中枢递质和心血管活动PPT文档资料.ppt
《中枢递质和心血管活动PPT文档资料.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《中枢递质和心血管活动PPT文档资料.ppt(99页珍藏版)》请在三一办公上搜索。
1、第一节 中枢神经递质 第二节 中枢神经递质的心血管 作用,第一节中枢神经递质,确定神经递质的条件神经递质的释放中枢神经递质分类,一、确定神经递质的条件,1、在突触前神经元内具有合成递质的物质和酶系,能够合成该递质。2、递质贮存于突触小泡内以免被酶破坏并且在神经冲动到达时能释放出来。3、递质能通过突触间隙作用于突触后膜的特殊受体上,发挥正常生理作用。,4、机体内存在使递质灭活的机构,以实现递质传递的灵活性。5、用递质拟似剂直接作用于突触后膜受体,能够引起与突触前膜该递质释放时同样的生理效应。6、其作用能被特异的药物阻断或加强。,二、神经递质的释放,神经递质是以囊泡的形式储存于神经末梢的,按囊泡的
2、形态和大小可以将其分为以下3种类型:具有均匀透明中心的小囊泡(SSV,直径 60 nm),含有快速作用的神经递质,其中圆形囊泡含有兴奋性神经递质,而扁圆形囊泡含有抑制性神经递质;,具有致密中心的小囊泡(直径4060 nm),一般含有儿茶酚胺类神经递质(CA);具有致密中心的大囊泡(LDCV,直径120200nm),一般含有儿茶酚胺或神经肽类。因此,不同类型的囊泡所含有的神经递质不同。,图1 经典突触结构,无论何种类型囊泡,都是通过与突触前膜的融合,以胞吐(exocytosis)的形式将神经递质释放到突触间隙;递质释放后,融合到细胞膜的囊泡膜再通过胞吞(endocytosis)的方式进行再生。,
3、神经递质释放的过程:,根据细胞膜的表面积决定细胞膜电容的原理,当囊泡膜与细胞膜融合时,细胞膜表面积的增大导致电容的增大。因此,应用全细胞膜片钳技术测定细胞膜电容的变化,可以监测神经递质的释放。,如何监测神经递质的释放?,神经递质释放的具体解释:突触突触前膜一般需要多个动作电位才能引起囊泡的释放,特别是含有神经肽的囊泡。含有快速作用递质的SSV 囊泡与含有神经肽的LDCV囊泡在突触前膜的分布部位决定着递质的释放速率。SSV分布于靠近突触前膜的活动区,而LDCV分布于离突触前膜较远的部位,因此,SSV可以在较短的时间内与突触前膜融合并释放递质,而LDCV 则需要相对较长的时间。,神经递质释放的机制
4、:不同神经递质释放的机制基本相似。囊泡递质的释放都是钙离子依赖性的量子式释放过程,递质释放后,再通过重摄取和囊泡再循环机制,为下一次兴奋做好准备。,图2 神经递质的释放,三、中枢神经递质分类,(一)乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)(二)儿茶酚胺类(三)氨基酸类(四)其他可能的递质,(一)乙酰胆碱(Ach),胆碱能神经元以及合成和破坏Ach的胆碱乙酰化酶和胆碱酯酶分布在CNS许多个区域。研究表明,外周性胆碱能药物在中枢给药后能产生明显的效应。网状结构上行激活系统的各个环节几乎都存在Ach,当刺激网状结构使脑电产生快波时,大脑皮质Ach释放明显增加。Ach对CNS的作用以兴奋为主。,
5、(二)儿茶酚胺类,1、多巴胺(dopamine,DA)2、去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)3、肾上腺素(adrenaline,Adr)4、5羟色胺(5-hydroxytryptamine,5HT),1、多巴胺(dopamine,DA),脑内的多巴胺主要在黑质合成,分布于黑质纹状体投射系统,在纹状体贮存,是锥体外系的主要递质,与躯体运动密切相关。多巴胺在纹状体起抑制性递质的作用,与兴奋性递质Ach共同维持骨骼肌运动的协调性和张力。DA受体分为两型(D1、D2),前者能影响AC,后者则无影响。,2、NA and Adr,NA:NA能神经元主要分布在脑桥的蓝斑或脑干网状结构,在下丘脑
6、和边缘系统的某些区域内也存在着大量NA。NA在中枢的作用是双相的,可能与受体的分布有关。有资料表明NA神经元功能亢进易出现躁狂;可乐定激动中枢2受体则可降低外周交感活性出现降压作用。Adr:含有肾上腺素的神经元在网状结构发现,其效应是抑制性的。,3、5羟色胺(5-HT),5羟色胺(5-hydroxytryptamine,5HT),又名血清素(serotonin).。5色胺能神经通路的功能改变是多种精神病和CNS 功能障碍的因素,如精神分裂症、情绪紊乱、婴儿型孤癖症等。5HT能神经元还与体温调节、神经内分泌的控制及锥体外系的活动等有关。,许多中枢药物如氯丙嗪、三环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂等通
7、过直接影响5HT的效应或影响其摄取、合成、贮存、释放等而改变5HT 能神经的生理或生化参数。5HT不能通过BBB,但可以在脑内合成。5HT能神经元胞体主要分布在脑干中缝核,其轴突纤维分为上行和下行两部分:上行纤维主要投射到间脑、基底神经节、边缘系统、大脑皮质。其作用与睡眠和觉醒、情绪反应、内分泌功能有关;,下行纤维主要分布于脊髓,其作用与躯体运动和内脏活动有关。当用微电泳方法检查5HT对不同神经元的作用时,发现它对脑内和脊髓大部分神经元呈抑制作用,但也有兴奋性的,这与受体分布有关。,(三)氨基酸类,1、-氨基丁酸(-aminobutyric acid,GABA)2、甘氨酸(glycine,Gl
8、y)3、谷氨酸(glutamine,Glu)4、多肽类,1、-氨基丁酸(GABA),1950年GABA被鉴定为脑内独特的化学成分,有研究表明在所有抑制性神经中GABA是唯一的抑制性氨基酸。然而Werman在1968年又发现另一种抑制性氨基酸-甘氨酸。GABA在神经组织中的形成是通过突触中的谷氨酸脱羧酶的脱羧作用而产生的,其降解是氨基丁酸转氨酶催化实现的。,作用机制:使细胞膜对Cl-的通透性突触后神经元放电速率神经元活动。史嘉伟等在研究GABA对血管平滑肌的作用时发现:5-HT可使血管收缩;而GABA可使收缩的血管舒张,此作用对脑血管较外周血管明显,可能与受体的密度有关。,2、甘氨酸(Gly),
9、Werman与其同事在1968 年搜集神经化学和电生理的证据,这些证据有力地支持甘氨酸在脊髓中间神经元和运动神经之间起着抑制性作用。,3、谷氨酸(Glu),在脑内具有很高的浓度,对CNS的各个神经元起着非常强的兴奋性效应。其受体机制是增加Na+和阳离子的电导性,促进去极化。谷氨酸是CNS一种兴奋性氨基酸(EAA),在神经元的存活、树突及轴突结构的发育、突触可塑性的维持、神经元回路的形成中起着重要的作用。,正常神经系统的发育需要谷氨酸及其受体处于最佳水平。其活性过低可导致神经系统发育延迟,活性过高又导致神经元损伤和脑损伤。谷氨酸是脑内含量最多、毒性最强的EAA,主要贮存于神经末梢内,胞裂外排释放
10、。突触间隙的谷氨酸被神经末梢主动重摄取或在酶的作用下而灭活。生理状态下,谷氨酸对神经细胞的兴奋作用快而短暂,导致神经细胞去极化。,4、多肽类,利用免疫细胞化学技术,发现脑、垂体和胃肠道都有脑啡肽和内啡肽,这些多肽在神经系统多起抑制作用。这些效应在性质上与阿片激动剂相一致,并能选择性被阿片拮抗剂纳洛酮所拮抗。,应用免疫细胞化学技术,于1975年发现脑内有两个天然的多肽,命名为甲(硫氨酸)-脑啡肽和亮(氨酸)-脑啡肽,它们都有拟似吗啡的特性。不久又从垂体及脑内提取出-内啡肽、-内啡肽、-内啡肽,性质相似,都是内源性具阿片样作用的肽类,故称为内源性阿片样肽类。它们在脑内的分布与阿片受体在脑内的分布基
11、本一致,是一种新的神经递质(或神经调质),具有极广泛的生理作用,如镇静、催眠、精神活动、内分泌及免疫反应等。,(四)其他可能的递质,1、组胺(Histamine)2、前列腺素(Prostaglandins,PGs),1、组胺(Histamine),最近研究表明,组胺可能是一种中枢神经递质或称为神经调质。它不像单胺类和氨基酸类递质,组胺释放后没有主动摄取过程以保存这一递质。脑内组胺神经元集中在下丘脑、中脑及黑质等处,纤维投射到丘脑、边缘系统及大脑皮质。脑内组胺受体有H1和H2两种亚型,H1受体被激动是兴奋效应,H2受体则为抑制效应,共同调节精神、体温、血压及饮水等活动,还可致呕吐反应。,2、前列
12、腺素(Prostaglandins,PGs),PG是一类由20个碳原子组成的不饱和脂肪酸。几乎存在于人和动物的各种组织和体液中。天然的PG至少有14种,如E、F、A、B 等型,基本结构是前列烷酸。脑内大多数细胞都具有合成PG的能力。PG 具有广泛的生理作用,几乎涉及到机体的各种功能;并与炎症反应和肿瘤有一定关系。,第二节 中枢神经递质的心血管作用,一、乙酰胆碱的心血管作用二、多巴胺的心血管作用三、肾上腺素和去甲肾上腺素的心血管作用四、5羟色胺(5HT)的心血管作用五、-氨基丁酸(GABA)的心血管作用六、甘氨酸(Gly)的心血管作用七、谷氨酸(Glu)的心血管作用八、阿片肽的心血管作用九、组胺
13、的心血管作用十、前列腺素的心血管作用,一、乙酰胆碱的心血管作用,乙酰胆碱是中枢神经系统内的一种重要的神经递质。胆碱能神经元主要分布在纹状体、海马等。它对中枢神经元的作用以兴奋作用为主。中枢神经系统内乙碱胆碱的含量升高,可引起心血管活动的改变。,(一)乙酰胆碱的合成、释放及降解,神经末梢胞内的胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶的作用下生成Ach,并进人囊泡贮存。在Ca2+的参与下,Ach释放至间隙并作用于后膜受体,介导其信息的传递。当Ach和受体分开后,就迅速被乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterrase,AchE)降解为胆碱和乙酸。某些药物如毒扁豆碱等可抑制AchE的活性,引起内源性A
14、ch的蓄积。间隙内的胆碱可被前膜重吸收再被利用。,图3 乙酰胆碱的合成、释放及灭活,(二)乙酰胆碱受体,Ach在脑内有M(mAchR)和N(nAchR)两种受体有。mAchR是G蛋白偶联受体。当mAchR和配体结合后,将激活细胞膜上的G蛋白,再通过第二信使系统,改变膜离子通道的功能,最终引起细胞兴奋性增高。但它发挥作用所需的时间较长。目前已发现mAchR包括M1-M5五种亚型,在周围及中枢神经系统中发挥多种功能。,nAchR是配体门控离子通道。即当nAchR和配体结合后,直接改变受体的构象,影响跨膜离子的通透性。它的作用时间短。nAchR对Ca2+的通透性很高,它通过Ca2+依赖机制促进胆碱能
15、神经递质的快速传递,调节中枢神经系统的发育和分化。,图4 乙酰胆碱受体结构,(三)Ach的心血管作用,1、Ach的生理作用 Ach作用于心肌细胞膜的M型胆碱能受体,使AC抑制,因此细胞内cAMP浓度降低,肌浆网释放Ca2+减少,可导致心率减慢,心房肌收缩能力减弱,心房肌不应期缩短,房室传导速度减慢,即具有负性变时、变力和变传导作用。,2、乙酰胆碱与心血管疾病的关系中枢胆碱通路神经系统与学习记忆和认知功能有极其密切的关系。研究发现,当缺血时间小于2h,再灌注0.5 h对脑组织的损伤相对较轻。当缺血达2h 后,再灌注0.5h对脑组织的损伤随缺血时间延长而加重,且出现对健侧的损伤。这些变化与AchE
16、含量紧密相关,而AchE含量的升高发生在脑组织重量增加即脑水肿之前。,AchE活性增强间接反映脑缺血早期Ach含量增加。研究表明,AchE或许通过调节Ach的变化,控制脑组织及神经细胞的受害进程,这种调节表现为对时间和剂量的依赖性.国外有学者发现脑缺血后Ach 释放量很快上升,而Ach有加强谷氨酸的神经兴奋毒性的作用。某些胆碱酯酶抑制剂和拟胆碱制剂对神经元也有损害作用。,在脑缺血再灌注的早期AChE 活性升高,可以拮抗ACh对神经元的迟发性损害,具有代偿性的保护作用。其主要作用为:AChE 能拮抗ACh对神经元的迟发性损害,对神经元有保护、营养作用;另外,脑内的AChE可作为一种神经调节蛋白直
17、接对神经元上的特异性受体发挥作用,促进神经细胞的分化、神经突起的生长和新突触的形成,可能有神经营养因子样的作用,为智能的恢复提供物质基础。,二、多巴胺的心血管作用,(一)多巴胺(dopamine,DA)受体(二)多巴胺的心血管作用,(一)、多巴胺受体,DA受体分为D1、D2、D3、D4 和D5五个亚型。在CNS中的分布:D1:尾状核、黑质网状区和杏仁内核等;D2:尾状核头端和侧面,伏隔核等;D3:海马回、腹侧纹状体和伏隔核等;D4:海马、尾壳、嗅结节、黑质等;D5:新边缘系统、胼胝体、脊髓等。其中D1和D2受体在缺血性脑损伤中起着重要的作用,(二)、多巴胺的心血管作用,1、脑缺血时DA的变化
18、大量研究表明,缺血后DA 从神经元释放,使细胞外液中含量明显增多。DA 最显著的变化在纹状体。沙土鼠短暂性脑缺血时,纹状体细胞外液DA含量急剧升高,缺血时一直保持高水平,再灌后逐渐下降。在大鼠4血管结扎(4VO)模型,缺血10min DA 可达正常组的500倍。用电化学方法动态检测发现,DA在缺血后5min纹状体DA就开始释放,且早期释放速度很快。缺血时间越长,DA峰值越高。,脑缺血后细胞外DA明显增加的原因:因能量障碍引起的膜去极化的结果。脑缺血细胞外K+浓度迅速升高神经元去极化细胞内Ca2+聚集含有DA的囊泡以Ca2+依赖形式向突触前膜移动、融合,并释放。其次,缺血后神经元对DA的灭活作用
19、减弱,即对递质的重摄取和单胺氧化酶对递质的降解作用均因ATP短缺而明显减退。脑缺血后DA大量释放,其升高的程度往往和脑损伤程度平行。,研究表明,DA是造成缺血性脑损伤的重要的神经递质,主要试验证据如下:脑缺血前清除脑内DA可预防脑损伤。实验发现沙土鼠双侧颈总动脉结扎后,DA 能神经元末稍重摄取功能明显受损。用DA 清除剂-甲基对位酪氨酸后,神经元功能恢复。如事先损伤黑质则纹状体神经元的坏死明显减轻。DA 受体拮抗剂可减轻缺血性脑损伤。向大脑皮层注入微量DA,可造成该区神经元变性、坏亡。,DA 损伤神经元的机制:,DA的直接神经毒性作用:DA 与纹状体选择易损性有密切关系。分布于黑质的DA 能神
20、经元是向纹状体投射纤维的源泉,脑缺血前先损伤黑质,缺血后发现纹状体DA的释放被完全抑制,而纹状体神经元死亡率大大降低。但是,事先损伤黑质并不能改善缺血时纹状体的能量供应,说明DA有直接的神经毒性或介导其它活性物质的毒性反应,最终导致神经元坏死。,兴奋性氨基酸(excitatory amino acid,EAA)介导DA的作用:皮层有投射到纹状体的谷氨酸能神经纤维。皮层谷氨酸能神经元兴奋后,通过皮层-纹状体通路纹状体Glu DA的释放。切断皮层-纹状体的谷氨酸能纤维可保护纹状体的缺血性损伤。因此,EAA 和DA 两种活性介质在纹状体选择易损性的发病中相互促进,相互影响。,DA介导自由基(free
21、 radicals,FR)的毒性作用:缺血后大量释放的DA可自动氧化产生H2O2,后者是缺血后FR产生的来源之一。FR一旦形成,就会引发脂质过氧化反应,破坏细胞的脂质微环境,破坏微血管,引起细胞内蛋白质、DNA、RNA、氨基酸及高糖分子氧化、交联、变性,抑制线粒体呼吸功能,引起细胞内钙超载等。,2、受体作用机制,研究发现,D1、D2受体的生物学效应与G蛋白有关。D1受体可激活腺苷酸环化酶(AC).D2受体与磷酸肌醇依赖的Ca2+释放偶联,细胞内Ca2+的增加是缺血细胞死亡的重要原因。D1受体拮抗剂SCH23390可减轻脑缺血所导致的海马CA1区神经元的损伤.D1受体激动剂SKF38393可加重
22、这种损害。,刺激D1受体将增加纹状体内cAMP的含量,使细胞内Ca2+含量增高,从而加重缺血性损伤。故抑制释放或抑制合成所导致的DA减少均可防止纹状体坏死。纹状体中DA的释放受黑质突触前D2受体的调节。,三、肾上腺素和去甲肾上腺素的心血管药理,(一)肾上腺素和去甲肾上腺素受体(二)肾上腺素和去甲肾上腺素的心血管作用,(一)肾上腺素和去甲肾上腺素受体,图5 肾上腺素受体分类,图5 肾上腺素受体分类,图5 肾上腺素受体分类,(二)Adr和NA的心血管药理作用,1、Adr和NA与心血管疾病的关系 一些学者认为,NA系统的激活可对脑缺血起保护作用,其依据是:动物脑缺血前,体循环静脉注射NA可保护海马(
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 中枢 心血管 活动 PPT 文档 资料
链接地址:https://www.31ppt.com/p-4604774.html