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1、,药物临床评价的含义,广义地说:非临床评价分为:临床评价分为:临床前研究 新药临床研究上市后药品的质量评价 药物上市后再评价药物上市后再评价即我们所指的药物临床评价。,药物临床评价的含义,药物临床评价是指根据医学的最新学术水平，从药理学、药剂学、临床药学、药物流行病学、药物经济学及药品管理政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的治疗效果、不良反应、用药方案、药物稳定性及费用等，是否符合安全、有效、经济、适当的合理用药原则做出科学的评估。,有关概念,上市后药品的再审查新药上市后4-5年内进行安全性和有效性的调查上市后药品的再评价新药以外的全部或老药的安全性和有效性进行再评价非预期药物作用药物

2、在使用过程中发生的非预期的有益和无益的作用药物警戒 对正常用法用量下出现的非需要的效应监测及有关信息进行收集与科学评价的一个体系,药物临床评价的意义,1解决临床前研究的局限性2解决上市前临床研究的局限性3扩展药物上市后临床应用范围4促进合理用药,造成临床前药理和毒理研究局限性的原因：,A 动物试验难以观察药物对主观反应的影响B人体用药的不良反应和药物动物毒性研究结果的相关性低C 药物可能导致人体皮肤反应、高敏现象等均难以在动物毒性试验中观察D 临床前研究中动物数有限，很难检测出罕见的不良反应E 人体的疾病因素可影响药物的反应,临床研究的局限性,A 病例数少B研究时间短C 实验对象年令范围狭窄D

3、 用药条件严格控制E 研究目的单纯 P115表6-2,药师在药物临床评价中作用（）,（1）收集国内外药物信息，对药物的作用、疗效、不良反应等进行分析评价（2）参与临床药理学研究，协助临床医师开展临床评价（3）开展血药浓度监测，参与药代动力学研究和生物等效性试验（4）负责药物不良反应监察、登记、报告工作（5）检查、监督临床药品质量（6）协助临床医师做好药物疗效观察与评价，提出改进和淘汰药物的品种（7）进行药物经济学评价和药物利用评价,药物临床评价与合理用药,合理用药的原则：安全、有效、经济、适当药物临床评价：评价药物的 安全性、有效性、经济性、适当性、稳定性？,药物临床评价对指导合理用药 的意义

4、,.有利于合理用药目标的实现.有利于提高合理用药意识.有利于促进医疗技术水平的提高.有利于把合理用药扩展到更深的层次和更广的领域.促进合理用药的发展,药物不良反应概述,药物不良反应的定义:药物不良反应是指在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，人接受正常剂量(正常用法)的药物时出现的任何有伤害的和与用药目的无关的反应。,药物不良反应的分类,按病因学分：A型药物不良反应:由药物本身或其代谢物引起;具有剂量依赖性和可预测性;发生率高,危险性小,死亡率低,包括:副作用 毒性 继发反应 首剂效应 后遗作用.B型药物不良反应:具有剂量不相关,与药物固有药理作用无关与药物变性和人体特异体质有关,难预测

5、,发生率低,危险性大,死亡率高,包括:变态反应和特异体质反应.C型药物不良反应:发病机制尚不清楚,多发生在长期用药后.,药物不良反应的分类,按病理学分：功能性改变:人体器官和组织功能的改变;暂时性;停药后能恢复;无病理组织变化.器质性改变:人体器官和组织器质的改变炎症型-药疹;增生型-苯妥英的牙龈增生发育不全四环素牙；萎缩和坏死型皮质激素血管及血管栓塞型；三致,药物不良反应的程度,三级标准；轻中重重指重要器官的严重损害，致残；致畸；致癌；致死以及导致住院治疗或延长住院时间七级标准,药物不良反应包括的基本概念,副作用：治疗量；一过性；选择性低；如阿托品毒性反应：可器质；可永久；剂量反应关系三致作

6、用：过度作用：治疗作用过强；镇静药嗜睡；降压药低血压；降糖药低血糖继发反应：二重感染；雷耶氏症,药物不良反应包括的基本概念,首剂效应：机体对药物尚未适应；哌唑嗪停药综合症：机体对药物已适应；反跳，药物依赖性：身体依赖和精神依赖遗传药理学不良反应：药代动力学缺陷；药效动力学缺陷药物变态反应：分为全身反应和皮肤反应,药物不良反应发生的原因,1、药物方面的原因药理作用；药物的杂质；药物的污染；药物的剂量；剂型的影晌；药物的质量问题2、机体方面的原因种族差别；性别；年龄；个体差异；病理状态；血型；营养状态3、给药方法的影响误用、滥用；用药途径；用药持续时间；药物相互作用；减药或停药,药物不良反应发生的

7、原因,4、其他因素的影响(饮食和环境因素)(1)酒的酶促、酶抑作用及抑制非微粒体酶系产生的不良反应 酶促作用 酶抑作用 抑制非微粒体酶系(醇,醛脱氢酶)(2)饮茶引起的药物不良反应(3)吸烟引起的药物不良反应(4)饮食对药物不良反应的影晌 P125,药物不良反应因果关系评定依据及评定方法,因果关系评定主要依据有：时间联系；以往是否已有对所用药物不良反应的报道和评述；发生事件后撤药的结果；不良反应症状消除,用药后再次出现；是否有其他原因或混杂因素存在。,药物不良反应因果关系评定依据及评定方法,国家药品不良反应监测中心因果关系评定方法采用 5 级标准：型题肯定；用药顺序合理;与已知不良反应符合;停

8、药反应停止;重新用药反应再现很可能；用药顺序合理;与已知不良反应符合;停药反应停止;无法用病人疾病进行解释可能；用药顺序合理;与已知不良反应符合;无法用病人疾病进行解释可疑；用药顺序合理;与已知不良反应符合;患者疾病或其它治疗也可造成这样结果不可能。,药物不良反应监测方法和报告系统,药物不良反应监测方法(X),（1）自愿呈报系统（2）集中监测系统（3）记录联结（4）记录应用,药物不良反应监测方法(B),（1）自愿呈报系统这是一种自愿而有组织的报告系统,国家或地区设有专门的药物不良反应登记处,成 立有关药物不良反应的专门委员会或监测中心,委员会或监测中心通过监测报告单位把大 量分散的不良反应病例

9、收集起来,经加工、整理、因果关系评定后储存,并将不良反应信 息及时反馈给监测报告单位以保障用药安全。WHO国际药物检测合作中心的成员国采用的方法.优点是监测覆盖面大,监测范围广,时间长,简单易行。缺点是存在资料偏差和漏报现象。,药物不良反应监测方法,（2）集中监测系统集中监测系统即在一定时间、一定范围内根据研究目的分为病源性和药源性监测。我国集中监测系统采用重点医院监测和重点药物监测系统相结合。集中监测系统通过对资料的收集和整理，对药物不良反应全貌有所了解。,药物不良反应监测方法(B),（3）记录联结是指通过独特方式把各种信息联结起来，可能会发现与药物有关的事件。优点是监测大量人群，有可能发现

10、不常用药物的不常见不良反应。缺点是需要依赖其他已成熟的系统。（4）记录应用在一定范围内通过记录使用研究药物的每个病人的所有有关资料，以提供没有偏性的抽样人群，从而了解药物不良反应在不同人群的发生情况，计算药物不良反应发生率，寻找药物不良反应的易发因素。,监测报告系统(B)由,（1）国家药品监督管理局主管负责药物不良反应监测报告工作（2）国家药物不良反应监测中心负责全国药物不良反应监测技术工作,监测报告系统(B),（3）药物不良反应专家咨询委员会由专家组成负责向有关部门提出全国药物不良反应监测工作规划和建议（4）省、自治区、直辖市药物不良反应监测中心 负责辖区药物不良反应监测工作,报告程序（B)

11、,药物不良反应监测报告实行逐级定期报告制度。严重或罕见的药物不良反应须随时(最迟不超过15个工作日)报告，必要时可以越级报告。新的药物不良反应指药品说明书或有关资料上未收集的不良反应,不良反应报告范围,我国规定药物不良反应的报告范围：上市5年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告有可能引起的所有可疑不良反应；上市5年以上的药品，主要报告严重的、罕见或新的不良反应。,报表及注意事项 P130,药物不良反应的预防(X),1新药上市前严格审查2新药上市后的追踪观察3合理使用药物4不良反应的处理原则,药物不良反应与用药监护,常用药物的不良反应,抗菌药物的不良反应 糖皮质激素的不良反应 非甾体抗炎药（

12、简称NSAID）的不良反应,抗菌药物的不良反应,一内酰胺类抗生素 氨基糖苷类、万古霉素、紫霉素、卷曲霉素、新霉素(注射用)等可致听力减退及耳聋,老年人及幼儿尤易发生。喹诺酮类药物,一内酰胺类抗生素,(1)胃肠道反应(还可观察到少数与抗生素有关的伪膜性肠炎的病例);(2)各种严重程度不等的过敏反应;(3)对血液、血细胞和血液凝集的作用,具有甲硫四唑和甲硫二唑硫醇的头孢菌素及青霉素会出现低凝血酶原性贫血及血液凝固障碍;(4)肾功能受损而致血清肌酐浓度上升,偶尔可见短暂的间质性肾炎;,一内酰胺类抗生素,(5)对肝脏功能的损害;(6)对中枢神经系统,可观察到眩晕和头痛的症状;(7)其他副作用有注射部位

13、的疼痛、烧灼感、血栓性静脉炎,在用具有甲硫四唑侧链的头孢菌素及青霉素治疗时可观察到双硫醒(戒酒硫)样作用,有的 一内酰胺类抗生素对男性生殖有一定影响。,氨基糖苷类抗生素的毒副作用有,(1)耳毒性,前庭功能失调,孕妇注射本类药物可致新生儿听觉受损,应禁止使用。(2)肾毒性主要损害近曲小管,可出现蛋白尿、管型尿、继而出现红细胞尿;尿量减少或增多,进而发生氮质血症、肾功能减退、排钾增多等。肾毒性的大小次序为卡那霉素=西索米星 庆大霉素=阿米卡星 妥布霉素 链霉素。,氨基糖苷类抗生素的毒副作用有,(3)神经肌肉阻滞,本类药物具有类似箭毒阻滞乙酰胆碱的作用以及络合钙离子,能引起心肌抑制、呼吸衰竭等,可用

14、新斯的明和钙剂(静脉注射)对抗。(4)其他有血象变化、肝酶升高、面部及四肢麻木、周围神经炎、视力模糊等。口服本类药物可引起脂肪性腹泻、菌群失调和二重感染。也可引起过敏反应,包括过敏性休克、皮疹、寻麻疹、药热、粒细胞减少、溶血性贫血等。,例：以下哪个不是 一内酰胺类抗生素的主要不良反应A 恶心、呕吐、腹痛等消化道症状 B 可致听力减退及耳聋 C 各种程度的过敏反应 D 肝肾功能受损 E 中枢神经系统的副作用答案:B 因为B是氨基糖苷类抗生素的主要毒副反应。,喹诺酮类药物,目前临床广泛应用的喹诺酮类药物所涉及到的不良反应系统有:消化道反应,中枢神经系统反应,代谢与营养方面,皮肤反应,血液与淋巴系统

15、反应,泌尿生殖系统反应。具体的不良反应有:(1)细菌 DNA 旋转酶与哺乳动物拓扑异构酶结构功能相似性带来的干扰(DNA 诱变,细胞毒性);(2)中枢神经毒性(眩晕、困倦、失眠、头痛、痉挛);,喹诺酮类药物,(3)过敏反应(药疹、光敏反应);(4)肝毒性(如谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高);(5)肾毒性(间质性肾炎、肾功能低下者发生频度较高);(6)造血器官毒性(粒细胞、血小板较少);(7)关节软骨毒性(幼龄动物);(8)低血糖(机制不明)等。,糖皮质激素的不良反应,1.类皮质醇增多症长期服用可出现类皮质醇增多症(柯兴综合征)的表现,如满月脸、向心性肥胖、皮肤紫纹、多毛、痤疮、高血压、高血糖、低血

16、钾、浮肿等。停药后症状可逐渐消失。2.类固醇性糖尿病长期大量应用可发生尿糖阳性,血糖升高,停药后可逐渐缓解,如不能停药者,应给与胰岛素治疗。,糖皮质激素的不良反应,3.骨质疏松和肌萎缩长期大量应用可促进蛋白质分解,形成负氮平衡,出现肌肉萎缩。骨质形成障碍、骨质脱钙等可致骨质疏松,严重者可发生骨缺血坏死或病理性骨折。4.并发或加重感染长期应用糖皮质激素可使机体防御机能降低,诱发感染或使体内潜在病灶扩散,还可使原来静止的结核病灶因扩散而恶化。,糖皮质激素的不良反应,5.诱发和加重溃疡病6.诱发精神症状可用苯巴比妥钠等对抗。7.眼并发症可致眼压升高,尤其在有遗传倾向、高度近视或糖尿病患者,则可发生不

17、可逆的青光眼或失明。长期应用糖皮质激素也可导致白内障。角膜溃疡。,糖皮质激素的不良反应,8.可致胎儿先天性畸形发生心脏和中枢神经系统的异常。氢化泼尼松可能损害胎盘功能,导致流产或死胎。9.医源性肾上腺皮质机能不全为避免医源性肾上腺皮质机能不全的发生,应尽量减少每日维持量,停药前应缓慢减量,并可给予促皮质素每周 12 次,每次 12.5 单位肌注。,糖皮质激素的不良反应,10.停用后综合征一旦发生可再使用激素,缓解症状后逐渐减量。11.反跳现象此时可恢复皮质激素的原剂量或加用非甾体抗炎药物,待症状缓解后再缓慢减量。,非甾体抗炎药（简称NSAID）的不良反应,1.胃肠道损害是 NSAID 最常见的

18、不良反应。如溃疡出血。2.肾损害其中肾功能不全的发生率仅次于氨基糖苷类抗生素。引起肾损害的危险因素有:大剂量长期使用 NSAID 或复方 NSAID,年老伴心、肾、肝等并发症、使用利尿剂者。,非甾体抗炎药（简称NSAID）的不良反应,3.肝损害大多数 NSAID 均可导致肝损害,如长期大剂量使用对乙酰氨基酚可致严重肝损害,尤以肝坏死多见;大剂量使用保泰松可致肝损害,产生黄疸、肝炎;特异质病人使用水杨酸类可致肝损害。,非甾体抗炎药（简称NSAID）的不良反应,4.其他不良反应多数 NSAID 可抑制血小板聚集,使出血时间延长。阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少;阿司匹林、氨基比林、美

19、洛昔康、非那西丁等可引起荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎等皮肤损害;多数 NSAID 可引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病;布洛芬、舒林酸偶可致无菌性脑膜炎。,药源性疾病的概念,药源性疾病（DID）又称药物性疾病，简称“药物病”，指药物用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物本身的作用、药物相互作用以及药物的使用引起机体组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床的异常症状。,药源性疾病的分类（）,与剂量相关的药源性疾病；如抗凝药引起的出血。与剂量不相关的药源性疾病。一内酰胺类抗生素引起的各种严重程度不等的过敏反应。,诱发药源性疾病的因素（）,患者因素：P136年龄；性别；遗传；高敏性；

20、疾病 药物因素：P138药物本身的作用：药物相互作用；药物制剂；药物的使用,药源性疾病诊断的方法（）,追溯用药史；确定用药时间以及剂量与临床症状发生的关系；询问既往用药史、药物过敏史和家族史；排除药物以外的因素；进行必要的实验室检查和相关的试验；进行流行病学调研。,加强排泄，延缓吸收：如：磺胺和甘露醇的肾损害及时拮抗，消除症状：如：贝美格巴比妥；鱼精蛋白肝素过敏反应，积极处理：青霉素过敏-肾上腺素；其它抗组胺药器官受损，对症治疗：与其他病因引起的治疗方法相同,药源性疾病的治疗（）,及时停药，去除病因；加强排泄，延缓吸收；及时拮抗，消除症状；过敏反应，积极处理；器官受损，对症治疗。,药源性猝死（B）,小儿使用氯丙嗪-中枢过度抑制猝死；维脑路通，穿心莲，板蓝根，清开灵，柴胡，复方丹参，；低右，碘，细胞色素C,大量VitC加ATP过敏性休克螺内酯+氯化钾易致心律失常药如抗心律失常药（）,药源性中毒致死（B）,心血管造影剂误入脊髓致死；输注磺胺嘧啶钠造成结晶,出现血栓致死；产妇肌注硫酸镁致死；普萘洛尔致哮喘病人窒息而死；静滴间羟胺浓度过高致脑血管意外死亡；滥服硫唑嘌呤致消化道大出血而死；,