28),Number at riskLosartan 2744 2504 2432 2390 2344 2301 1285Captopril 2733

3、 2534 2463 2423 2374 2329 1309,months,All-cause mortality(%),OPTIMAAL:主要终点（总死亡率）的Kaplan-Meier曲线,p=0.069,Lancet 360:752-760,Results,p=0.069,p=0.032,p=0.722,p=0.587,OPTIMAAL,OPTIMAAL:讨论和结论,OPTIMAAL未能证明氯沙坦优于或不次于卡托普利；但倾向于卡托普利更好因此，在有并发症的急性心肌梗死后患者中，ACE抑制剂仍然应该是首选的治疗药物氯沙坦停药率较低，耐受性优于ACE抑制剂在不能耐受ACE抑制剂的患者中，氯沙坦

4、的作用尚不确定，但可考虑使用,Dickstein K,et al.Lancet 2002,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0,6,12,18,24,30,36,事件发生的概率,VALLANT:ANI伴心衰患者治疗后的死亡率,Pfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med 2003;349,缬沙坦 490944644272400726481437357,月,缬沙坦 vs.卡托普利:HR=1.00;P=0.982,缬沙坦+卡托普利vs.卡托普利:HR=0.98;P=0.726,卡托普利4909442842414018263514

5、32364,缬沙坦+卡托普利488544144265399426481435382,ACC/AHA:心肌梗死后ACEI首选,“仅在不能耐受ACEI时使用ARB”,ACC/AHA,ST-Elevation MI(2004)Class I Recommendations:ACE inhibitors should be given to all patientsARBs should be given if intolerant to ACE inhibitorClass IIa Recommendations:ARBs may be used as an alternative to ACE i

6、nhibitors if there are clinical or radiographic signs of heart failure or LVEF 40%,ACEI outcome trials in CAD patients without HF:Totality of trial evidence,MI,Stroke,All-cause death,Event rate(%),Favors ACEI,ACEI,Revascularization,Favors placebo,Placebo,7.5,6.4,2.1,15.5,8.9,7.7,2.7,16.3,0.86,0.86,0

7、.77,0.93,0.0004,0.0004,0.0004,0.025,0.5,0.75,1.25,1,Odds ratio,P,Pepine CJ,Probstfield JL.Vasc Bio Clin Pract.CME Monograph;UF College of Medicine.2004;6(3).,HOPE,EUROPA,PEACE,QUIET,AHA/ACC更新冠心病二级预防指南 Circulation 2006,1132363,肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂应用ACE抑制剂所有左室射血分数40%患者,合并高血压、糖尿病或慢性肾病的患者,除非有禁忌证,均需开始并持续ACE

8、I治疗:(A)其他所有患者均可以考虑使用ACEI:(B)左室射血分数正常的低危患者,如心血管危险因素已很好控制且已行血管成形术,可选择性使用ACEI:a(B),AHA/ACC更新冠心病二级预防指南 Circulation 2006,1132363,血管紧张素受体拮抗剂(ARB):有心衰或左室射血分数40%的心梗患者,如不能耐受ACEI则可应用ARB:(A)其他不能耐受ACEI者可考虑使用ARB:(B)收缩性心衰患者可考虑与ACEI类联用:b(B),ACE抑制剂治疗心衰的随机对照试验,ARB类药物治疗心力衰竭的临床试验,ELITE II Val-Heft CHARM 替代组 合用组 保持组,氯沙

9、坦 与卡托普利 3,152 20 个月 12%与 10%p=0.16 17%与 19%p=0.32,缬沙坦 与安慰剂 5,010 23 个月20%与 19%p=0.80 14%与 18%p 0.001,坎地沙坦 坎地沙坦 坎地沙坦 与安慰剂 ACEI*与安慰剂 2028 2548 3025 34 个月 41个月 37个月 23%与25%38%与43%22%与24%p=0.055 p=0.011 p=0.118 20%与 28%25%与 30%15%与19%p 0.0001 p=0.008 p=0.0017,药物数目持续时间全原因死亡HF 入院治疗,*依那普利、赖诺普利、卡托普利、雷米普利,AC

10、E抑制剂心力衰竭应用要点 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会,所有收缩性心力衰竭患者必须应用ACE抑制剂（包括无症状性心力衰竭、LVEF45%者），除非有禁忌证或不能耐受。适用于慢性心力衰竭（轻、中、重度）患者的长期治疗，只有长期治疗才有可能降低病死率。ACE抑制剂需无限期、终生应用。,中华心血管病杂志 2002,30(1):7-23,ACC/AHA 2005年成人慢性心衰诊疗指南,ACEI用于LVEF降低的心衰患者。（I,A)不能耐受ACEI的LVEF降低的心衰患者应用ARB（I,A)ARB可替代ACEI用于轻到 中度心衰和LVEF降低的患者(a,A）,ACC/AHA 20

11、05 指南 成人慢性心力衰竭的诊断与治疗,ESC、AHA/ACC、CCS和HFSA四个心衰指南的比较Karl Swedbery,4个指南均以I类建议/A级证据,支持ACE-I用于CHF病人。ACE-I仍然是心衰治疗的基石。ESC指南以I类建议/B级证据,建议不能耐受ACE-I病人改用ARBs，而其他3指南均以I类/A级建议。ACC/AHA指南、CCS指南、HFSA指南建议服ACE-I仍有症状的病人加服-ARBs。,CCS(加拿大心脏学会)HFSA(美国心衰学会),2006 ESC Congress,JNC 7推荐ACEI可用于6个强适应症,JNC7根据大量循证医学证据，为6大类抗高血压药物推荐

12、了强适应症,JAMA.2003;289:2560-2572,ACEI在药理上与ARB是有明显的不同，而且它们不应该互相替代使用,除非患者确实不能耐受前者。世界上大多数的指南都认可这一点。,PK台上告诉了我们什么?,自由辩论部分,请对方辩友回答：,既然ACEI治疗中存在血液AngII的逃逸现象，那么能够证明ACEI对组织AngII的抑制,也存在逃逸现象吗?如何解释ACEI长久稳定的降压作用和持续的心血管保护作用？,逃逸现象主要指ACE抑制剂对血液的Ang II抑制不完全。90以上的ACE分布于组织如血管组织、心脏、和肾脏等(主要在endothelium and smooth muscle),溶于

13、血浆中的不足10。ACE抑制剂主要作用于组织的ACE，阻止AS进程CVD 过程中组织ACE 与缓激肽之间的平衡被破坏,Angiotensin IIBradykinin,组织ACE和血浆中的ACE,Atherosclerosis-promoting actions of Ang II and protective effects of bradykinin,Vasodilation Prostacyclin Nitric oxide tPA,Vasoconstriction ICAM-1,VCAM-1 Growth factors Oxyradical formation PAI-1 Smoot

14、h muscle cell proliferation Matrix degradation,Protection against the effects of Ang II,Endothelial dysfunction Inflammation Coagulation Atherogenesis,Bradykinin,Ang II,Inactive peptides,Ang I,-,-,ACEinhibitor,Ferrari R.Expert Rev Cardiovasc Ther.2005;3:15-29.,VBWG,Ang-（1-7）,Ang在体内既可以生成Ang，又可以生成具有扩血

15、管降压作用的Ang-（1-7）但是体内生理状态下，是什么因素决定Ang转化为Ang还是Ang-（1-7），目前仍不清楚。ACEI抑制ACE，减少Ang转化为Ang，可以使Ang转化为Ang-（1-7）的量增多2550倍。,Brosnihan KB,Hypertension,1996,27(3 Pt 2):523-528,ARB降压和靶器官保护作用,动脉粥样硬化血管舒张血管平滑肌增殖,心肌细胞肥大心脏成纤维细胞增殖,利尿利钠,Ang(1-7),A II,ACE2,ARB,体内体外,AT1 受体,动脉粥样硬化血管收缩血管肥厚内皮功能障碍,左心室肥厚纤维化重构细胞凋亡,GFR蛋白尿醛固酮释放肾小球硬

16、化,“ARB阻断RAS更完全”,难道也要把Ang 1-7也阻断掉吗?,自欺欺人乎?,BPLTTC 汇总回归分析ACEI vs ARB(2005年在米兰会议上发布),16 trail,104,933 In ACEI arms5 trail,32,603 In ARB arms减少脑卒中ACEI=ARB 减少充血性心衰 ACEI=ARB减少心肌梗死或冠心病导致的死亡率 ACEI-9%-14%to-3%;ARB+7%-7%to+24%,BPLTTC主要的组织者、分析者在接受报社采访时强调：对于ARB而言，不是导致更多的心肌梗死事件的发生，而是不能更多的预防心肌梗死的发生。,请问对方辩友：如何解释在一

17、些临床试验中，ARB与对照组比较实际上还增加了心肌梗死发生的危险？,AT1,AT2,VasodilatationNO Release,AT4,血管扩张抗增殖凋亡心脏肥大,AT2 和 AT4如何？ARB的机制受到挑战,血管紧张素-II,血管收缩炎症肥厚,PAI 释放,AT3 受体:作用目前知之甚少。,Martin H.Strauss,Circulation.2006;114:838-854,血管紧张素II2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗？阻滞RAS系统的治疗意义Bernard I.Levy,MD,PhD,长期的AT2聚集可能具有促进肥大和抗血管生成的作用.因此长期的ARB治疗可能不如预期的那

18、样有益,甚至可能是有害的.潜在的临床作用包括心脏肥大,血管纤维化,新生血管生成减少.Circulation 2004;109:9-13,ARB与ACEI在循证医学中的比较,Circulation 2006;114:838-854,总结陈词,ACE抑制剂的心血管保护作用,ARB能替代吗？,理论比较孰优孰劣？循证医学证据谁更多？指南中的地位谁更重要？,ACEI和ARB在理论方面的比较,“ACEI阻断RAS系统不完全”,一叶障目乎?,ARB与ACEI在循证医学中的比较,Circulation 2006;114:838-854,ARB与ACEI在心血管病指南中的比较,心衰治疗指南：ACE-I仍然是治疗

19、的基石。不能耐受ACE-I病人改用ARBs，服ACE-I仍有症状的病人加服-ARBs。(目前应限于坎地沙坦和缬沙坦）心肌梗死治疗指南：ACE inhibitors should be given to all patients with AMI,不能耐受ACE-I病人改用ARBs。冠心病二级预防指南：所有左室射血分数40%患者,合并高血压、糖尿病或慢性肾病的冠心病患者,除非有禁忌证,均需开始并持续ACEI。有心衰或左室射血分数40%的心梗患者,如不能耐受ACEI则可应用ARB:(A),ACE抑制剂的心血管保护 作用,ARB不能替代,结 论,Thank you,CHARM替代试验(随访 2.9 yr),在心衰中,ARB不同于ACEI,