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1、抗细菌感染药物的概念及基本知识常用抗细菌感染药物抗细菌感染药物的不良反应及合理应用,抗细菌感染药物的概念及基本知识,概 念,具有抗细菌作用的药物称为抗细菌药物，属于抗微生物药物。抗微生物药物来源有三种：1.由微生物生物合成。微生物在生长过程中为了生存竞争的需要，能产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质，称为抗生素，如青霉素G、四环素等，由微生物生物合成。2.以微生物合成为基础，对其结构进行改造后所获得的新的化合物称为半合成抗生素，如氨苄西林、头孢唑林等都是有关抗生素的半合成产品，属半合成抗生素。3.完全由人工合成的抗细菌药物称为抗菌药，如磺胺类、喹诺酮类药物都是人工化学合成的抗菌药。人工合成的抗菌

2、药不能称为抗生素。,示意图,支原体，衣原体，立克次体、螺旋体。,细菌,人工合成的磺胺、咪唑和喹诺酮类等药物,抗生素、半合成抗生素,抗菌药物,抗微生物药物的作用机制,作用机制有四种：1、干扰细菌细胞壁的合成：如青霉素类、头孢类、D-丙胺酸多肽转移酶抑制剂。2、影响细菌蛋白质的合成：如四环素、氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素类。3、抑制细菌核酸的合成：如利福平。4、损伤细胞膜：如多肽类、多烯类。,分类,1-内酰胺类抗生素2 大环内酯类3 氨基糖苷类4 四环素类5 氯霉素类6 糖肽类7 氟喹诺酮类8 林可胺类9 磺胺类10 硝基呋喃类11 其它类抗生素,-内酰胺类,-内酰胺类抗生素是目前临床上治疗感染

3、性疾病的重要药物。该类药物包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、单环内酰胺类和-内酰胺酶抑制剂，它们的共同特点是具有抗菌活性部分-内酰胺环。6-氨基青霉烷酸为青霉素的基本结构，其中有3个手性碳原子，绝对构型为2S、5R、6R的异构体。7-氨基头孢烷酸为头孢菌素类的基本母核，绝对构型为6R、7R异构体。,一、概述,二、青霉素类,天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共有7种成分，以青霉素G的临床应用价值最高。,（一）天然青霉素类的共同特性,不耐酶,青霉素类的母核是由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成，由于张力较大两个环不共平面，因此-内酰胺环的羰基与氮上的孤对电子对不能形成共轭，易受到亲核或亲电

4、性试剂的进攻，导致-内酰胺环破裂。,在稀酸溶液中（pH4.0)及室温条件下，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻-内酰胺环，经电子转移重排生成青霉烯酸。,不耐酸,在强酸或氯化高汞的作用下，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻-内酰胺环，经电子转移重排生成青霉烯酸。,知识链接青霉素过敏反应机制,过敏性休克、荨麻疹和血管神经性水肿等为临床常见的青霉素过敏反应表现，其引发过敏反应的杂质分内源性和外源性两类。外源性过敏原源于生产过程中，青霉素裂解生成的一些青霉噻唑酸与体内蛋白质结合形成的青霉噻唑蛋白抗原；内源性过敏原源于-内酰胺开环后形成的聚合物，聚合度越高过敏反应越强。生产过程中的成

5、盐、干燥、温度及pH调节等均可刺激过敏反应的发生。为了提高青霉素的用药安全性，降低聚合物的生成是有效途径之一。,（二）半合成青霉素,在位引入吸电子基团,阻碍了青霉素在酸性条件下的电子转移重排，增加了对酸的稳定性。,在侧链酰胺上连有较大空间位阻的取代基,使酶作用的适应性降低从而增加了-内酰胺环的稳定性。,在侧链位引入极性基团如：氨基、羧基、磺酸基等,扩大了抗菌谱。,耐酸青霉素,耐酶青霉素,广谱青霉素,青霉素类药品,1.天然青霉素，包括青霉素G、青霉素V、主要作用于革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、和某些革兰氏阴性杆菌如嗜血杆菌属。2.氨基青霉素类，包括氨苄西林、阿莫西林、巴氨西林、匹氨西林等。这一组

6、主要用于对青霉素敏感的革兰氏阳性菌以及部分革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属和流感杆菌等。,青霉素类药品,3.抗葡萄球菌青霉素类，包括本类药物包括氯唑西林、双氯西林、苯唑西林、氟氯西林、甲氧西林、萘夫西林等，本组青霉素对产内酰胺酶葡萄球菌属亦有良好作用。4.抗假单胞菌青霉素类，包括羧苄西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林等，本组药物对草兰阳性菌的作用较天然青霉素或氨基青霉素为差，但对某些革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌有抗菌活性。,三、头孢菌素类,头孢菌素类主要是指半合成的广谱抗生素，是由天然的头孢菌素C经结构改造而得。头孢菌素C的母核为四元的-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环的稠

7、合体系，侧链为亲水性的D-氨基己二单酰氨基。,（一）概述,知识链接头孢菌素的结构改造,II能影响对-内酰胺酶的稳定性,IV能影响抗生素效力和药物动力学的性质,I是抗菌谱的决定性基团,III对抗菌效力有影响,头孢菌素类药品,1.笫一代头孢菌素：对第一代头孢菌素敏感的菌主要有溶血性链球菌和其他链球菌、包括肺炎链球菌（但肠球菌耐药），葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。不同品种的头孢菌素可以有各自的抗菌特点，如头孢噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优，而头孢唑林则对某些革兰阴性菌有一定作用。但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，

8、因此，革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。第一代头孢菌素对吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、产气杆菌、假单胞菌、沙雷杆菌、拟杆菌、粪链球菌（头孢硫脒除外）等微生物无效。本代抗生素中常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗等。其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服，也称口服头孢。头孢噻吩、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林等均已少用或不用。,头孢菌素类药品,2.笫二代头孢菌素：第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较为优异，表现在：（l）抗酶性能强一些革兰阴性菌（如大肠杆菌、奇异变形杆菌等）易对第一代头孢菌素耐药。第二代头孢菌素对这些

9、耐药菌株常可有效。（2）抗菌谱广第二代头孢菌素的抗菌谱较第一代有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠秆菌属均有抗菌作用。第二代头孢菌素对假单胞属（铜绿假单胞菌）、不动杆菌、沙雷杆菌、粪链球菌等无效。临床应用的第二代头孢菌素主要品种有头孢孟多、头孢呋辛、头孢替安等。,头孢菌素类药品,3.笫三代头孢菌素：第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越。（1）抗菌谱扩大第三代头孢菌素的抗菌谱比第二代又有所扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、消化球菌、以及部分脆弱拟杆菌有效（不同品种药物的抗菌效能不尽相同）

10、。对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。（2）耐酶性能强对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些革兰阴性菌株，第三代头孢菌素常可有效。代表药有：头孢噻肟、头孢唑肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢地嗪。口服的有：头孢克肟、头孢布烯、头孢泊肟酯。,头孢菌素类药品,4.笫四代头孢菌素第三代头孢菌素对革兰阳性菌的作用弱，不能用于控制金黄色葡萄球菌感染。近年来发现一些新品种如头孢匹罗（Cefpirome）等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能，还对葡萄球菌有抗菌作用，称为第四代头孢菌素。代表药有：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定。,四、碳青霉烯类,亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆，厄他培南 对各

11、种G+球菌、G-杆菌（包括铜绿）和多数厌氧菌具有强大抗菌活性，对多数内酰胺酶高度稳定，但对MRSA和嗜麦芽窄食单胞菌抗菌作用差,五、氧头孢烯类,拉氧头孢、氟氧头孢 均为广谱抗生素，拉氧头孢对革兰阴性杆菌（铜绿假单胞菌除外）有强大抗菌活性；氟氧头孢除对革兰阴性杆菌和革兰阴性球菌具有较强抗菌活性，增强了革兰阳性球菌和厌氧菌的作用，对金葡菌包括MSSA和部分MRSA具有较强活性。,六、单环类,氨曲南、卡芦莫南主要针对G-菌，对绿脓杆菌有效，不良反应少,七、-内酰胺酶抑制剂及其联合制剂,舒巴坦/氨苄西林、克拉维酸/阿莫西林、克拉维酸/替卡西林、三唑巴坦/哌拉西林、舒巴坦/头孢哌酮-内酰胺类抗生素与酶抑

12、制剂联合后的抗菌活性比单独使用该抗生素的抗菌活性往往可以增强数倍至数十倍。联合使用主要通过抑酶增效、扩大菌谱、协同增效等作用来实现。氧青霉稀类-内酰胺酶抑制剂代表药为克拉维酸；青霉烷砜类-内酰胺酶抑制剂，主要品种为舒巴坦和三唑巴坦,大环内酯类抗生素,一、概述,具有十四元或十六元的内酯环，并通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。红霉素类（erythromycins）及其衍生物属于14元大环内酯类抗生素；麦迪霉素类（midecamycins）、螺旋霉素类（spiramycins）等属于16元大环内酯类抗生素。,大环内酯类具有共同的化学结构特征和化学性质，可与酸成盐；在酸性条件下苷

13、键水解，碱性条件下内酯环开环；在体内也易被酶分解丧失或降低抗菌活。,通过将C-5位的氨基糖2氧原子上制成各种酯的衍生物，提高红霉素口服生物利用度及在水中的溶解度。,大环C-5位糖上的结构修饰,大环基本结构的修饰,将C-9位羰基与羟胺形成肟后阻止了与C-6羟基的缩合反应。进一步取代肟羟基，明显改变药物的口服生物利用度。,罗红霉素,阿奇霉素,15元氮杂大环内酯类，碱性增强，对许多革兰阴性杆菌有较大活性，药代动力学性能高。,麦迪霉素,麦迪霉素是含有16元环的内酯与碳霉胺糖和碳霉糖结合成的碱性苷，是麦迪霉素A1、A2、A3和A4四种成分的混合物。,乙酰螺旋霉素,螺旋霉素的基本结构与麦迪霉素相似，只是内

14、酯环的C-9位羟基与去氧氨基糖缩合成碱性苷。,OCOCH3,大环内酯类抗生素共同点,抗菌谱窄，比青霉素略广，主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性；在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液；口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；血药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度；不易透过血脑屏障；主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；毒性低微。口服后的主要副作用为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。,大环内酯类药品,代表药：螺旋霉素、红霉素、琥乙红霉素、甲基红霉素、罗地霉素、罗红霉素、

15、乙酰螺旋霉素、阿奇霉素、麦迪霉素、白霉素、交沙霉素、竹桃霉素等。,氨基糖苷类抗生素,一、概述,这类抗生素都是由碱性多元环己醇和氨基糖缩合而成，有共同的结构特征，因此表现出相同的理化性质。（1）结构中具有苷键，易发生水解反应；（2）该类抗生素为极性化合物，水溶性较大，在胃肠道很难吸收，需注射给药；（3）由于结构中含碱性功能基，故可与硫酸、盐酸成盐；（4）除链霉素中链霉糖上的醛基易被氧化外，本类药物的固体性质稳定。,氨基糖苷类抗生素与血清蛋白结合率低，绝大多数以原药形式经肾小球滤过排出，对肾产生毒性；本类抗生素对第八对颅神经有较大损害，可引起药物性耳聋，对儿童的毒性更大。氨基糖苷类抗生素与-内酰胺

16、类抗生素配伍可降低两者的抗菌效价，其机制尚未完全阐明。,知识链接氨基糖苷类抗生素的毒性和配伍,氨基苷类药品,代表药：1、链霉素 对结核杆菌具有强大的抗菌作用，易产生耐药性，用于鼠疫、兔热病治疗。抗结核。2、庆大霉素 庆大霉素抗菌谱较广，且活性较强，对多数需氧革兰阴性杆菌如大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、沙门氏菌属、痢疾杆菌、肠杆菌属等均有很好的抗菌作用。抗铜绿假单胞菌感染。本类药肾毒性最大。3、阿米卡星 是氨基糖苷类抗菌谱广的抗菌药物。对铜绿假单胞菌有效，其主要特点是有较好的耐酶性，听力的损害较轻。,氨基苷类药品,4、奈替米星 具有广谱抗菌作用，对肠杆菌科有强大活性，对铜绿假单胞菌也有较强的作用

17、。本品具有一定的耐酶性能，对庆大霉素耐药的菌株及对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌也有作用。本药对第八对脑神经及肾脏毒性发生率很低。5、妥布霉素(tobramycin)口服难吸收，肌内注射吸收迅速。可渗入胸腔、腹腔、滑膜腔并达有效治疗浓度。可在肾脏中大量积聚。对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单孢菌的抑菌或杀菌作用较庆大霉素强，且对耐庆大霉素菌株仍有效，适合治疗铜绿假单孢菌所致的各种感染，通常应与青霉素类或头孢菌素类药物合用。,四环素类抗生素,一、概述,四环素类抗生素由A、B、C、D 四个环组成，是氢化并四苯的衍生物。,金霉素,天然四环素类,土霉素,四环素,半合成四环素类,米诺环素,7-二甲氨

18、基取代四环素类抗生素,硝环素,7-硝基取代活性增强，为高效和长效的半合成四环素。,四环素类性状,均为黄色结晶性粉末，味苦。水中溶解度小，显酸碱两性。,稳定性,在干燥状态下稳定，遇光变色。,天然四环素在不同的酸、碱条件下分别发生脱水、差向异构化及重排反应等，生成脱水物、差向异构体及内酯结构的异构体，导致药效降低或失去抗菌活性。,四环素类药品,代表药：目前常用的四环素类抗生素有这么几种：最早的出现在上个世纪40年代和50年代，主要品种是土霉素、四环素、金霉素（因为副作用太大，目前只外用）这么几种，后来又有了多西环素、美他环素、米诺环素等，抗菌作用更强。另外，米诺环素还可以衍生出甘氨酰四环素类，由美

19、国的惠氏集团开发，2005年上市的替加环素是最早的甘氨酰四环素类。同时，替加环素是目前四环素类抗生素中的最强者，也是名副其实的超级抗生素，是少数几种能有效对抗MRSA、NDM-1超级细菌等菌株的抗生素之一。,氯霉素类抗生素,氯霉素 Chloramphenicol,化学名为D-苏式-（-）-N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰胺。,二氯乙酰基脱卤素为活泼中间体酰氯，继而通过酰化反应使体内一些重要酶的蛋白变质，产生毒性，造成再生障碍性贫血；在硝基最终还原成芳香氨基的代谢反应过程中，中间产物羟胺毒性大，可以抑制骨髓造血系统，引起再生障碍性贫血；婴儿缺乏葡萄糖醛酸转移酶，氯霉素以游离

20、体或毒性代谢物的形式在血中积聚，造成全身循环衰竭，皮肤灰紫，即“灰婴综合征”。,知识拓展 氯霉素的体内代谢毒性,氯霉素类药品,代表药：有氯霉素、甲砜霉素及无味氯霉素等。,糖肽类抗生素,代表药：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁万古霉素（Vancomycin，INN）是一种糖肽类抗生素，用来预防和治疗革兰氏阳性菌所造成的感染。传统上，万古霉素被用作“最后一线药物”，用来治疗所有抗生素均无效的严重感染。可抑制细菌细胞壁的合成，对金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌等作用强，对难辨校状芽孢杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌等作用也良好。与其他抗生素无交叉耐药性，极少耐药菌株。,氟喹诺酮类抗生素,喹诺酮类喹诺酮

21、类药物作用的靶酶为细菌的DNA回旋酶（gyrase）及拓扑异构酶。对大多数革兰阴性细菌，DNA回旋酶是喹诺酮类药物的主要靶酶，而对于大多数革兰阳性细菌，喹诺酮类药物主要抑制细菌的拓扑异构酶，拓扑异构酶为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。能作用于细菌的脱氧核糖核酸(DNA)而对细菌染色体造成不可逆损害的一类药物。因该类药物结构和作用机制不同，故与抗生素之间无交叉耐药性。主要作用于阴性菌，阳性菌除金黄色葡萄球菌外，对其他菌株作用较弱。,氟喹诺酮类抗生素,喹诺酮类1.抗菌谱广 尤其对需氧的革兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用。某些品种对

22、结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。2.口服吸收良好，体内分布广。血浆蛋白结合率低，血浆半衰期相对较长。部分以原形经肾排泄，尿药浓度高，部分经由肝脏代谢。3.不良反应少，耐受良好。常见恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、头痛、眩晕。偶有抽搐等精神症状，停药可消退。所有氟喹诺酮类由于在未成年动物可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀，故不应用于青春期前儿童或妊娠妇女。,氟喹诺酮类抗生素,喹诺酮类4.适用于敏感病原菌（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肠道革兰阴性杆菌、弯曲菌属和淋病奈氏菌等）所知泌尿感染、前列腺感染、淋病、呼吸道感染、胃肠道感染及骨、关节、软组织感染。代表药：喹诺酮类经历四十多年的发

23、展分为四代，代表药物：1、萘啶酸和吡咯酸 2、西诺沙星和吡哌酸 3、诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、和司帕沙星 4、莫西沙星、克林沙星、吉米沙星,林可胺类抗生素,盐酸林可霉素（洁霉素）：本品为窄谱抗生素，作用与红霉素相似，对革兰阳性球菌有较好作用，特别对厌气菌、金葡菌及肺炎球菌有高效。其作用机制和红霉素相似，属抑菌剂。主要抑制细菌细胞蛋白质的合成，临床主要用于敏感菌引起的各种感染，如肺炎、脑膜炎、心内膜炎、蜂窝织炎、扁桃体炎、丹毒，疖及泌尿系统感染等。由于本品可进入骨组织中，和骨有特殊亲和力，故特别适用于厌气菌引起的感染及金葡菌性骨髓炎。,磺胺类

24、抗生素,磺胺类是合成的抑菌药，抗菌谱广，对大多数革兰氏阳性和许多革兰氏阴性细菌有效。但个别菌种的菌株可能对其耐药。磺胺类通过竞争性抑制叶酸代谢循环中的对氨基苯甲酸而抑制细菌性增殖。细菌对各种磺胺类药物的敏感性都相同，对一种磺胺类耐药意味着对所有的磺胺类药物耐药。大多数磺胺类药物经口服吸收良好.但可溶性磺胺盐类为强碱性,对组织有刺激作用,故难以用于胃肠外途径。磺胺药可广泛分布于所有组织.在胸腔,腹腔,滑膜及眼球内液中可达高浓度.脑膜炎时脑脊液能达到高浓度,但这些药已不再用于治疗脑膜炎.脓液可抑制其抗菌活性。代表药：磺胺异恶唑、磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、甲氧苄啶、复方磺胺甲恶唑,硝基呋喃类

25、抗生素,代表药：呋喃妥因呋喃妥因为合成抗菌药，抗菌谱较广，对大多数革兰阳性菌及阴性菌均有抗菌作用，如金葡菌、大肠杆菌、白色葡萄球菌及化脓性链球菌等。临床上用于敏感菌所致的泌尿系统感染，如肾盂肾炎、尿路感染、膀胱炎及前列腺炎等。,其他类抗生素,1.磷霉素类2.多肽类3.褐酶酸类,磷霉素类药品,磷霉素：本品抗菌谱广，对葡萄球菌属、大肠杆菌、沙雷菌属和志贺菌属等均有较高抗菌活性，对绿脓杆菌、变形杆菌属、产气杆菌、肺炎杆菌、链球菌和部分厌氧菌也有一定抗菌作用，但均较青霉素类和头孢菌素类为差。细菌对本品和其他抗生素间不产生交叉耐药性。磷霉素的体内作用较体外作用为强。其作用机制为抑制细菌细胞壁的早期合成而

26、导致细菌死亡。,多肽类药品,多粘菌素B：多粘菌素系由多粘芽胞杆菌产生的一组多肽类抗生素。用于耐氨基糖苷类、耐第三代头孢菌素菌以及绿脓假单胞菌或其它敏感菌所致的严重感染，如菌血症、心内膜炎、肺炎、烧伤后感染等。其抗菌谱及临床应用与多粘菌素E相似，对革兰阴性杆菌，如大肠杆菌、绿脓杆菌、副大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、嗜酸杆菌、百日咳杆菌及痢疾杆菌等有抑制或杀菌作用。,褐酶酸类药品,夫西地酸：夫西地酸对与皮肤感染有关的各种革兰氏阳性球菌尤其对葡萄球菌高度敏感，对耐药金黄色葡萄球菌也有效，对某些革兰氏阴性菌也有一定的抗菌作用。与其它抗生素无交叉耐药性，常作外用药。,问答题,为什么青霉素G不能口服?其钠盐为

27、什么必须做成灭菌粉末应用于临床?,青霉素G为天然的抗生素,其基本母核由四元的-内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成,环的张力较大，另外结构中-内酰胺环中羰基和氮原子上的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂，生成变质产物。如在酸性条件下，随着pH不同，因电子转移而引起重排，最终分解为青霉醛和青霉胺，因此，青霉素G不能口服。青霉素G钠遇水易发生水解，因此，要把它做成灭菌的粉末，临用前现配制。,为什么要严格控制四环素的质量？,四环素在酸、碱条件下易发生脱水、差向异构化反应等，生成差向异构体和脱水差向异构体，两者的毒性分别是四环素的70倍和250倍，特别是差向脱水四环素，服

28、用后临床上表现为多发性肾小管功能障碍综合征，从而引起肾小管性酸中毒，导致乏力、恶心、呕吐等症状。由此可看出，防范药物的变质，控制药物的质量，非常重要。,实例分析,下列用药合理吗？某男，30岁，肺部感染，发热数日，并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素G钠与5%碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理？,分析：不合理。因青霉素在pH低于5和高于8时极易分解失活。处方中两者混合后pH8，使青霉素G失效。,试从化学结构上分析苯唑西林主要用于治疗耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染的原因。,分析：苯唑西林是根据电子等排原理以异噁唑环取代侧链苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空

29、间位阻的作用。因此本品在临床上主要用于治疗耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染。,常用抗细菌感染药物,青霉素类,青霉素 主要针对G菌氨苄西林 对G和部分G菌有效阿莫西林哌拉西林替卡西林 主要对G菌有效阿洛西林美洛西林,青霉素钠,化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐。又名苄青霉素钠、青霉素G钠。,典型药物,性质,本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有引湿性。本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室温放置易失效。本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶。青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生

30、成白色沉淀，此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或过量的盐酸中溶解。,抗菌作用,青霉素G抗菌作用很强，在细菌繁殖期低浓度抑菌，较高浓度杀菌。对病原菌有高度抗菌活性：1.大多数G+球菌，如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、敏感金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等；2.G+杆菌，如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风杆菌、乳酸杆菌等；3.G-球菌，如脑膜炎奈瑟菌、敏感淋病奈瑟菌等；4.少数G-杆菌，如流感杆菌、百日咳鲍特菌等；5.螺旋体、放线杆菌，如梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、牛放线杆菌等。对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。金黄色葡

31、萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等对本药极易产生耐药性。为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药。,苯唑西林钠 Oxacillin Sodium,化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-异噁唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐一水合物。,【结构特点】根据电子等排原理以异噁唑环取代侧链苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。,H2O,性质,本品为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。本品在溶于水，极微溶于丙酮或丁醇，几乎不溶于醋酸乙酯或石油醚。在水中（1

32、0mg/ml）比旋度为+195+214。苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热30min后，重排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在399nm波长处有最大吸收。本品在临床上主要用于治疗耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。,阿莫西林 Amoxicillin,化学名为(2S,5R,6R)-3，3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氧基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物，又名为羟氨苄青霉素。,性质,本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。在水中（1mg/ml）比旋度为+290+310。具有酸碱两性（酸性功

33、能基：羧基、酚羟基；碱性功能基：氨基）多聚合反应（-氨基的强亲核性）,抗菌作用,对G-杆菌有较强的抗菌作用，如对伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、百日咳鲍特菌、大肠埃希菌、痢疾志贺菌等均有较强的抗菌作用，对肺炎球菌、肠球菌、沙门菌属、幽门螺杆菌的作用强。主要用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、胆道感染以及伤寒治疗。也用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡的治疗。,头孢菌素类,头孢一代：拉定、唑啉、替唑、噻吩 氨苄、羟氨苄头孢二代：呋辛、克洛、丙烯、孟多、替安头孢三代：哌酮、噻肟、唑肟、曲松、他定 匹胺、地嗪、克肟、地尼、泊肟 特仑新戊酯头孢四代：吡肟、匹罗、克定,头孢菌素类,概 括,第一至第四代头孢菌素类：革兰阳性

34、菌杀菌能力：依次相对减弱，但幅度很小。革兰阴性菌杀菌能力：依次增强，增加幅度较大。肾毒性：依次减弱，第三代对肾的伤害很小，四代几乎无肾损害。对内酰胺酶的稳定性：依次增强。头霉素类 杀菌能力及范围相当于二代头孢菌素，对厌氧菌有高效，对内酰胺酶高度稳定。常用头孢西丁，头孢米诺等。氧头孢烯类 杀菌能力及范围相当于三代头孢菌素，对内酰胺酶极为稳定。常用氟氧头孢。单环内酰胺类 对革兰阴性菌有强大的抗菌作用，对革兰阳性菌、厌氧菌作用弱，并具有耐酶，低毒等特点。,典型药物,头孢氨苄 Cefalexin,化学名为（6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4

35、.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物，又名先锋霉素IV、头孢力新、苯甘孢霉素。,H2O,性质,本品为白色或微黄色结晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中（5mg/ml）比旋度为+144+158。稳定性：干燥状态稳定。pH9，水溶液易分解。促进分解因素：强酸、强碱、加热及光照。聚合反应：在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚物，引起过敏反应的发生。,头孢呋辛,抗菌谱耐大部分内酰胺酶，对革兰阳性和革兰阴细菌有很强的抗菌活性。对铜绿假单胞菌、不动杆菌、沙门菌属不敏感。体内过程静脉注射1.5g,血药峰浓度为146mg/L.于给药后45分钟达到。血清蛋白结合率为31-41%

36、，在痰液，胆汁，骨组织和皮肤水疱中的药物浓度均较高。本品是第2代头孢菌素中唯一能透过血脑屏障的药物。脑脊液中的血药浓度约为血药浓度的10%。95%以上的药物以原型经肾脏排出。本品的消除半衰期为1.5h。肾功能严重减退者，半衰期延长至15-22h.用法用量 肾功能不全患者的用药：Ccr10-20ml/min,每次0.75，Bid；Ccr10ml/min者，每次0.75，Qd。,头孢呋辛酯片,头孢呋辛酯为其酯化物，脂溶性强，口服吸收良好。体内迅速被粘膜和门脉循环中的肺特异性酯酶所水解，释放出头孢呋辛。服药2-3h血药浓度达峰值。空腹服药生物利用度为36%。进食可促进吸收，生物利用度可增至52%。服

37、药后24h尿中排出给药的32-48%。用法用量头孢呋辛酯片：成人0.25 bid；下呼吸道感染0.5 bid；单纯尿路感染每次0.125 bid。禁忌症:对头孢菌素过敏者。注意事项：不可嚼碎后服用；饭后服药比空腹服药效果好。,头孢西丁,抗菌谱：（1）抗菌谱广，对革兰阳性和革兰阴性菌、厌氧菌和需氧菌均有较强的抗菌活性，对质粒或染色体介导的内酰胺酶高度稳定。（2）对厌氧菌有高度抗菌活性，优于1-3代头孢菌素。（3）MRSA、MASE对本品耐药。体内过程：本品口服吸收差，需经胃肠道以外给药。静脉注射1g后，20-30min达血药峰浓度（72.3mg/L）,血清蛋白结合率73%。静脉推注2g后，肌肉血

38、药浓度23.3mg/L脂肪中浓度16.5mg/L，胸水中浓度为血药浓度的1/2，胆汁中浓度为血药浓度的4-12倍。本品与其他头孢菌素一样，难以透过血-脑屏障。本品几乎全部通过肾小球滤过和肾小管分泌，约85%的药物以原形于6h内由尿排泄。,头孢西丁,用法和用量 成人一般剂量：每次1-2g,每8h一次，严重感染：每次3g,每6h 一次 肾功能不全者：Ccr 30-50ml/min 8-12h 1-2g；Ccr 10-29ml/min 12-24h 1-2g Ccr 5-9ml/min 12-24h 0.5-1g Ccr 5ml/min 24-48h 0.5-1g禁忌症：对头孢霉素过敏者注意事项：本

39、品能从乳汁中分泌，因此哺乳期妇女慎用。,头孢曲松,对多重内酰胺酶稳定。抗菌谱对肠杆菌科有高度的抗菌活性。对铜绿假单胞菌，阴沟杆菌，不动杆菌作用较差。对金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌有较好的抗菌活性，但MRSA和肠球菌对本品耐药。体内过程口服不吸收。静脉注射1g，5min内达血药峰浓度150.7mg/L，血浆蛋白结合率高达80-95%。体液和组织的药物浓度高。60%以原型经肾排泄，40%经胆道-肠道排出。用法用量对肾脏损害很小。Ccr0.25ml/(1.73m2s),一般不用调整用药量。每次1-2g，每日两次，疗程5-10天。,头孢他啶,抗菌谱本品是临床应用的抗菌药物中对铜绿假单胞菌作用最强的药物之

40、一。它对革兰阴性杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定。近年来耐药菌株已明显增多。与其他3代菌素一样，针对革兰阳性菌，革兰阴性菌。厌氧菌：脆弱类杆菌对本品不敏感、本品与阿米卡星合用，对80%肠杆菌科细菌的抗菌活性增强。体内过程静脉注射1g,1h内达到血药峰浓度为121mg/l，血浆蛋白结合率低仅为10%-17%，体内组织分布广泛，渗透性好，易通过胎盘。难以通过正常血脑屏障，但可透过炎症的脑膜。主要经过肾小球滤过。24h内给药量的90%以原形由尿排出。用法用量成人静脉注射每日2-6g。肾功能不全酌情减量。不可与万古霉素，碳酸氢钠配伍。,头孢唑肟,对内酰胺酶稳定。抗菌谱针对革兰阳性菌，革兰阴性菌，厌氧菌，对

41、许多头孢菌素有耐药的肠杆菌，类杆菌等。对铜绿假单胞菌作用差。体内过程静脉注射1g,5min后血药浓度114.8mg/L.在痰液，胸水，胆汁等体液及扁桃体，胆囊，子宫，前列腺等组织内的浓度高。主要经肾排泄，静注6h后，80-90%以原型由尿排出。用法用量0.5-2g 分2-4次给药，严重感染每日剂量120mg/kg，分2-4次给药。不可与氨基糖苷类混合注射。,亚胺培南,抗菌谱亚胺培南对革兰氏阳性、阴性的需氧和厌氧菌具有抗菌作用。抗菌谱包括链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、不动杆菌部分菌株、流杆嗜血杆菌变形杆菌、沙雷杆菌、绿脓杆菌等。临床主要用于革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌所致的呼吸道

42、感染、胆道感染、泌尿系统和腹腔感染、皮肤软组织、骨和关节、妇科感染等。用法肌注或静滴，剂量以亚胺培南计。成人，1g2g/日，分24次。肌注，可用1%利多卡因注射液配成混悬液，以减轻疼痛。静滴，可用生理盐水或5%葡萄糖溶解稀释，配成5mg/ml的浓度，缓慢静滴。儿童每日60mg100mg/kg，分34次。,美罗培南,第二代碳青霉烯类抗菌谱比亚胺培南广，对革兰阳性菌，革兰阴性菌，需氧菌，厌氧菌，对大肠埃希菌，铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌都有很强杀菌作用。对多种酶稳定，极少有耐药。体内过程静脉注射0.5g和1g，30min内达到血药峰浓度分别为25.6mg/L和55.4mg/L。体内分布广泛。主要经

43、肾脏排泄，24h内尿中排出给药的60-70%及20%的代谢产物。用法成人0.5-1g每日3-4次。,哌拉西林/舒巴坦,由哌拉西林与舒巴坦钠以2:1组成。舒巴坦：是青霉烷酸的卤代衍生物，是一种半合成内酰胺酶抑制剂，也是一种竞争性的，不可逆的，自杀性的内酰胺酶抑制剂。比克拉维酸钾作用强。抗菌谱比单纯哌拉西林抗菌谱广，对多种革兰阳性菌，革兰阴性菌有较好的杀菌活性，尤其对革兰阴性菌杆菌的作用更为显著。体内过程静脉注射1.5g,1h内达血药峰浓度88mg/L主要分布在细胞外液，胆汁，尿液，前列腺液有较高的浓度。主要经肾排泄，70%以原型经肾排泄，12h排出49-68%。用法用量轻中度感染，每日3-6g,

44、分3-4次给药，严重感染6-12g.经乳汁排出，可使婴儿致敏。,头孢哌酮/舒巴坦,由头孢哌酮与舒巴坦钠以1:1或2:1组成。抗菌谱革兰阴性菌：如肺炎克雷伯杆菌，大肠埃希菌，变形杆菌，沙门菌属，铜绿假单胞菌等。革兰阳性菌：如金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，肠球菌等厌氧菌：如脆弱杆菌等。体内过程静脉注射2g,5min内血药浓度130.2mg/L,峰浓度为236.8mg/L。分布于各组织和体液中，多次给药无药物蓄积现象。舒巴坦的血药浓度与肾功能相关，头孢哌酮的血药浓度与肝功能情况密切相关，肝肾功能不全的人，本品半衰期延长。舒巴坦84%和头孢哌酮的25%经肾排泄，大部分头孢哌酮经胆汁排泄。用法用量成人每日

45、2-4g,给药两次，严重感染，最多每日8g.Ccr16-30ml/min 最大剂量2g q12h；Ccr15ml/min 最大剂量1g q12h,依替米星,氨基糖苷类一类天然来源：如链霉素，卡那霉素，妥布霉素等另一类半合成品，如依替米星，阿米卡星，奈替米星等抗菌作用对各种革兰阴性杆菌如大肠埃希菌，铜绿假单胞菌，变形杆菌属，克雷伯属，肠杆菌属，志贺菌属具有强大抗菌活性；对不动杆菌属也有一定抗菌作用，对MRSA,MRSE也有较好抗菌活性。其中卡那霉素，链霉素还对结核分枝杆菌有效。,依替米星,半合成氨基糖苷类抗生素抗菌谱广谱抗生素，对大部分革兰阳性菌，革兰阴性菌有良好的抗菌活性，尤其对大肠埃希菌、克

46、雷伯杆菌、奇异变形杆菌等有较强的抗菌活性，对部分铜绿假单胞菌，不动感菌有一定的抗菌作用。对部分MRSA也有一定的抗菌活性。用法静脉滴注：成人每日200mg-400mg 每日一次，疗程5-7天。肾功能不全酌情减量。副作用肝肾功能损害：停药后一般可恢复正常；肾毒性和前庭毒性：比其他氨基糖苷类药物轻微，主要表现为眩晕、耳鸣。氨基糖苷类对一般革兰阴性菌有明显的首次接触效应。但近些年临床报道：其开始出现适应性耐药，目前主要是在铜绿假单胞菌最明显。,阿奇霉素,大环内酯类为抑菌药，高浓度时为杀菌作用。并且具有良好的抗生素后效应（PAE），广泛应用于呼吸道感染。第一代：主要对大多革兰阳性菌（如厌氧菌），部分革

47、兰阴性菌有强大抗菌活性。对支原体，衣原体，非典型分枝杆菌具有良好作用（以红霉素为代表）。对MRSA有一定抗菌活性。第二代：增加和提高了对革兰阴性菌的抗菌活性（阿奇霉素，罗红霉素，克拉霉素等）。,阿奇霉素,属于第二代大环内酯类抗生素抗菌谱广谱抗生素，对多种需氧和厌氧革兰阳性菌有抗菌活性，能抑制许多重要的需氧和厌氧的革兰阴性菌。本品对流感嗜血杆菌，肺炎链球菌及沙眼衣原体等有杀菌作用，对肺炎衣原体的作用是大环内酯类抗生素中最强的（MIC0.002mg/L）。体内过程口服吸收率为37%，服药5h可迅速渗透入细胞内。单剂口服500mg,平均达峰时间(2.25+1.04)h,血药峰浓度（0.624+0.1

48、）mg/L,体内分布广，在多数组织中的浓度超过同期血药浓度的10-100倍。在肺，生殖器和淋巴组织中的浓度最高。用法用量成人，顿服500mg,服药3天。静点500mg*3天。静脉每日单次0.5 疗程2-3天。以后每日0.25 静脉3-5天，或口服。,左氧氟沙星,喹诺酮类抗生素抗菌作用（第三代）：属于杀菌药，杀菌浓度相当于MIC2-4倍。革兰阳性菌，革兰阴性菌，厌氧菌，结合分枝杆菌，军团菌，支原体及衣原体等均有很强的杀菌活性。第四代（莫西沙星，加替沙星等）：保留了三代对革兰阴性菌良好抗菌活性外，进一步增加了对革兰阳性菌，结合分支杆菌，军团菌，支原体及衣原体等的杀灭作用，特别提高了对厌氧菌的抗菌活

49、性。但对于铜绿假单胞菌仍以环丙沙星的杀灭作用最强。,左氧氟沙星,左氧氟沙星（第三代）与莫西沙星（四代）一同被称为“呼吸喹诺酮”抗菌谱革兰阴性菌：如肺炎克雷伯杆菌，大肠埃希菌，变形杆菌，沙门菌属，铜绿假单胞菌等。革兰阳性菌：如金黄色葡萄球菌，化脓链球菌，肺炎链球菌，肠球菌等厌氧菌及沙眼衣原体感染也有良好的作用。对结核杆菌有一定杀菌作用。体内过程口服吸收完全，吸收率几乎达100%。空腹给药0.1g,1h后血药浓度峰值1.5mg/L;饭后服药0.1g,2h血药峰浓度1.0mg/L.主要经肾脏排泄。48h内，给药量80-86%以原型自尿中排出，2%自粪便排出。所以在尿路感染中效果很好。用法用量口服：成

50、人每日300-500mg,单次服用；重度感染400-600mg,分2次服。静脉：成人：400-750mg,一次。,左氧氟沙星,注意事项：1.严重肾功能不全者后有癫痫史者慎用 2.老年患者应酌情减少剂量 3.不宜用于18岁以下的青少年及儿童。【喹诺酮类药物的副作用】胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，腹痛等，一般不严重 中枢神经系统毒性：头昏，头痛，重症出现抽搐，惊厥。诺氟沙星环丙沙星左氧氟沙星。光敏反应：紫外线下，药物氧化生成活性氧，引起皮肤炎症。表现瘙痒性红斑。氧氟沙星环丙沙星莫西沙星 软骨损害：药物分子与镁离子形成络合物沉积于关节软骨，造成软骨损伤。,莫西沙星,第4代喹诺酮类药物。抗菌谱保留了原