临床科研设计与研究方案制定2吕光耀精选文档.ppt

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1、实验设计,实验研究的三个基本要素实验设计的三个基本原则样本大小的估计偏倚和误差的控制常见的研究设计类型,5.医学科研设计的三个基本原则,实验设计的思想 非比较研究思想 传统比较研究思想 现代比较研究思想实验设计的基本原理实验设计的三个基本原则重复原则随机化原则对照原则,实验设计原理,空白对照 实验组 T+F1 Et+Ef1 对照组 0+F2 0+Ef2 标准对照 实验组 T1+F1 Et1+Ef1 对照组 T2+F2 Et2+Ef2 研究设计中只有当F1=F2时，研究因素的效应才能识别，F1=F2表示比较各组间在主要的非研究因素上均应相等或相近,实验设计的三个基本原则,重复原则 对照原则 随机

2、化原则,对照原则（一）,对照的意义 没有对照，没有比较，没有鉴别；设立合理的对照组 1、鉴别处理因素与非处理因素的作用 2、控制和减少试验误差 3、对比作用与实验条件监控作用合理对照的原则：各组例数相等 各组间均衡可比组间均衡性（齐同可比性）1、什么叫组间均衡性,对照原则（二）,组间均衡性：比较各组间除研究因素外，对试验有影响的非研究因素和试验条件均应相同或相近。2、在研究设计和试验过程中应从下列四个方面考虑组间均衡性：(1)研究对象性质相同(2)试验条件要一致 实验环境 仪器 试剂(3)研究者或操作者要一致 交叉 随机分配,对照原则（三）,(4)时间或试验次序要一致 同时交叉进行 3、实现均

3、衡可比的手段或方法：(1)随机化 研究对象、操作者、试验次序 要随机分配(2)配对与分层 配对、配伍组设计、分层随机(3)双盲 盲法的意义和概念 单盲 双盲 安慰剂 揭盲(4)交叉均衡,对照原则（四）,4、组间均衡性测定（检验）是指在获得资料后通过主要非处理因素（混杂因素）进行组间假设检验以考察各比较组间的均衡可比性。均衡性检验方法：首先要考察样本例数，再对各项混杂因素在组间分布或构成进行检验，数值变量既要检验平均水平又要检验离散趋势，分类资料检验其构成。,对照原则（五）,不均衡的处理：应用多因素统计方法对不均衡因素进行调整基础上再进行组间比较。（混杂因素两段调整）例：在对某滴眼液治疗角膜炎的

4、期临床试验中需对“就诊时已发病天数”进行均衡性检验。试验组 对照组 P值 均 数 3.77 6.70 0.05 标准差 5.67 57.66 0.01,对照原则（六）：对照种类,空白对照 对照组不施加任何处理措施标准对照 公认有效的药物、现有的标准方法或常规方法相互对照 各比较组互为对照实验对照 在对实验组实施处理因素时必须伴随一个对试验有影响的因素，此因素称为实验因素，对照组必须施加实验因素。举例说明,对照原则（七）：对照种类,自身对照 对照与实验措施在同一实验对象身上实施安慰剂对照 对照组施加安慰剂阳性对照 采用已肯定疗效的药物为对照，如标准对照、弱阳性对照阴性对照 不含研究中处理因素的对

5、照，如空白对照、安慰剂对照、（实验对照）历史对照 不能实验研究中的对照,随机化原则,保证各组间均衡可比的重要手段在实验研究中，研究对象有同等的可能被分到比较各组中去在调查研究中，总体中每个个体有同等的可能被抽到样本中来随机数字表、随机排列表和计算机产生的随机数,重复原则（样本含量）,意义 样本含量少，抽样误差大，样本含量大，非抽样误差也可能大；组间均衡性、实验结果的可靠性和重现性；概念 保证研究结论具有一定可靠性的前提条件下，所确定的最少样本含量；考虑因素应用范围与人力、物力和财力；方法 查表法或计算法前提条件 允许误差、总体变异、资料类型与设计类型。,6 样本大小的估计,样本大小估计的前提条

6、件（决定参数）允许误差：研究者提出的希望发现或允许控制的样本与总体或两样本间差别大小;如=|X1-X2|,=|X-|,=|p-|;和 大小已知或单双侧、设计类型、指标类型,样本大小的估计方法,凭经验估计（约定俗成）正常值范围估计（100 人以上）肿瘤调查（万人以上，几千人）人口普查（10%，5%）查表法（本教材中未给出）尝试法（估计法）,常用的样本大小估计方法 两样本均数比较,公式 完全随机设计、两组、数值变量 可取单侧或双侧，一般取0.05;只取单侧，一般取0.10，最大取0.20，s 取s1和s2中大者，t和t的取值与n有关，不能直接估计n。用u和u代替 t和t，其结果再加23例即可。,常

7、用的样本大小的估计方法 配对设计与交叉试验,公式 其中=，S=Sd,和的取值同上，这里的n为对子数。t和t的取值与n有关，不能直接估计。,常用的样本大小的估计方法 样本均数与总体均数比较,公式 其中=|-|,=S,和的取值同上,t和t的取值与n有关，不能直接估计n大小。,常用的样本大小的估计方法 两样本率的比较,公式 完全随机设计、两组、两分类,c为合并率0.30.7,度单位,弧度作单位,常用的样本大小的估计方法 配对分类资料,公式 配对设计、两分类,甲 法,乙法,合 计,+,+,a b c d,合计,a+c b+d n,a+b c+d,常用的样本大小的估计方法 抽样调查,估计总体均数的样本大

8、小 取单双侧，一般取0.05，=S，=|-|。估计总体率的样本大小=p，=|p-|,样本大小的估计,偿试法各种研究设计下估计公式的作用估计样本含量大小利用各个公式可以计算相应各种研究的设计效率，即计算（1-）大小,7 常见研究设计类型（1）,完全随机设计配对设计配伍组设计交叉试验设计析因试验设计正交试验设计,7 常见研究设计类型（2）,横断面研究设计病例对照研究设计前瞻性研究设计医学随访研究设计医学诊断试验设计与评价,完全随机试验设计（1）,1、设计方法 确定研究因素与水平(单因素两组或多 组）确定研究对象（入选与排除标准）将研究对象随机分到各组，或从不同 的总体中随机抽取样本进行比较 试验或

9、测定,完全随机试验设计（2）,2、随机化分组3、优缺点：(1)设计与分析简单,易于实施；(2)只能安排单因素；(3)随机误差相对较大；(4)个体变异较大，有些混杂因素难以控制或需要探索时，可采用分层随机设计,完全随机试验设计（3）,随机化分组 例：试将18个病人随机分成3组 编 号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 抄随机数 8 6 13 5 12 1 4 3 9 2 17 14 11 7 16 15 10 0 所属组别 B B C A C A A A B A C C B B C C B A A组 4 6 7 8 10 18 B组 1 2

10、 9 13 14 17 C组 3 5 11 12 15 16,完全随机试验设计（4）,预选对象,实验组,对照组,随机化,受 试 者,按纳入标准,完全随机试验设计（5）,实验组,对照组,实验组,实验组,第一层,第二层,受试者,预选对象,按纳入标准,按特征分层,随机化,随机化,配对试验设计（1）,1、设计方法 确定一个因素和两个水平(实验组与对 照组）确定研究对象和配对条件，将对象按配对条件相同的原则配成对子 随机将每对对象分到两组中去 一个试验由若干对组成(5)配对条件：主要非处理因素（研究对象的特征、实验环境或条件），动物试验中条件可严些，临床上条件不可过多,配对试验设计（2）,(6)配对设计

11、变型 治疗前后的比较，同一批标本分别用两种方法检测，同一批病人分别用两种方法诊断，局部试验中人体左右侧的对比；2、随机分组 3、优缺点(1)组间可比性好，节省样本大小，试验效率高；(2)对研究对象有一定的要求，临床上有一定难度,随机区组（配伍组）设计（1）,1、设计方法(1)确定研究因素和水平（多个处理组）；(2)确定研究对象和匹配条件，将研究对象按匹配条件一致的原则配成区组（配伍组）；(3)每一区组内的个体随机分到各处理组；(4)一个试验由若干个区组组成。,随机区组（配伍组）设计（2）,(5)区组的定义：实验条件相同，实验对象性质相近的组称为区组（配伍组）。(6)随机区组设计的三个条件：a

12、一个试验由若干个区组组成 b 区组内研究对象的个数等于处理组数 c 区组内对象随机分到各处理组(7)随机区组设计的变型：治疗前后不同时间的比较，同一批样品不同方法或不同实验室检测进行比较。,随机区组（配伍组）设计（3）,2、随机化分组(例)已按动物特征配成6区组,每个区组4个体,现进行随机化分组。动物编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12随机数字 1 4 3 2 1 2 4 3 2 1 4 3处 理 组 a d c b a b d c b a d c 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 3 2 4 1 3 2 1 4 3 2 1 4 c

13、b d a c b a d c b a d,随机区组（配伍组）设计（4）,3、优缺点(1)可安排一个因素，也可安排两个因素；(2)误差小、均衡性好、节省样本含量，统计效率高；(3)不能分析交互作用(4)区组内的对象在试验中易发生意外，影响整个试验。,交叉试验设计（1）,1、设计方法 将A、B两种处理（因素的水平）先后施于同一批对象，随机地使一半对象先接受A处理，后接受B处理，另一半先接受B处理后接受A处理，两种处理在全部试验过程中交叉进行，所以称为交叉试验设计。设计步骤为：研究者提出比较的两种A、B处理；选取同质性好的研究对象，按配对设,交叉试验设计（2）,计方法配成对子，或随机地分成实验组与

14、对照组；随机确定每对中一个对象的试验顺序A B，另一个为B A，或随机确定实验组与对照组中一组的试验顺序为A B，另一组为B A；按下列过程进行试验,交叉试验设计（3）,对子 1 A处理 B处理 对子 2 B处理 A处理 洗脱 洗脱 第一组 A处理 B处理 第二组 B处理 A处理 洗脱期 第一阶段 洗脱期 第二阶段,交叉试验设计（4）优缺点,消除了试验顺序的影响；节省样本，控制条件，实验效率高；对两种处理的效应作出精细估计与比较；可以分析比较处理间（组间比较和病人内的比较）、病人间和先后顺序间的差异；（方差分析）两次观察时间不能过长，处理不能有持久效应；不能分析因素间的交互作用；,交叉试验设计

15、（5）应用范围,应用于间断性发作或反复发作的疾病；应用于药物或某些疗法治疗慢性病（高血压、类风湿性关节炎、肿瘤）症状和体征的缓解或减轻；应用于药物制剂的生物等效性研究应用临床研究的旱期阶段。,析因试验设计（概念）,1、问题提出(1)多因素、因素间交互作用(2)交互作用概念：例.两种治高血压新药 因素B 因素A A1水平 A2水平 B1水平 4 6 2 B2水平 8 10 2 4 4,析因试验设计（概念）,A1 A2 A2-A1 B1 4 6 2 B2 8 16 8B2-B1 4 10 A1 A2 A2-A1 B1 8 12 4 B2 16 10-6B2-B1 8-2,协同作用,拮抗作用,析因试

16、验设计（概念）,若一个试验中有两个因素（A和B），当A因素取不同水平时可使B因素的效应发生改变，反之，B因素取不同水平时也可使A因素的效应发生改变，则称A因素和B因素间有交互作用。两因素间的交互作用称为一阶交互作用，三因素及以上因素间的交互作用称为二阶或高阶交互作用。,析因试验设计（概念）,2、析因试验设计的概念(1)析因试验设计方法是将每个因素的所有水平互相交叉组合在一起形成总的处理组(比较组)。因素B 因素A A1水平 A2水平 B1水平 a1b1 a2b1 B2水平 a1b2 a2b2,析因试验设计（概念）,(2)处理组数=水平数因素数 例1.2个因素,每个因素3个水平 32=9 例2.

17、3个因素,每个因素3个水平 33=27 例3.223=12(3)处理或处理组的概念 单因素试验中，处理代表因素的水平 多因素试验中，处理表示因素水平组合,析因试验设计（设计步骤）,1、确立试验的因素与水平 例：某医院研究A、B两种物药对子宫的收缩作用，以大白鼠为研究对象，并考滤鼠内激素水平对收缩作用的影响，试作析因试验设计。考察因素为A药、B药和激素水平（C因素）3个，每个因素假设均为两个水平，试作析因试验设计。,析因试验设计（设计步骤）,2、确定试验总处理组数 23=8 3因素2水平交叉形成处理组 处理组别 试验条件 A药 B药 激素水平 1 A1 B1 C1 2 A2 B1 C1 3 A1

18、 B2 C1 4 A2 B2 C1 5 A1 B1 C2 6 A2 B1 C2 7 A1 B2 C2 8 A2 B2 C2,析因试验设计（设计步骤）,上例C因素为内在因素，处理组设置时通过选取不同水平的对象来实现3、确立各处理组的样本含量与研究对象的分配方法 完全随机设计与配伍组设计的分配方法或其他方法 4、试验 5、统计分析方法 方差分析,析因试验设计（优缺点）,可分析与比较多个因素的效应及相互间的交互作用；从各因素的全搭配中挑选出最佳试验条件（治疗方案）或最优试验条件的方向；每个因素的效应是在其他因素变动条件下进行试验，结论较为可靠；对因素间交互作用分析较为完全，但当因素与水平过多,组数相

19、当大,分析困难，故一般多用简单的析因试验。,正交试验设计（基本概念）,问题提出 因素与水平较多时 44=256 可否利用一部分因素水平的搭配试验，勿略高阶交互作用，又不降低试验效率正交设计的概念：正交试验设计是利用已经设计好的正交表对多因素进行设计、试验和分析，其原理是根据各因素间的相互关系，从各因素各水平的全搭配中挑选若干必不可少的搭配进行试验，从而大大减少处理组数与试验次数。,正交试验设计（基本概念）,正交表 正交表的表示为：Ln(km)n,m,k=1,2,3,其中L表示正交表，n表示试验次数，k表示因素的水平数，m表示列数（最多允许安排的因素个数和交互作用项个数），常见的正交表有：L4(

20、23),L8(27),L16(215),L32(231),L9(34),L18(37),L27(313),L16(45),L25(56),L15(4229)等。,表4.3 L9（34）正交表 试验号 1 2 3 4 1 1 1 1 1 2 1 2 2 2 3 1 3 3 3 4 2 1 2 3 5 2 2 3 1 6 2 3 1 2 7 3 1 3 2 8 3 2 1 3 9 3 3 2 1,正交试验设计（基本概念）,正交表的性质表中每一列中出现各种数字的次数相同；对任意两列，将同一横行的两个数字组成有序数对，那么每种数对出现的次数相同；在比较分析某一因素的各水平时其他因素是在同等条件下。,正

21、交试验设计（方法和步骤）,例 为了研究磁疗对烫伤治疗的消肿作用，某研究所对白鼠进行试验，选取磁场强度（A），磁疗时间（B）和振动（C）三个因素，各因素均取3个水平，试用正交表安排试验，以考察各因素的效应，并选取最佳消肿效果的条件。表4.4 影响磁疗效果的因素和水平 磁场强度（高斯）磁疗时间（分）振动（级）水平（A）（B）（C）1 800 90 1 2 850 120 2 3 900 150 3,正交试验设计（方法和步骤）,(1)确定要考察的因素、水平和因素间交互作用；根据研究目的确定研究因素，根据因素特性确定水平（可以相等 也可不等），交互作用一般最多只考察一级(2)选取恰当的正交表；首先根据

22、水平数（k）选取正交表（多个），本例为L9(34),L18(37),L27(313),正交试验设计（方法和步骤）,再根据研究因素个数和交互项个数的和少于正交表m的原则选取正交表，最后结合人力和物力条件确定正交表，本例不考虑交互作用可选L9(34),正交表选取精细原则，尤其需考虑交互作用时应根据自由度原则：试验总自由度小于正交表总自由度，正交表总自由度总=试验次数n1，试验总自由度为各因素自由度与交互项自由度之和，A=kA 1,A*c=A*c,试验=2(A)+2(B)+2(C)=6 总=8，试验=2(A)+2(B)+2(C)+4(A*C)=10 总=17,正交试验设计（方法和步骤）,(3)将试验

23、因素及交互项安排到正交表中各列（表头设计）；因素间无交互作用时，按顺序排列 因素间有交互作用时，应根据正交表的二列间的交互作用表(4)正交表中的数字转换成因素的水平（安排试验），并进行试验；(5)统计分析；方差分析,表4.3 L9（34）正交表 试验号 1(A)2(B)3(C)4 1 1 1 1 1 2 1 2 2 2 3 1 3 3 3 4 2 1 2 3 5 2 2 3 1 6 2 3 1 2 7 3 1 3 2 8 3 2 1 3 9 3 3 2 1,L27(313)两列间的交互作用表 列号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 列号()(1)3 2 2 6 5 5

24、 9 8 8 12 11 11 4 4 3 7 7 6 10 10 9 13 13 13(2)1 1 8 9 10 5 6 7 5 6 7 4 3 11 12 13 11 12 13 8 9 10(3)1 9 10 8 7 5 6 6 7 5 2 13 11 12 12 13 11 10 8 9(4)10 8 9 6 7 5 7 5 6 12 13 11 13 11 12 9 10 8(5)1 1 2 3 4 2 4 3 7 6 11 13 12 8 10 9(6)1 4 2 3 3 2 4 5 13 12 11 10 9 8(7)3 4 2 4 3 2 12 11 13 9 8 10,表4.

25、6 L18（37）表头设计 试验号 1(A)2(C)3(A*C)4(A*C)5(B)6 7 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 2 2 2 3 1 1 1 1 3 3 3 4 1 2 2 2 1 1 1 5 1 2 2 2 2 2 2 18 3 3 2 1 3 2 1,表4.5 正交设计的试验表 试验号 磁场强度(高斯)磁疗时间(分)振动(级)消肿率(A)(B)(C)1 800 90 1 31 2 800 120 2 54 3 800 150 3 38 4 850 90 2 53 5 850 120 3 49 6 850 150 1 42 7 900 90 3 57 8 900

26、 120 1 62 9 900 150 2 64,正交试验设计（讨论）,可提供多个因素对试验的影响有无统计学意义以及各因素的交互作用是否存在；可以分析因素作用的主次，用各因素的均方大小来评价；可以选择最佳试验条件或更合格的试验条件的方向；为提高试验的可靠性，生物医学的正交试验中，可能条件下做重复试验或选择试验次数多一些的同类正交表。,医学诊断试验研究设计与评价 问题提出,医学诊断均需借助一定的检测手段，根据检测结果作出诊断，这类手段称为诊断试验；应用于病因和病源学诊断，疾病病理或功能损害诊断，疗效或预后判断，药物毒副作用的检测，普查或筛查；寻找或探索新的较好的诊断试验，修正现有的诊断试验；怎样

27、进行研究设计？怎样对试验诊断试验结果进行分析、评价和比较？,医学诊断试验研究设计与评价 研究设计,确立金标准 病理学诊断，手术探查 影像学诊断，如造影 公认的诊断标准 长期随访结果 所有研究对象必需经金标准确诊,医学诊断试验研究设计与评价 研究设计,研究对象的选择根据研究的诊断试验确定研究对象：包括病例组和对照组；病例组应考虑疾病的分型和分期以及疾病的轻、中、重；对照组为正常人或需鉴别诊断的其他疾病病人；用于筛查的诊断试验，研究对象应注意代表性和抽样比例。应用盲法评价诊断试验,医学诊断试验研究设计与评价 评价与统计分析,诊断界值选择 数值变量和有序多分类变量的诊断指标；可用ROC曲线方法；分析

28、与评价 对所有变量的诊断指标在诊断或鉴别诊断中的有效性和实用性进行分析评价 如敏感度、特异度等指标；不同诊断试验的比较 可用ROC曲线、敏感度、特异度等方法和指标。,医学诊断试验研究设计与评价 评价与统计分析,诊断试验评价的资料格式 诊断试验评价用的四格表 某诊断试验 金标准 合计 有病 无病 阳性 a(真阳性）b(假阳性)a+b 阴性 c(假阴性)d(真阴性)c+d 合计 a+c b+d N,医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法,诊断试验有效性评价指标 敏感度=a/(a+c)检出真有病的人能力 特异度=d/(b+d)检出真阴性的人能力 假阴性率=c/(a+c)=1-敏感度 漏诊率 假阳性

29、率=b/(b+d)=1-特异度 误诊率诊断试验实用性评价指标,敏感度、特异度、误诊率与漏诊率关系示意图,医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法,阳性预测值=a/(a+b)阴性预测值=c/(c+d)预测值的高低与疾病发（患）病率高低有关,医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法,诊断试验评价的综合指标准确性=(a+d)/N 受抽样比和特异性影响阳性似然比=敏感性/(1-特异性）1有效阴性似然比=(1-敏感性）/特异性 越小越好尤登指数(Youdens Index)J=1-(误诊率+漏诊率）=敏感性+特异性 1（-11，J0时，无任何临床价值,医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法,例 为了评

30、价CT诊断胰腺癌的价值，以病理学检查为金标准，选择胆管系统肿瘤、慢性胰腺疾患用为对照组。附表 CT诊断胰腺癌的评价 CT诊断 胰腺癌 合计 有 无 阳性 44 35 79 阴性 11 23 34 合 计 55 58 113,医学诊断试验研究设计与评价 统计分析方法,实例分析结果敏感度=44/55=80%特异度=23/58=37.9%准确性=（44+23）/113=59.3%阳性预测值=44/79=55.7%阴性预测值=23/34=67.6%阳性似然比=0.8/(1-0.379)=1.33阴性似然比=(1-0.8)/0.379=0.504J=0.8+0.379 1=0.179,医学诊断试验研究设

31、计与评价 统计分析方法 受试者工作特性曲线（ROC曲线）问题提出 定量指标敏感度与特异度关系,表4.5 诊断糖尿病时敏感度与特异度的关系口服葡萄糖2小时后 敏感度 特异度血糖水平(mg/100ml)（%）（%）70 98.6 8.8 80 97.1 25.0 90 94.3 47.5 100 88.6 69.6 110 85.7 84.8 120 71.4 92.1 130 64.3 96.9 140 57.1 99.4 150 50.0 99.6 160 47.1 99.8 170 42.9 100.0,医学诊断试验研究设计与评价 ROC曲线的意义,100 A 敏 75 感 50 度 25%

32、20 40 60 80 100 1-特异度%图4.1 血糖测定诊断糖尿病的ROC曲线,医学诊断试验研究设计与评价 ROC曲线作用与统计分析,分析与评价诊断试验的临床诊断价值；选择与确定用于临床诊断的界值；综合比较不同诊断试验（指标）优劣。绘制ROC曲线进行定性的分析、评价和比较；计算ROC曲线下的面积和可信区间，并作不同曲线间的假设检验；考虑其他影响因素时利用回归方法进行ROC曲线的分析、评价和比较。,医学诊断试验研究设计与评价 ROC曲线作用与统计分析,100 A 敏 75 感 50 度 25%20 40 60 80 100 1-特异度%图4.1 血糖测定诊断糖尿病的ROC曲线,诊断试验的联

33、合作用,两个或多个诊断试验同时应用；串联：一系列诊断试验均为阳性时，才受试者考虑为阳性（病人），其中有一个试验为阴性时，受试者为阴性（非病人）；并联：任一个诊断结果为阳性，考虑受试者为病人，每一个试验均为阴性，才划归为非病人,医学随访研究设计与分析,问题提出医学随访研究与生存时间设计上的几个问题随访资料的特点资料的整理与统计分析,医学随访研究设计与分析,问题提出许多疾病的预后和结局需要经过较长时间才能出现或长期的预后或结局才能反映疗效医学随访研究；经典的统计方法只对研究对象的预后和结局进行分析，对慢性病或险恶疾病只考虑预后和结局不够全面，还应考虑出现这些结局所经历的时间生存时间,医学随访研究与

34、生存时间,什么叫随访研究。对一组或多组同质观察对象从某一时间开始，追踪观察一段时间，比较和分析研究对象所出现的结局以及出现这些结局所经历的时间。研究对象同时进入观察，如动物试验研究对象陆续进入观察，临床随访试验,医学随访研究与生存时间,研究与分析目的观察研究对象的预后和生存规律；考察治疗方法或研究对象的特征对预后的影响；研究影响研究对象预后的各种因素，建立多因素生存分析回归模型，预测和评价疾病的预后。,医学随访研究与生存时间,确定观察的起点和终点事件进入随访的确定 根据研究问题的特性确定一个事件作为起点事件，有明确的时间界限，有几种可供选择的事件时选择一个，其他作为协变量。如治疗开始、白血病治

35、疗后的出院等 终点事件的确定 选择一个事件作为终点事件，应有时间界限。如死亡、复发、恢复等。时间尺度 一般为日历时间,医学随访研究与生存时间,四种随访结果观察到规定的结局死亡其他疾病因迁移等原因而失去联系 失访、终检截止时未出现规定的结局,医学随访研究与生存时间,生存时间与截尾时间研究对象以某一事件进入观察，随访观察到规定的结局出现，其间所经历的时间称为生存时间;(survival time,failure time,waiting time)研究对象以某一事件进入观察，随访观察到失访（三种情况），这段时间称为截尾时间（censored time),医学随访研究设计与分析 设计上的几个问题,随

36、访队列的确定和分组一般按因素（疗法）特性将研究对象分为两组或多组；组间均衡性：确定纳入和排除标准，随机分组；多因素时组间难以达到均衡时，可将不均衡因素记录下来，在分析时调整；非研究因素（混杂）可在设计和分析两阶段分别控制或调整。,医学随访研究设计与分析 设计上的几个问题,随访方式与随访时间间隔 信访、电话、面访，根据生存时间长短而确定；截止时间的确定定数截止 总例数和观察完全的个体的比例达到要求；定时截止,医学随访研究设计与分析 随访资料的特点,生存数据呈现特定分布形态或不规则或未知分布；如指数分布、Weibull分布、对数正态分布、对数Logistic分布等；随访资料不可避免地包含有截尾数据

37、，现有似统的统计方法不能处理，删除这部分病例将出现偏性，同时，这部分数据本身包含有部分信息。,医学随访研究设计与分析 统计分析方法,描述研究对象的生存规律 生存率估计参数估计法 拟合分布后的参数来刻划；非参数做法 寿命表法、Kaplan-Meier法；组间比较 对数秩和检验（时序检验）、Gehan检验、广义Wilcoxon检验等；多因素回归模型比例危险模型（Cox模型）,8 偏倚与误差的控制,意义 设计的重要任务之一是控制偏倚和误差，显示研究因素的作用。误差 指实测值与真值之差随机误差 由于各种偶然因素引起，对同一对象反复测量，每次测量结果仍会出现一些变化，这种误差称为随机测量误差。不可避免，

38、有一定规律，常服从正态分布，统计方法可进行估计和推断。,偏倚与误差的控制 非随机误差,非系统误差 由于失误造成的误差系统误差 由于试验过程中标准试剂未配好、仪器未校正好或由于疗效标准掌握偏紧或偏松、研究对象未选择好等原因，使得试验结果与真值间出现倾向性地偏大或偏小，这种误差称为系统误差。人为造成，力求避免，无法避免时应在试验中作相应的记录，估计其影响程度。,偏倚与偏倚的控制,系统误差又称为偏倚，主要包括：选择性偏倚测量性偏倚混杂性偏倚,偏倚与偏倚的控制,选择性偏倚 由于纳入研究对象的方法不正确而引起的偏倚，如纳入与排除标准不明确、选入两组或多组的观察对象的特征不同等；控制方法有：拟定正确的纳入

39、与排除标准采用分层抽样或分层随机分组的方法正确设立对照组随机化原则,偏倚与偏倚的控制 测量性偏倚,测量性偏倚 在对研究对象进行观察或测量的实验过程中产生的偏倚，其原因有：沾染 对照组的对象接受了实验组的处理；干扰 实验组从试验以外接受了对试验有影响的药物或措施；依从性与非依从性失访 实验中退出实验的观察对象检查与诊断结果不一致观察记录失误 心理因素的干扰,偏倚与偏倚的控制 测量性偏倚控制,盲法签定实验合同 自始至终参加实验，按规定接受各种处理；选择依从性好的对象，检查研究对象的依从情况，及时估计依从性；注意医德定期检查实验记录实验方法、诊断标准、重复判断的一致性应在试验前作出估计,偏倚与偏倚的

40、控制 混杂性偏倚,由于某些非研究因素与研究因素并存使得各比较组不均衡，从而影响分析结果所造成的偏倚，称为混杂性偏倚（混杂因素偏倚）。在设计时与实施过程中控制，或在试验中记录这些因素，在分析时采用多因素统计分析方法予以平衡，达到组间均衡可比。各种偏倚互有联系，非处理因素（研究因素）可设计与分析两阶段予以控制。,六 调查研究设计,调查研究的概念和特点调查研究设计的基本内容调查方法医学调查研究的常用技术常见的抽样方法质量控制与整理分析计划,调查研究的概念和特点,是指研究因素不受研究者主观控制，而是对现场或人群中已经客观存在的现象、差别和联系用设计好的系统和工具以口头、书面提问或观察来收集资料并作分析

41、的一种方法。普查、抽样调查、典型调查、个案调查研究因素客观存在，非人为施加并不一定现场，一般涉及人员较多条件与误差相对不易控制,调查研究设计 基本内容,确定研究目的和指标对总体特征的调查 如调查南京市中老年人密度状况；事物间关联性调查 如研究低出生体重与母亲年龄的关系通过特定指标反映调查目的确定调查对象与观察单位划清调查总体的同质范围确定调查单位确定样本含量,调查研究设计 基本内容,确定调查方法和抽样方法 普查 单纯随机抽样 系统抽样 整群抽样 分层随机抽样 队列研究(前瞻性研究）病例对照研究 横断面研究 随访研究,抽样调查,对总体特征调查,对事物联系调查,调查方法,调查研究设计 基本内容,确

42、定调查项目与调查表由调查指标确定调查项目 可分为两类分析项目：计算调查指标备考项目：保证分析项目的完整、准确，便于核对、补充和更正设计调查表 将调查项目按逻辑顺序列成表格形式项目精选 定义明确 答案可以固定选择型和自由选择型 避免术语 避免诱导 问题适合全部对象 敏感问题,调查研究设计 基本内容,确定调查方式 直接观察法 直接采访法 间接采访法制定调查的组织计划参加单位及分工，课题组成员的分工计划进度及时间安排 经费预算 调查表的准备 调查的质量控制 人员培训 统一询问提纲 仪器设备、试剂、方法统一 抽样复查,调查研究设计 基本内容,资料整理与统计分析数据的输入与核对 取值范围 逻辑检查 反复

43、核对 简单统计描述 双机输入资料分组与表格设计 属性变量 数值变量统计分析方法 单因素分析 多因素分析,医学调查研究的常用技术,调查表（问卷）设计技术敏感问题调查技术医学经济学评价技术定性问题（资料）量化技术资料整理与核查技术,调查表（问卷）设计技术,问卷（调查表）的概念与结构问卷（调查表）设计的步骤问题与答案的设计问题的语言与提问方式问题的顺序与数量常见错误与问卷质量的评价,问卷（调查表）的概念与结构,问卷是医学调查研究中用来收集资料的一种工具，它是根据研究目的而设计的，以提问或观察方式表达问题的一种表格，对所研究疾病和健康现象进行度量。封面信：调查目的、调查者身份、调查大概内容、调查对象选

44、取和对结果的保密等指导语：填表说明问题及答案：开放式与封闭式编码及其他资料：编码、调查员姓名和日期、审核员姓名,问卷（调查表）设计程序,确定研究题目,建立理论假设,查阅文献,制订研究计划,设计问卷,预调查,确定问卷,确定研究方法和指标（调查项目）,回收率、填写错误与填答不完全、无法填等,问题与答案的设计 问题的形式,填空式 例 您的年龄：岁；二项选择式 问题的答案只有两个，选其一例 您的性别：男 女多项单选式 答案至少有两个以上，选其一例 您的文化程度是：小学及以下 初中 高中或中专用 大专及以上多项限选式 在多项答案中选规定的若干个,问题与答案的设计 问题的形式,例 您最喜欢的电视节目（请选

45、择三项）新闻节目 电视剧 体育节目 广告节目 教育节目 歌舞节目 少儿节目 其他节目（请写明）-多项排列式 在多项答案中 选规定的若干个并排序，它是多项单选与限选的一种结合。,问题与答案的设计 问题的形式,例 您最喜欢的电视节目(请选择三项并排序)第一喜欢 第二喜欢 第三喜欢 新闻节目 电视剧 体育节目 广告节目 教育节目 歌舞节目 少儿节目 其他节目（请写明）-,问题与答案的设计 问题的形式,多项任选式矩阵式 是一种将同一类型的若干个问题集中在一起，构成一个问题的表达形式表格式 其实是矩阵式的一种变体 例 请您对医院的服务进行评价 项 目 很满意 满意 一般 不满意医务人员的服务态度医院提供

46、的服务项目在医院的候诊时间,问题与答案的设计 问题的形式,自由式 又称开放式，一般少用尺度式 有些难以衡量其程度的项目，可采用尺度式。例 请您在下面线上根据您的疼痛程度作一记号。完全不疼严重疼痛,问题与答案的设计 答案的设计,与所提问题协调一致性穷尽性（完备性）指答案应包括所有可能的情况 例 您最喜欢的电视节目 新闻节目 电视剧 体育节目 教育节目 少儿节目互斥性 是指答案相互之间不能交叉重叠或相互包含 例 您的职业是什么？工人 农民 干部 商业人员 医生 售货员 专业人员 教师 其他,问题的语言及提问方式,问题的语言要尽量简单、简短，不能用复杂的、抽象的概念和专业术语。要避免带有双重或多重含

47、义问题不能带有倾向性不要用否定形式提问不要问回答者不知道的问题不要直接询问敏感 问题,问题的数量及编排顺序,问题的数量问题的顺序 按照调查所及问题相互间的内在规律，简单的、感兴趣、熟悉的放在前，个人背景资料放在前，行为方面问题在前，态度、意见方面问题在后；相倚问题 例 请问您的婚姻状况：未婚 已婚 离婚 丧偶 若未婚请跳过28，直接回答问题9,问卷设计中的常见错误,概念抽象问题含糊问题提法不妥问题带有倾向性问题有多重含义问题与答案不协调,高质量问卷的标准,具有较高信度和效度 效度：可以理解为准确性，分表面效度、内容效度、平行效度、预测效度和结构效度；信度：可以理解为精确性或变异性，分客观信度、

48、精确信度、和谐信度和重测信度适合研究目的与研究内容适合调查对象,定性问题的量化技术 条目的分级,李克特(Likert)型分级 是用一系列的形容词对研究对象的态度在同意与不同意、接受与拒绝间作出不同强度的反应，以获得态度得分。如极重要、重要、较重要、不重要、不知道。常用3点、5点或7点分级，典型的是5点分级。确定条目分级的步骤：明确问题、产生备选条目、条目分级、确定条目,定性问题的量化技术 条目的分级,Thurstone型分级：是向受试者提供一系列陈述句，仅要求其对每一陈述回答同意或不同意，每一陈述句间有对某一问题的态度的程度之分。同意 不同意 得AIDS病的人多是同性恋或吸毒者（5）同意 不同

49、意 人们可能因异性性行为而感染AIDS病（2）同意 不同意 AIDS病人花费了太多的公共费用（3）同意 不同意 患AIDS病的人不需要也不值得帮助（1）同意 不同意 如果你得了AIDS病，你将在一年内死亡（4）,定性问题的量化技术 条目的分级,累积分级法或Guttman分级法：首先对条目进行分解，把一个问题分解成若干个可以按顺序结构排列的条目，每个小项目以“是”与“否”作答。例 你做以下事情感到困难吗？条目号 条目内容 无困难 做不到 1 自已洗澡 2 自己上厕所 3 自己上下床 4 自己吃饭,定性问题的量化技术 条目的分级,形象排列分级法(visual ranking methods)有10

50、0毫米定点法和体温表图法；100毫米定点法 通过受试者在100毫米线上任一点上作记号，表示其对某一项目的反应程度例 请您在下面线上根据您的疼痛程度作一记号。完全不疼严重疼痛,定性问题的量化技术 条目的分级,体温表图法 是让受试者在体温表图上表示他们的态度。体温表上50度代表受试者对所研究项目没有任何特别感觉，对该项目反应热烈，在50100度之间评分，对该项目反应冷淡，在050度之间评分一般线性条目精确，较易分析，不易理解，等级条目较易理解和回答，但程度词语设置需用一定方法，两分类条目简单，但信息少。,定性问题的量化技术 条目的重权,由于研究项目的难度不同，完成的程度不同，应给予不同的得分（权重