临床药物治疗学第十五章血液系统疾病治疗PPT文档资料.ppt
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1、血液系统,血液细胞成分液体成分造血组织及器官骨髓脾淋巴结、淋巴单核-吞噬细胞组织,血液的主要成分,血浆55,血细胞,45,血细胞,红细胞,白细胞,血小板,嗜中性粒细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞,淋巴细胞,单核细胞,循环血平均生存期 120天,主要功能运输O2、CO2参与代谢,血浆Plasma,90%水份,10溶质,蛋白质,清蛋白,纤维蛋白原,球蛋白,电解质,代谢终产物,营养物质,其它,维持血浆胶体渗透压,对抗侵入的微生物所必需的,血浆凝固所必需的蛋白质,钠、钾,葡萄糖、氨基酸、脂质,尿素、尿酸、肌酐,常见血液系统疾病,各种贫血白细胞减少、中性粒细胞减少粒细胞缺乏症白血病,血液系统疾病的特点,
2、症状和体征无特异性继发性血液学异常多见实验室检查对确诊很重要,第一节缺铁性贫血,贫血:外周血单位容积内血红蛋白量、红细胞计数以及血细胞比容低于可比人群正常值下限。缺铁性贫血:Iron Deficiency Anemia,IDA。体内用来合成血红蛋白的铁储备被耗竭,血红蛋白合成减少引起的贫血。,贫血的诊断标准,人体Hb水平成年男性低于120g/L成年女性低于110g/L妊娠女性低于100g/L,发病情况,最常见的贫血,在育龄妇女和婴幼儿中的发病率很高。在多数发展中国家,约2/3的儿童和育龄妇女缺铁,其中1/3患缺铁性贫血,缺铁性贫血的高危人群,6个月2岁的婴幼儿33.8%45.7%,缺铁性贫血的
3、高危人群,妊娠三个月以上的妇女 19.3%育龄女性 11.4%青少年 9.8%,世界上铁缺乏症和缺铁性贫血的发病率,Hemoglobin,铁减少期(iron depletion,ID):储存铁减少,合成Hb的铁未少。红细胞生成缺铁期(iron deficient erythropoiesis,IDE):储存铁进 一步减少,红细胞生成的铁不足,但循环中Hb量未减少。缺铁性贫血期(iron deficiency anemia,IDA):小细胞低色素性贫血,非造血系统症状。,IDA是铁缺乏症的最终阶段,因各种原因造成缺铁时,先导致体内,铁 代 谢,一、铁分布:(一)功能铁:Hb铁:67%,肌红蛋白铁
4、:15%,转铁蛋白铁:3-4mg,乳铁蛋白、酶和辅因子结合铁:约6-8mg。(二)贮存铁:铁蛋白与含铁血黄素二种形式,男性约1000mg,女性约300-400mg。铁总量:50-55mg/kg(男),35-40mg/kg(女),二、铁的来源与吸收 每天造血约需20-25mg铁,主要来自衰老破坏红细胞。动物食品铁吸收率高,植物食品则吸收率低。铁的吸收部位主要在十二指肠及空肠上段,影响吸收的因素有:铁状态、胃肠功能(酸碱度)、体内铁贮量、骨髓造血状态、某些药物(维C)等。,铁 代 谢,植物性食物中的磷酸盐、植酸盐、茶叶中的鞣酸、咖啡中的多酚类化合物,与铁形成难以溶解的盐类抑制铁的吸收,故铁的吸收率
5、因食物种类而异,动物食品2025,植物性食物吸收率小于5。嗜茶或者咖啡者容易发生缺铁性贫血。,铁 代 谢,三、铁的利用与贮存:二价铁氧化成三价铁,与转铁蛋白结合入细胞内,形成Hb,多余的铁以含铁血黄素和铁蛋白形式贮存在单核巨噬细胞系统。四、铁的排泄:1mg/d,女性:哺乳、月经等。,铁 代 谢,铁的代谢(转运与利用):,肠粘膜,血液,铜蓝蛋白,Fe3+转铁蛋白,血清铁(运铁蛋白复合体),单核巨噬细胞系统,骨髓,幼红细胞,铁受体,胞饮作用,细胞内,Fe 3+,转铁蛋白,原卟啉,血红素,珠蛋白,血红蛋白,Fe2+,病因和发病机制,(一)病因1、铁的摄入不足和需求增加正常需求:每日饮食含铁10-15
6、mg,食物铁含量、吸收率比较食物 铁含量(mg/100g)吸收率%菠菜 2.9 1.3蛋黄 6.5 3牛乳 0.5 4黄豆 8.2 7肉类 3.4 25(1070)母乳 0.5 4970,病因和发病机制,2、铁吸收障碍吸收部位:十二指肠和空肠上段胃全切除术或者胃次全切除术后数年发生贫血,术后食物进入空肠过速,及胃酸过低有关;慢性腹泻;消化性溃疡服用质子泵抑制剂;萎缩性胃炎。,病因和发病机制,3、慢性失血每天失血5ml可引起缺铁,失血1ml丢失铁0.5mg 消化道出血:消化性溃疡、肝硬化引起的胃底食管静脉曲张破裂出血;长期服用阿司匹林引起的胃肠道出血。痔疮出血胃肠道恶性肿瘤月经量过多:宫内植节育
7、器;子宫肌瘤;月经失调。钩虫感染:农村常见,(二)发病机制 1、组织缺氧 血红蛋白的主要功能携氧 2、代谢障碍 许多代谢过程需要含铁的酶辅酶参加P450氧化酶、琥珀酸脱氢酶、黄嘌呤氧化酶淋巴细胞含铁酶易感染 3、红细胞异常 红细胞寿命缩短,体内缺铁还可引起:含铁酶活性下降影响细胞线粒体的氧化酵解循环运动后骨骼肌乳酸堆积增多肌肉功能及体力下降单胺氧化酶活性下降患儿神经及智力发育受影响上皮蛋白质角化变性胃酸分泌减少,临床表现,(一)症状和体征原发病和贫血的表现1皮肤粘膜苍白、乏力、活动后心悸、气促、眼花、耳鸣2.粘膜的改变:口角炎、舌炎、舌乳头萎缩。咽下困难,或咽下梗阻感,皮肤干燥、角化、萎缩无光
8、泽。毛发易断易脱。指甲扁平、脆薄易裂,甚至呈勺状,亦称反甲。,临床表现,3神经系统异常:儿童青少年发育迟缓、体力下降、智商低、容易兴奋、注意力不集中,烦躁易怒或淡漠。可有神经痛、末梢神经炎,严重颅压高,视乳头水肿。少数病人有异食癖,喜食生米、泥土、石子等。,临床表现,(二)实验室检查1、血象:小细胞低色素HbRBC;MCV,MCH,MCHC。红细胞体小,中央淡染区扩大。网织红细胞正常或轻度增多白细胞正常或轻度减少,高倍镜下缺铁性贫血的红细胞形态,低倍镜下缺铁性贫血的红细胞形态,正常红细胞的形态,(二)实验室检查2、骨髓象增生活跃幼红细胞增多,早幼红和中幼红比例增高,染色质颗粒致密,胞浆少粒系、
9、巨核系多正常铁染色:铁粒幼细胞极少或消失,细胞外铁缺少,(二)实验室检查3、其他血清铁降低,64.44mol/L(360g/dl);故转铁蛋白饱和度降低,4.5g/gHb,表示血红素的合成有障碍,见于缺铁或铁利用障碍(如慢性疾病)血清铁蛋白降低,8.5mg/L。,三个阶段 缺铁:血清铁蛋白4.5g/gHb缺铁性贫血:Hb120g/L(女性110g/L),诊断,治疗原则,(一)一般治疗原则 明确诊断、去除原发病因、补铁 缺铁性贫血是一个症状,并非单独的疾病。需要寻找其潜在的病因。原发病:营养缺乏、胃肠道疾病、肿瘤、寄生虫感染、妇科疾病。老年人缺铁性贫血要考虑胃肠道肿瘤的可能;成年女性缺铁性贫血要
10、考虑妇科疾病如子宫肌瘤的可能。,治疗原则,(二)药物治疗原则 未作骨穿前,暂不使用铁剂首选口服铁剂3周无效者,判断铁的质量及生物利用度继续服用3-6个月,补足铁储备,药物治疗,(一)常用药物分类 1、口服铁剂 硫酸亚铁(福乃得)富马酸亚铁(富血铁)枸橼酸铁铵-糖浆制剂,适合儿童 多糖铁复合物(力蜚能)葡萄糖酸亚铁 右旋糖酐铁,药物治疗,2、注射铁剂 右旋糖酐铁、山梨醇铁不能耐受原有消化道病加重吸收障碍须迅速获得疗效者(晚期妊娠、择期手术)3、其他:VitC、稀HCL,(二)治疗机制,Fe2+,Fe3+,铜蓝蛋白,运铁蛋白,运铁蛋白受体,幼红细胞,原卟啉+Fe3+,血红素,珠蛋白,Hb,RBC分
11、裂影响小,小细胞低色素性贫血 MCV MCH MCHC,(三)治疗药物的选用1、口服:5d网织红细胞增加、1周Hb增加、1月接近正常,继续口服3-6个月。2、注射:深部肌肉注射50mg100mg 所需补充铁数(mg)=150-患者血红蛋白(g/L)体重(kg)0.33,正确指导服用铁剂:应向病人说明空腹时服用铁剂吸收较好,但有消化道疾病或有胃肠道反应者应于进餐时或餐后服用。避免与牛奶、茶水同服,以免影响铁的吸收。口服液体铁剂时需用吸管,避免牙齿染黑 口服铁剂对胃肠道有刺激性,易引起恶心呕吐、胃部不适。口服铁剂期间,大便可呈黑色,铁与肠道内硫化氢作用生成黑色的硫化铁所致,(四)药物的相互作用与考
12、来烯胺、考来替泊可产生络合反应不宜于鞣酸蛋白、抗酸药、钙盐及镁盐同服忌与茶水同服,CASE STUDY,男孩,11月,流涕、轻咳2天,发热1天就诊。体温38度,咽充血,R40次/分,肺音清,HR120次/分,有力,律齐;肝肋下2cm,脾未扪及血常规RBC3X1012/L,MCV72fl,MCH21pg,MCHC29,Hb81g/LWBC 8.0X109/L,N0.28,L0.70,PLT230X109/L外周血红细胞大小不均,苍白区扩大。,CASE STUDY,Q1:进一步询问病史?A1:生产史:产重2.8kg,出生时无明显大失血情况;喂养史:单纯母乳喂养,6月加稀饭,偶尔鸡蛋、肉食过去史:1
13、月前腹泻5-6天Q2:进一步检验?A2:血清铁:4.3 umol/L铁结合力:70 umol/L转铁蛋白饱和度:6%Q3A3:诊断:营养性缺铁性贫血,第二节 巨幼细胞贫血,由于叶酸、维生素B12缺乏引起细胞核DNA合成障碍所致的贫血。特点:MCV和MCH高于正常 骨髓中红细胞、粒细胞出现巨幼细胞 叶酸:水溶性B族维生素,由喋啶、对氨基苯甲酸、左旋谷氨酸组成,化学名喋酰谷氨酸。在新鲜绿叶蔬菜及水果中含量最多。人体必须从食物中获取。性质不稳定,光照及煮沸即分解破坏。,叶酸代谢,吸收部位:近端空肠。每日需要量:200g体内贮存量:5-10mg。肝脏占1/3。仅供3-4个月需用。经尿排泄。,FOLIC
14、 ACID,N,N,N,N,THYMIDILATE SYNTHESIS,维生素B12代谢,维生素B12是一种含钴维生素,又称钴胺素。人体不能合成B12,因此人类的B12来源完全依靠食物供给。动物 肝、肾、蛋、乳是B12最丰富的来源,蔬菜中含量极少。羟钴胺(OHCbl):甲基钴胺(MeCbl):血液中B12存在的主要形式;,维生素B12代谢,腺苷钴胺(AdoCbl):肝和其它组织内的主要存在形式。氰钴胺(CNCbl):是平时药用的B12;吸收部位:远端回肠。每日需要量:2-5g。体内贮存量:4-5mg,肝脏占1/3。大部分随胆汁排出,其中2/3在内因子的作用下至回肠再吸收至体内,为肠肝循环。,病
15、因和发病机制,(一)病因1、叶酸缺乏:摄入量不足:过度烹饪、婴儿喂养不当需求量增加:妊娠哺乳、肿瘤、发热等吸收不良:腹泻、短肠丢失过多:血液透析药物影响:甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶等,2、VitB12缺乏:内因子缺乏:恶性贫血、胃大部切除肠粘膜吸收功能障碍:寄生虫或细菌夺取:阔节裂头绦虫等药物诱发:对氨基水杨酸、新霉素、奥美拉唑其他:胃泌素瘤、血液透析等,病因和发病机制,(二)发病机制 DNA合成障碍 叶酸:传递一碳单位(甲基)VitB12:影响神经髓鞘形成,病因和发病机制,维生素B12和叶酸的作用机理,甲基四氢叶酸,同型半胱氨酸,蛋氨酸合成酶,蛋氨酸,甲基钴胺,四氢叶酸(THF),还原酶,
16、脱氧尿嘧啶核苷酸(dUMP,亚甲基THF,脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP),DNA,二氢叶酸(DHF),维生素B12缺乏对神经系统的影响,甲基丙二酸辅酶A,琥珀酸辅酶A,腺苷钴胺素,甲基丙二酸辅酶A变位酶,甲基丙二酸辅酶A是脂肪酸合成中丙二酸辅酶A的竞争性抑制剂,影响脂肪酸合成,使髓鞘质变性退化,出现脱髓鞘现象,导致神经功能障碍。甲基丙二酸辅酶A还可在脂肪酸合成中取代丙二酸辅酶A,合成支链脂肪酸,破坏正常的膜结构。,临床表现,(一)症状和体征 1、贫血:乏力、疲倦 2、消化系统症状食欲减退、腹胀、腹泻、便秘舌炎:舌面光滑、舌乳头萎缩、牛肉舌口角炎、口腔粘膜溃疡、体重减轻、消瘦。3、神经系统症状
17、周围神经炎、腱反射异常、脑神经损害 4、其他:肝脾肿大、皮肤瘀斑、低热等,(二)临床分型1、营养性巨幼细胞贫血:叶酸缺乏引起,国内多见2、恶性贫血内因子缺乏,有遗传倾向,神经症状严重3、药物性巨幼细胞贫血,(三)实验室检查1、血象红细胞大小不均椭圆形红细胞增多中性粒细胞核分叶过多,低倍镜下巨幼贫红细胞形态,高倍镜下巨幼贫红细胞形态,正常红细胞形态,2、骨髓象红系增生明显、各系巨幼变3、生化检查叶酸、VitB12测定等,治疗原则,(一)一般治疗原则 查明原发病、注意休息纠正不良偏食及烹调习惯,老年人考虑肿瘤(二)药物治疗原则1、行骨髓检查明确诊断再用药2、区分叶酸和VitB12的缺乏3、叶酸使V
18、itB12消耗增多,可加重神经症状。,药物治疗,(一)治疗机制1、口服叶酸制剂转化为甲基四氢叶酸在VitB12的作用下发挥作用2、VitB12甲基钴胺:辅酶 半胱氨酸蛋氨酸;参与DNA合成腺钴胺:辅酶 参与三羧酸循环;影响髓鞘脂蛋白合成,(二)治疗药物的选用1、叶酸治疗口服:1-2月血象、骨髓象可恢复吸收障碍或药物影响:肌注亚叶酸钙2、VitB12治疗肌肉注射口服用量需加大3、试验性治疗:同时应用 注意补铁补钾,药物治疗,(三)治疗药物的相互作用1、恶性贫血时,不能单用叶酸,加重神经症状2、VitC促进叶酸转化3、抗叶酸、抗癫痫、口服避孕药影响叶酸吸收利用4、VitB12不能与VitB、C、K
19、混合给药5、氯霉素、氨基糖苷、苯巴比妥、苯妥英、秋水仙碱可抑制VitB12在肠中的吸收。,第三节 再生障碍性贫血,简称再障(Aplastic anemia,AA),是指由于获得性骨髓功能衰竭导致全血细胞减少的一种疾病。临床表现:三系减少、贫血、感染、出血。发病率:0.74/10万,青壮年居多,男性多于女性。按病因明确与否分为原发性和继发性,约有一半病人找不到明确病因,称为原发性再障 继发性再障的因素中以药物、化学、物理因素和病毒感染常见。,病因和发病机制,(一)病因1、化学因素 化学物质(苯及衍生物)和药物 和剂量相关的:抗肿瘤药 和剂量关系不大的:氯霉素等2、物理因素 X射线、射线、中子射线
20、 与放射强度成剂量依赖性效应,3、生物因素 病毒:病毒性肝炎、EB病毒、HIV等急性型:肝炎与再障相隔10周慢性型:间隔时间长4、免疫因素 胸腺瘤、SLE、类风湿性关节炎5、PNH:阵发性睡眠性血红蛋白尿6、其他:遗传、妊娠、慢性肾衰、严重的甲状腺或腺垂体功能减退症,病因和发病机制,AA与PNH,鉴别要点 AA PNH 出血 多、重 少、轻 感染 较多 较少 巩膜黄染 无 部分有 肝脾肿大 一般无 部分有 血小板 波动小 波动大 感染时WBC 不上升 上升,鉴别要点 AA PNH 网织红细胞 减少 增高 骨髓增生度 减低-重度 减低、活跃、明显活跃 血清胆红素 不增高 轻度增高 Rou,s实验
21、 阴性 阳性 糖水实验 偶阳性 阳性 酸溶血 阴性 阳性 CD55/CD59 正常 减低,(二)发病机制1、造血干细胞缺乏或有缺陷(种子学说)包括量和质的改变。CD34+细胞减少,骨髓移植成功后,正常造血功能很快恢复。2、骨髓微环境缺陷(土壤学说)造血干细胞的增殖分化有赖于正常造血微环境神经、调控因子、基质及微循环。,3、免疫功能异常(虫子学说)某些免疫因素可能损伤造血干细胞引起再障,尤其与重型再障有关,用免疫抑制剂治疗有确切效果,临床表现,(一)症状和体征 1、急性型再障 突出表现:出血、感染。发热、贫血等 2、慢性型再障 贫血为首发主要表现 再障急性变(重型再障型),急性再障,起病急,进展
22、快,在短时间内造成死亡。1)出血、感染为首发 消化道、泌尿道、眼底出血(失明)、颅内出血,皮肤黏膜广泛出血。内脏出血常发生。发热:常见口咽部、肛周、呼吸系统、肺感染,严重可致败血症。2)贫血 初期不明显,呈进行性加重。3)起病凶险,无特殊治疗,多数死于出血、感染,612月内死亡。,慢性再障,特点:1)贫血首发,HB很低。2)出血限于皮肤粘膜,而且也不重(因有一部分血小板)3)感染常为呼吸道感染较易控制。4)病程可数年,数十年。5)部分病人可急变(病情恶化,重型再障型),(二)获得型再障临床分型(表),(三)实验室检查1、血象:全血细胞减少2、骨髓象:肉眼观察骨髓液稀薄呈血水样,骨髓小粒减少或不
23、见,脂肪滴明显增多 急性型:有核细胞少、非造血细胞多 慢性型:不一致(沙漠中的绿洲),临床表现,骨髓象显微镜下 有核细胞增生低下/极度低下造血细胞(粒、红、巨三系)显著减少或缺乏 非造血细胞(网状、浆、组织嗜碱等细胞)及淋巴细胞增多如抽到增生灶,有核细胞增生可活跃,但巨核细胞仍减少或缺如,骨髓小粒非造血细胞增多,3、骨髓活检和放射性核素骨扫描骨髓脂肪变、三系造血细胞和有效造血面积细胞胞均减少放射性核素摄取量低下甚至消失,临床表现,正常骨髓象(100 有核细胞增生活跃),再障骨髓象(100有核细胞增生极度减低),正常骨髓象(1000),再障骨髓象(1000),再障骨髓象(1000),治疗原则,(
24、一)一般治疗原则 查明病因、去除诱因 早期联合治疗,加强支持治疗 预防感染,输血和成分输血 20周岁以下骨髓移植(二)药物治疗原则慢性或轻型:首选雄激素。联合免疫抑制剂急性或重型:免疫抑制剂为主,造血细胞因子,药物治疗,(一)治疗机制 1、免疫抑制剂抗胸腺细胞球蛋白,ATG抗淋巴细胞球蛋白,ALG环孢素A,CsA肾上腺皮质激素 2、雄激素类药物 机制:刺激肾脏产生EPO,有效率56%。副作用:男性化。,免疫抑制剂,ATG/ALG属于多克隆抗T细胞抗体,为马或兔免疫血清。ATG以胸腺细胞作为抗原,ALG应用胸导管内或外周血或脾脏内的T细胞作为抗原制备而成。二者均可选择性的减少T细胞,有较强的免疫
25、抑制和细胞毒作用。主要能够解除活化的T细胞对骨髓造血细胞的抑制,诱导T细胞释放造血生长因子促进造血。,环孢素A 环孢素A(CsA)在临床上已应用约30年,最初用于器官移植的排斥反应,近15年方用以治疗AA,其作用机理与ATG/ALG不同,它能选择性的阻断依赖Th细胞的免疫应答并能抑制T细胞活化中的IL-2、IL-4、TNF-和IFN-等基因的转录活性,从而恢复正常造血。,糖皮质激素 常选用甲基强的松龙(Mepr),该药血浆半衰期较长,盐代谢作用较弱,可作为ATG/ALG治疗SAA时的辅助药物,剂量应偏低,以防治ATG/ALG的血清病反应。,药物治疗,3、造血因子 直接刺激各阶段造血细胞而起效,
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